Strana 1 (celkem 7)

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls114584/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO PACIENTA

Holmevis 1 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Holmevis 2 mg/2 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Holmevis 6 mg/6 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

acidum ibandronicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je Holmevis a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Holmevis používat

3.

Jak se Holmevis používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Holmevis uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE HOLMEVIS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Holmevis obsahuje léčivou látku acidum ibandronicum (kyselinu ibandronovou). Ta patří do skupiny léků nazývaných bisfosfonáty.

Holmevis je indikován u dospělých pacientů a předepisuje se při rakovině prsu, která se šíří do kostí (kostní „metastázy").



Napomáhá předcházet vzniku zlomenin kostí (fraktur).



Napomáhá předcházet dalším kostním komplikacím, které by mohly vyžadovat chirurgický zákrok nebo radioterapii (ozařování).

Holmevis lze rovněž předepsat v případě zvýšené hladiny vápníku v krvi v důsledku nádorového onemocnění.

Holmevis snižuje ztráty vápníku z kostí a tím zamezuje oslabování kostí.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE HOLMEVIS POUŽÍVAT

Nepoužívejte Holmevis



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na kyselinu ibandronovou nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku, které jsou uvedeny v bodě 6;



jestliže máte nebo jste někdy měl(a) nízkou hladinu vápníku v krvi.

Strana 2 (celkem 7)

Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, nepoužívejte tento léčivý přípravek. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete Holmevis používat.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Holmevis je zapotřebí



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na jakékoli jiné bisfosfonáty;



jestliže máte vysokou nebo nízkou hladinu vitamínu D nebo jakýchkoli minerálů v krvi



jestliže máte problémy s ledvinami.

Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká (nebo pokud si nejste jistý(á)), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete Holmevis používat.

Podstupujete-li stomatologickou léčbu nebo zákrok, nebo pokud víte, že takový zákrok budete potřebovat podstoupit v budoucnu, oznamte svému stomatologovi, že jste léčen(a) přípravkem Holmevis.

Děti a dospívající

Holmevis se nesmí používat u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To je proto, že Holmevismůže ovlivňovat způsob, jakým některé další léky účinkují a naopak některé jiné léky mohou ovlivňovat způsob, jakým účinkuje Holmevis.

Zejména sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud dostáváte určitý typ injekčního antibiotika nazývaného „aminoglykosid", jako je např. gentamicin. To je proto, že aminoglykosidy i Holmevismohou snižovat množství vápníku v krvi.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná, těhotenství plánujete nebo pokud kojíte, nepoužívejte Holmevis.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není známo, zda Holmevis ovlivňuje schopnost řídit dopravní prostředky, obsluhovat stroje nebo přístroje. Pokud chcete řídit, obsluhovat stroje nebo přístroje, poraďte se nejprve se svým lékařem.

Důležité informace o některých složkách přípravku Holmevis

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, tzn. že je v podstatě "bez sodíku".

3.

JAK SE HOLMEVIS UŽÍVÁ

Používání tohoto léčivého přípravku



Holmevis obvykle podává lékař nebo zdravotnický personál.



Obvykle se podává ve formě infuze do žíly.

Při podávání přípravku Holmevis Vám lékař může pravidelně provádět krevní testy. Tím kontroluje, zda Vám podává správné množství léku.

Kolik přípravku budete dostávat

Podle Vašeho onemocnění lékař rozhodne, jaké množství přípravku Holmevis budete dostávat. Pokud máte rakovinu prsu, která se rozšířila do kostí, doporučená dávka je 6 mg každé 3-4 týdny podaná ve formě infuze do žíly po dobu alespoň 15 minut.

Pokud máte zvýšené hladiny vápníku v krvi v důsledku nádorového onemocnění, doporučená dávka je jednorázové podání 1 injekční lahvičky (2 mg) nebo 2 injekčních lahviček (4 mg) v závislosti na závažnosti Vašeho onemocnění. Lék má být podán ve formě infuze do žíly po dobu dvou hodin.

Strana 3 (celkem 7)

V případě nedostatečné odpovědi nebo při opětném propuknutí Vašeho onemocnění může být zváženo opakované podání dávky.

Pokud máte problémy s ledvinami, může lékař dávku a trvání nitrožilní infuze upravit.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Holmevis nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to ihned zdravotní sestře nebo lékaři - je možné, že budete potřebovat akutní lékařské ošetření:



vyrážka, svědění, otok obličeje, rtů, jazyka a hrdla, s obtížným dýcháním. Můžete mít alergickou reakci na tento léčivý přípravek;



problémy s dýcháním;



bolest nebo bolavé místo v ústech nebo čelisti;



bolest a zánět oka (pokud je dlouhotrvající).

Výskyt možných nežádoucích účinků je definován takto:

Velmi časté:

postihují více než 1 osobu z 10

Časté:

postihují 1 až 10 osob ze 100

Méně časté:

postihují 1 až 10 osob z 1000

Vzácné:

postihují 1 až 10 osob z 10000

Velmi vzácné:

postihují méně než 1 osobu z 10000

Není známo:

Z dostupných údajů nelze určit.

Další možné nežádoucí účinky

Velmi časté



zvýšení tělesné teploty.

Časté



bolest žaludku, porucha trávení, zvracení nebo průjem;



nízká hladina vápníku nebo fosfátů v krvi;



změny výsledků krevních testů, např. GMT nebo kreatininu;



srdeční onemocnění nazývané „blokáda Tawarova raménka";



příznaky podobné chřipce (včetně horečky, třesavky, bolesti kostí a svalů). Tyto příznaky obvykle vymizí během několika hodin nebo dnů;



bolest nebo ztuhlost svalů;



bolest hlavy, závrať nebo pocit slabosti;



pocit žízně, bolest v krku, změny chuti;



otoky nohou;



bolesti kloubů, zánět kloubů nebo jiné kloubní problémy;



problémy s příštítnými tělísky;



modřiny;

Strana 4 (celkem 7)



infekce;



problémy s očima nazývané šedý zákal;



kožní problémy;



problémy se zuby.

Méně časté



třes nebo chvění;



příliš nízká tělesná teplota (hypotermie);



postižení krevních cév v mozku nazývané „cerebrovaskulární porucha";



problémy se srdcem nebo krevním oběhem (včetně bušení srdce, srdečního infarktu, vysokého krevního tlaku a křečových žil);



změny počtu krvinek (anémie);



vysoká hladina alkalické fosfatázy v krvi;



zadržování tekutin a otoky („lymfedém");



tekutina na plicích;



žaludeční problémy, např. „gastroenteritida" nebo „gastritida";



žlučové kameny;



neschopnost močení, zánět močového měchýře;



migréna;



bolest nervů, poškození nervových kořenů;



hluchota;



zvýšená citlivost ke sluchovým, chuťovým nebo dotykovým podnětům, nebo změny čichu;



obtíže s polykáním;



vředy v ústech, otoky rtů (zánět rtů), ústní moučnivka;



svědění nebo brnění v okolí úst;



pánevní bolest, výtok, svědění nebo bolest v pochvě;



kožní výrůstky nazývané „benigní kožní novotvary";



ztráta paměti;



problémy se spaním, pocit úzkosti, emoční labilita, nebo výkyvy nálady;



vypadávání vlasů;



bolest nebo poranění v místě vpichu injekce;



ztráta tělesné hmotnosti;



cysty na ledvinách.

Vzácné



bolest nebo zánět oka;



Vzácně se mohou vyskytnout atypické zlomeniny stehenní kosti, a to především u pacientů s dlouhodobě léčenou osteoporózou. Jestliže pociťujete bolest, slabost nebo nepohodlí v oblasti stehna, kyčle nebo v tříslech, kontaktujte svého lékaře. Může se jednat o časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.

Strana 5 (celkem 7)

Velmi vzácné



postižení zasažené kosti v ústech nazývané „osteonekróza čelisti".

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK HOLMEVIS UCHOVÁVAT



Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.



Holmevis nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za „Použitelné do:" a na etiketě za „EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.



Po naředění je infuzní roztok stabilní 24 hodin při 2 °C-8 °C (v chladničce).



Nepoužívejte Holmevis, pokud si všimnete, že roztok není čirý nebo obsahuje částice.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Holmevis obsahuje



Léčivou látkou je acidum ibandronicum (kyselina ibandronová).

Jedna ampulka s 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje acidum ibandronicum 1 mg (ve formě natrii ibandronas monohydricus 1,125 mg).

Jedna ampulka s 2 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje acidum ibandronicum 2 mg (ve formě natrii ibandronas monohydricus 2,25 mg).

Jedna injekční lahvička s 6 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje acidum ibandronicum 6 mg (ve formě natrii ibandronas monohydricus 6,75 mg).



Pomocnými látkami jsou chlorid sodný, kyselina octová (98 %), trihydrát octanu sodného a voda na injekci.

Jak Holmevis vypadá a co obsahuje toto balení

Holmevis je bezbarvý, čirý roztok.

Holmevis 1 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je dodáván v baleních obsahujících 1 ampulku (2ml čirá ampulka ze skla typu I).

Holmevis 2 mg/2 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je dodáván v baleních obsahujících 1 ampulku (4ml čirá ampulka ze skla typu I).

Holmevis 6 mg/6 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je dodáván v baleních obsahujících 1, 5 a 10 injekčních lahviček (9ml čirá injekční lahvička ze skla typu I) uzavřených pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Strana 6 (celkem 7)

Výrobce

Pharmathen S.A.

15351 Pallini Atény, Dervenakion 6

Řecko

a

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Velká Británie

Holmevis 1 mg/1 ml, 2 mg/2 ml, 6 mg/6 ml solution for infusion

Česká republika

Holmevis 1 mg/1 ml, 2 mg/2 ml, 6 mg/6 ml koncentrát pro přípravu infuzního

roztoku

Maďarsko

Holmevis 1 mg/1 ml, 2 mg/2 ml, 6 mg/6 ml oldatos infúzióhoz

Rumunsko

Holmevis 1 mg/1 ml, 2 mg/2 ml, 6 mg/6 ml pentru soluţie perfuzabilǎ

Tato příbalová informace byla naposledy schválena.30.7.2012

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky

Dávka: Prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Doporučené dávkování v prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je 6 mg ve formě intravenózní injekce podávané každé 3-4 týdny. Jednotlivá dávka by měla být podána infuzí trvající alespoň 15 minut.

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (Clkr≥50 a <80 ml/min) není úprava dávkování nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clkr≥30 a <50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (Clkr<30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, má být dodrženo následující doporučení:

Clearance

kreatininu

(ml/min)

Dávka / Doba infuze

1

Objem infuze

2

50≤ Clkr <80

6 mg/15 minut

100 ml

30≤ Clkr <50

4 mg/1 hodina

500 ml

<30

2 mg/1 hodina

500 ml

1

Při podávání každé 3 až 4 týdny

2

0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukosy

U pacientů s nádorovým onemocněním a Clkr<50 ml/min nebyla doba infuze trvající 15 minut dosud studována.

Dávka: Hyperkalcémie vyvolané nádorem

Holmevis je obvykle podáván v nemocničním zařízení. Dávka je určena lékařem při posouzení následujících faktorů.

Před léčbou kyselinou ibandronovou mají být pacienti adekvátně zavodněni roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9% roztok). Je třeba brát v úvahu stupeň závažnosti hyperkalcémie stejně jako typ nádoru. U většiny pacientů s těžkou hyperkalcémií (albuminem korigovaný sérový vápník*≥3 mmol/l nebo ≥12 mg/dl) postačuje jednotlivá dávka 4 mg. U pacientů s mírnou

Strana 7 (celkem 7)

hyperkalcémií (albuminem korigovaný sérový vápník <3 mmol/l nebo <12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Nejvyšší dávka použitá v klinických studiích byla 6 mg, ale tato dávka se neprojevila vyšším účinkem.

* Poznámka: koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku se vypočte následujícím způsobem:

Koncentrace

albuminem

korigovaného

sérového vápníku (mmol/l)

=

vápník v séru (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

Nebo

Koncentrace

albuminem

korigovaného

sérového vápníku (mg/dl)

=

vápník v séru (mg/dl) + 0,8 x [4 -albumin (g/dl)]

Hodnoty albuminem korigovaného sérového vápníku v mmol/l lze převést na mg/dl vynásobením 4.

Ve většině případů může být zvýšená hladina sérového vápníku snížena na normální hladinu během 7 dnů. Střední doba recidivy (opětovné zvýšení albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3 mmol/l) byla 18-19 dnů při dávkách 2 mg a 4 mg. Střední doba recidivy při dávce 6 mg byla 26 dnů.

Dávkování a způsob podání

Holmevis, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, má být podáván ve formě intravenózní infuze.

Obsah injekčních lahviček/ampulek má být pro tyto účely použit takto:



Hyperkalcémie – obsah přidejte k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo 500 ml 5% roztoku glukosy a podávejte v infuzi trvající 1-2 hodiny.



Prevence kostních příhod - obsah přidejte ke 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo 100 ml 5% roztoku glukosy a podávejte v infuzi trvající alespoň 15 minut. U pacientů s poruchou renálních funkcí odkazujeme na výše uvedený odstavec týkající se dávkování.

Aby bylo možno vyloučit inkompatibilitu, může být koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Holmevis ředěn pouze izotonickým roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukosy. Holmevisnesmí být mísen s roztoky obsahujícími vápník.

Naředěné roztoky jsou určeny pro jednorázové použití. Použity mají být jen čiré roztoky bez částic.

Doporučuje se, aby byl přípravek použit okamžitě po naředění (viz bod 5 příbalové informace „JAK HOLMEVIS UCHOVÁVAT“).

Při neúmyslné intraarteriální aplikaci přípravků, které nejsou pro tento účel výslovně určeny, stejně jako při náhodném paravenózním podání, může dojít k poškození tkáně, a proto je nutno ve zvýšené míře dbát na to, aby byl přípravek Holmevis podáván intravenózně.

Četnost podávání

V případě léčby hyperkalcémie vyvolané nádorem je přípravek Holmevis obvykle podáván ve formě jednorázové infuze.

V případě prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se podávání přípravku Holmevis opakuje v intervalu 3-4 týdnů.

Průběh léčby

Omezený počet pacientů (50 pacientů) dostal druhou infuzi z důvodů hyperkalcémie. Léčbu je třeba opakovat v případě vracející se hyperkalcémie nebo při nedostatečné účinnosti.

Pacientům s rakovinou prsu a kostními metastázami má být infuze přípravku Holmevis podávána každé 3-4 týdny. Léčba v rámci klinických studií trvala až 96 týdnů.

Předávkování

S akutní otravou přípravkem Holmevis dosud nejsou zkušenosti. Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích s vysokými dávkami přípravku byly toxicitou nejvíce postiženy játra a ledviny, je nutné jejich činnost během léčby monitorovat. Klinicky závažnou hypokalcémii (velmi nízká hladina vápníkuv séru) lze upravit intravenózním podáním glukonanu vápenatého.

Strana 1 (celkem 13)

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls114584/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Holmevis 1 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Holmevis 2 mg/2 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Holmevis 6 mg/6 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna ampulka s 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje acidum ibandronicum 1 mg (ve formě natrii ibandronas monohydricus 1,125 mg).

Jedna ampulka s 2 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje acidum ibandronicum 2 mg (ve formě natrii ibandronas monohydricus 2,25 mg).

Jedna injekční lahvička s 6 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje acidum ibandronicum 6 mg (ve formě natrii ibandronas monohydricus 6,75 mg).

Pomocné látky: Sodík (méně než 1 mmol na dávku).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Čirý, bezbarvý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Holmevis je indikován u dospělých pacientů

-

k prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují

radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami.

-

k léčbě hyperkalcémie vyvolané nádorem s výskytem nebo bez výskytu metastáz.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Holmevis by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Doporučené dávkování v prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je 6 mg ve formě intravenózní injekce podávané každé 3-4 týdny. Jednotlivá dávka by měla být podána infuzí trvající alespoň 15 minut. Při přípravě infuze má být obsah injekční lahvičky (lahviček) přidán pouze ke 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo 100 ml 5% roztoku glukosy.

Kratší doba (tj. 15 min) infuze má být použita pouze u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírně zhoršenou funkcí ledvin. Nejsou k dispozici žádné údaje charakterizující užití kratší doby infuze u pacientů s clearancí kreatininu pod 50 ml/min. Předepisující lékař by měl věnovat pozornost

Strana 2 (celkem 13)

doporučení o dávkování a podávání přípravku této skupině pacientů, které je uvedeno v odstavci Pacienti s onemocněním ledvin (viz bod 4.2).

Léčba hyperkalcémie vyvolané nádorem

Před léčbou kyselinou ibandronovou mají být pacienti adekvátně rehydratováni roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9% roztok). Je třeba brát v úvahu stupeň závažnosti hyperkalcémie stejně jako typ nádoru. Pacienti s osteolytickými metastázami kostí potřebují obecně nižší dávky než pacienti s humorálním typem hyperkalcémie. U většiny pacientů s těžkou hyperkalcémií (albuminem korigovaný sérový vápník* ≥3 mmol/l nebo ≥12 mg/dl) postačuje jednotlivá dávka 4 mg. U pacientů s mírnou hyperkalcémií (albuminem korigovaný sérový vápník <3 mmol/l nebo <12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Nejvyšší dávka použitá v klinických studiích byla 6 mg, ale tato dávka se neprojevila vyšším účinkem.

* Poznámka: koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku se vypočte následujícím způsobem:

Koncentrace

albuminem

korigovaného

sérového vápníku (mmol/l)

=

vápník v séru (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

Nebo

Koncentrace

albuminem

korigovaného

sérového vápníku (mg/dl)

=

vápník v séru (mg/dl) + 0,8 x [4 -albumin (g/dl)]

Hodnoty albuminem korigovaného sérového vápníku v mmol/l lze převést na mg/dl vynásobením 4.

Ve většině případů může být zvýšená hladina sérového vápníku snížena na normální hladinu během 7 dnů. Střední doba recidivy (opětovné zvýšení albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3 mmol/l) byla 18-19 dnů při dávkách 2 mg a 4 mg. Střední doba recidivy při dávce 6 mg byla 26 dnů.

Omezený počet pacientů (50 pacientů) dostal druhou infuzi z důvodů hyperkalcémie. Léčbu je třeba opakovat v případě vracející se hyperkalcémie nebo při nedostatečné účinnosti.

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s poruchami funkce ledvin různého stupně nebyly v souvislosti se zvýšenou expozicí vůči ibandronátu pozorovány žádné známky snížení tolerability. V prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je však třeba dodržovat následující doporučení:

Clearance

kreatininu

(ml/min)

Dávka / Doba infuze

1

Objem infuze

2

50≤ Clkr <80

6 mg/15 minut

100 ml

30≤ Clkr <50

4 mg/1 hodina

500 ml

<30

2 mg/1 hodina

500 ml

1

Při podávání každé 3 až 4 týdny

2

0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukosy

U pacientů s nádorovým onemocněním a Clkr <50 ml/min nebyla doba infuze trvající 15 minut dosud studována.

Starší pacienti

Úprava dávkování není nutná.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost kyseliny ibandronové stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

Strana 3 (celkem 13)

Způsob podání

Intravenózní podání

Pouze k jednorázovému použití. Použit má být pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic.

Holmevis, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, se aplikuje jako intravenózní infuze. K tomuto účelu se přidává obsah injekčních lahviček k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného (nebo 500 ml 5% roztoku glukosy) a infuze se aplikuje po dobu minimálně dvou hodin.

Při neúmyslné intraarteriální aplikaci přípravků, které nejsou pro tento účel výslovně určeny, stejně jako při náhodném paravenózním podání, může dojít k poškození tkáně, a proto je nutno ve zvýšené míře dbát na to, aby byl přípravek Holmevis podáván intravenózně.

4.3

Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku



U pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty je třeba postupovat se zvýšenou opatrností



Hypokalcémie

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolismu

Před zahájením léčby přípravkem Holmevis u metastatického postižení kostí má být účinně léčenahypokalcémie a další poruchy kostního a minerálového metabolismu.

U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitaminu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě by pacienti měli užívat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Osteonekróza čelisti (ONJ)

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti u pacientů vyžadujících stomatologické zákroky. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku by mělo být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Atypické zlomeniny stehenní kosti

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často spolu s rysy únavové zlomeniny na zobrazovacích vyšetřeních, týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby

Strana 4 (celkem 13)

během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, boku nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Pacienti s poruchou renálních funkcí

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobé léčbě kyselinou ibandronovou docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při léčbě kyselinou ibandronovou renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru.

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Z důvodu nedostačujících klinických údajů není možné doporučit dávkování u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí.

Pacienti se srdeční poruchou

U pacientů ohrožených rozvojem srdečního selhání je třeba zabránit převodnění.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Při souběžném podání s melfalanem/prednisolonem u pacientů s mnohočetným myelomem nebyly pozorovány žádné interakce.

Další studie lékových interakcí u žen po menopause prokázaly, že při souběžném podání tamoxifenu nebo hormonální substituční léčby (estrogenu) nevznikají žádné interakce.

Ve vztahu k průniku do tkání se nepředpokládají žádné klinicky významné lékové interakce. Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou. Sekreční dráha se nepřekrývá se žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných aktivních látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatální izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatálního cytochromu P450 u potkanů. Vazba na plazmatické bílkoviny je po podání terapeutických dávek nízká, a proto se nepředpokládá, že by kyselina ibandronová vytěsňovala jiné aktivní látky.

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnesémie.

V klinických studiích byla kyselina ibandronová podávána souběžně s běžně užívanými antineoplastiky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky bez klinických projevů interakcí.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto by kyselina ibandronová neměla být těhotným ženám podávána.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám by kyselina ibandronová neměla být podávána.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod 5.3).

Strana 5 (celkem 13)

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie sledující možnost ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly prováděny.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, podle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), a velmi vzácné (<1/10000).

Léčba hyperkalcémie vyvolané nádorem

Bezpečnostní profil kyseliny ibandronové je definován na základě kontrolovaných klinických studií, při schválené indikaci a po intravenózním podávání kyseliny ibandronové v doporučených dávkách. Léčba byla nejčastěji spojena se zvýšením tělesné teploty. Příležitostně byly hlášeny příznaky podobné chřipce zahrnující horečku, třesavku, bolesti kostí a/nebo svalů. Ve většině případů nebylo zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezněly.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky po léčbě kyselinou ibandronovou v kontrolovaných klinických studiích u nádorem vyvolané hyperkalcémie

Třídaorgánových systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchyimunitníhosystému

Přecitlivělost

Poruchy metabolismu avýživy

Hypokalcémie**

Respirační, hrudní

a

mediastinální poruchy

Bronchospasmus

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Angioneurotický edém

Poruchy svalové

a

kosterní soustavy

a

pojivové tkáně

Bolesti kostí

Myalgie

Celkové poruchy

a

reakce v místě aplikace

Pyrexie

Onemocnění podobné chřipce**, třesavka

Pozn.: Data pro obě síly 2 mg a 4 mg kyseliny ibandronové byla sloučena.

**Viz další informace níže

Hypokalcémie

Snížené vylučování kalcia ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, které nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Onemocnění podobné chřipce

Objevily se příznaky podobné chřipce, zahrnující horečku, třesavku, bolesti kostí a/nebo svalů. Ve většině případů nebylo zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezněly.

Strana 6 (celkem 13)

Prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Bezpečnostní profil nitrožilního podání kyseliny ibandronové u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je definován na základě kontrolovaných klinických studií v této indikaci a po intravenózním podávání kyseliny ibandronové v doporučených dávkách.

V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky z klíčové studie fáze III (152 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 6 mg), tj. nežádoucí příhody ve vzdálené, možné nebo pravděpodobné souvislosti s hodnoceným léčivem a po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů s kostními metastázami vyvolanými karcinomem prsu, kteří byli léčeni intravenózně podávanou kyselinou ibandronovouv dávce 6 mg.

Třída orgánových systémů

Velmičasté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Infekce a infestace

Infekce

Cystitida, vaginitida, ústní kandidóza

Novotvary benigní, maligní

a

blíže

neurčené

Benigní

kožní

novotvar

Poruchy krve alymfatickéhosystému

Anémie,

krevní

dyskrazie

Endokrinní poruchy

Poruchypříštítných tělísek

Poruchy metabolismu

a

výživy

Hypofosfatémie

Psychiatrické poruchy

Poruchy

spánku,

úzkost,

afektivní

labilita

Poruchy nervovéhosystému

Bolest

hlavy,

závratě, dysgeusie (poruchy chuti)

Cerebrovaskulární onemocnění,

léze

nervového

kořene,

amnézie,

migréna,

neuralgie, hypertonie, hyperestézie, cirkumorální parestézie, parosmie

Poruchy oka

Katarakta

Zánět oka†**

Poruchy ucha a labyrintu

Hluchota

Srdeční poruchy

Blokáda Tawarovaraménka

Ischémie myokardu,kardiovaskulárníonemocnění,palpitace

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Faryngitida

Plicní edém, stridor

Strana 7 (celkem 13)

Gastrointestinální poruchy

Průjem, zvracení,dyspepsie,gastrointestinálníbolesti,

zubní

potíže

Gastroenteritida, gastritida, ulcerace v ústech,

dysfagie,

cheilitida

Poruchy jater a žlučových cest

Žlučové kameny

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy

kůže,

ekchymóza

Vyrážka, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Osteoartróza,myalgie, artralgie,onemocněníkloubů

Atypické subtrochanterické

a

diafyzární zlomeniny femuru

†

(skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)

Osteonekróza čelisti†**

Poruchy ledvin a močových cest

Močová

retence,

ledvinná cysta

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Bolesti v pánvi

Celkové poruchy a reakce

v místě

aplikace

Onemocnění podobné chřipce, periferní

edém,

slabost, žízeň

Hypotermie

Vyšetření

Zvýšení

gama-

GT,

zvýšení

kreatininu

Zvýšení

alkalické

fosfatázy

v krvi,

snížení

tělesné

hmotnosti

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Poranění,

bolest

v místě vpichu

**Viz další informace níže

† Identifikovány po uvedení přípravku na trh

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojována s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory (viz bod 4.4).

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritidaa skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Strana 8 (celkem 13)

4.9 Předávkování

Dosud nejsou zkušenosti s akutní otravou kyselinou ibandronovou ve formě koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích s vysokými dávkami přípravku byly toxicitou nejvíce postiženy játra a ledviny, je nutné jejich činnost během léčby monitorovat. Klinicky závažnou hypokalcémii lze upravit intravenózním podáním glukonanu vápenatého.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty,

ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky

45Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím

zavedeného do kostry.

V dávkách, které byly zřetelně vyšší, než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie léčby nádorem vyvolané hyperkalcémie

Klinické studie hyperkalcémie u malignit ukázaly, že inhibiční efekt kyseliny ibandronové na tumory indukovanou osteolýzu, a zvláště na nádorem vyvolanou hyperkalcémii, je charakterizován poklesem hladiny sérového vápníku a poklesem vylučování vápníku močí.

V dávkování doporučovaném pro léčbu byly zjištěny následující četnosti odezvy s odpovídajícím intervalem spolehlivosti na základě výsledků klinických studií u pacientů se vstupní koncentrací albuminem korigovaného sérového vápníku ≥3,0 mmol/l po náležité rehydrataci.

Strana 9 (celkem 13)

U těchto pacientů dostávajících výše uvedené dávky byl průměrný čas pro dosažení normokalcémie 4-7 dnů. Průměrná doba recidivy (návrat albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3,0 mmol/l) byla 18 až 26 dnů.

Klinické studie prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody.

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při intravenózním podání 6 mg kyseliny ibandronové byla hodnocena v jedné randomizované, placebem kontrolované klinické studii fáze III, která trvala 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizovány do skupin léčených placebem (158 pacientek) nebo 6 mg kyseliny ibandronové (154 pacientek). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinické studii byla doba do objevení se kostní komplikace (skeletal morbidity period rate, SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (skeletal related events, SREs):

-

ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny

-

chirurgická léčba zlomenin

-

zlomeniny obratlů

-

non-vertebrální zlomeniny

Analýza SMPR byla korigovaná na čas a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou. Údaje z této studie prokázaly významný přínos léčby intravenózně podávanou kyselinou ibandronovou 6 mg oproti placebu z hlediska snížení počtu SRE při hodnocení parametru SMPR (p=0,004). Počet SRE byl také významně nižší při léčbě kyselinou ibandronovou

Dávkykyselinyibandronové

% respondérů

Vysoký 90%intervalspolehlivosti

Poměr léčebnéodpovědi

Nízký 90%intervalspolehlivosti

Strana 10 (celkem 13)

6 mg a oproti placebu došlo ke 40% snížení rizika SRE (relativní riziko 0,6; p=0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

Všechny kostní komplikace (SREs)

Placebo

n=158

Kyselina ibandronová

n=154

Hodnota P

SMPR (na jednoho pacienta a rok)

1,48

1,19

p=0,004

Počet příhod (na jednu pacientku)

3,64

2,65

p=0,025

Relativní riziko SRE

-

0,60

p=0,003

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při léčbě intravenózně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 6 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní, která byla při zahájení studie, a při srovnání s placebem byl provázen významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení při hodnocení kvality života bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou menší než ve skupině léčené placebem. Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 4.

Tabulka 4 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu s kostními metastázami)

Placebo

n=158

Kyselina ibandronová 6 mg

n=154

Hodnota P

Bolesti kostí *

0,21

-0,28

p<0,001

Potřeba analgetik *

0,90

0,51

p=0,083

Kvalita života *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení

U pacientek léčených kyselinou ibandronovou byl také zjištěn významný pokles markerů kostní resorpce v moči (pyridinolin a deoxypyridinolin), který byl ve srovnání s placebem statisticky významný.

Ve studii zahrnující 130 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla srovnávána bezpečnost kyseliny ibandronové podávané v infuzi trvající 1 hodinu oproti infuzi trvající 15 minut. Z hlediska indikátorů funkce ledvin nebyl pozorován žádný rozdíl. Celkový profil nežádoucích příhod vyskytujících se po 15minutové infuzi kyseliny ibandronové byl ve shodě se známým bezpečnostním profilem po delší době infuze a v souvislosti s infuzí trvající 15 minut nebyly zaznamenány žádné nové skutečnosti týkající se bezpečnosti přípravku.

U pacientů s nádory a s clearance kreatininu <50 ml/min nebyla infuze trvající 15 minut dosud studována.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost kyseliny ibandronovéstanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po dvouhodinové infuzi 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandronové jsou farmakokinetické parametry přímo úměrné výši podané dávky.

Distribuce

Po prvotním systémovém rozptýlení se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství dávkypřípravku, které se dostane do kosti, se odhaduje na 40-50 % množství, které se dostane do krevního

Strana 11 (celkem 13)

oběhu. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 % a tak nejsou lékové interakce v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Vylučování

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale zjevný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10-60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 hodiny po nitrožilním podání a 8 hodin po perorálním podání. Při nitrožilním podání kyseliny ibandronové jednou za 4 týdny po dobu 48 týdnůnebyly zjištěny projevy systémové kumulace.

Celková clearance ibandronové kyseliny je nízká, s průměrnou hodnotou v rozpětí 84-160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopause) tvoří 50-60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi zjevnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by chování kyseliny ibandronové v organismu bylo odlišné u různých etnických skupin Asiatů a bělochů. Od pacientů afroamerického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s renální insuficiencí

U pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin souvisí expozice kyselině ibandronové s clearance kreatininu (Clkr). U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (střední hodnota Clkr=21,2 ml/min) byla střední hodnota AUC0-24 h, korigovaná na dávku, o 110 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky. V klinické farmakologické studii WP18551 bylo zjištěno, že po jedinéintravenózní dávce 6 mg (15minutová infuze) se průměrná AUC0-24 u subjektů s mírným stupněm poškození ledvin zvýšila o 14 % (průměrná odhadovaná Clkr=68,1 ml/min) a u subjektů se středním stupněm poškození ledvin o 86 % (průměrná odhadovaná Clkr=41,2 ml/min) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (průměrná odhadovaná Clkr=120 ml/min). Průměrná hodnota Cmax se u pacientů s mírným stupněm poškození ledvin nezvýšila a u pacientů se středním stupněm poškození ledvin byla zvýšena o 12 %. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (Clkr≥50 a <80 ml/min) není úprava dávkování nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clkr≥30 a <50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (Clkr<30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, je úprava dávkování doporučena (viz bod 4.2).

Pacienti s jaterní insuficiencí

U pacientů s poškozením funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílejí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinémie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení koncentrace volné frakce v plazmě.

Starší pacienti

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin).

Strana 12 (celkem 13)

Pediatrická populace

U osob mladších 18 let nejsou pro použití kyseliny ibandronové k dispozici žádné údaje.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu pro klinické použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Karcinogenita:

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita:

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová intravenózně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenních účincích. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávanému spektru pro tuto lékovou skupinu (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Kyselina octová (98%)

Trihydrát octanu sodného

Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Aby bylo možno vyloučit inkompatibilitu, může být koncentrát pro přípravu infuzního roztokuHolmevis ředěn pouze izotonickým roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukosy.

Informace o pH a osmolaritě rekonstituovaného parenterálního roztoku jsou uvedeny v následující tabulce:

pH

3,5-4,5

Osmolarita

0,290 mOsmol/l±5%

0,276-0,305 mOsmol/l

Holmevis se nesmí míchat s roztoky obsahujícími vápník.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců

Po naředění: 24 hodin

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje před naředěním žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po naředění: Uchovávejte při 2 °C-8 °C (v chladničce).

Z mikrobiologického hlediska má být roztok spotřebován okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání plně v odpovědnosti uživatele a neměly by přesáhnout

Strana 13 (celkem 13)

dobu 24 hodin při teplotě 2-8 °C, jestliže naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Holmevis 1 mg/1 ml je dodáván v baleních obsahujících 1 ampulku (2ml čirá ampulka ze skla typu I).

Holmevis 2 mg/2 ml je dodáván v baleních obsahujících 1 ampulku (4ml čirá ampulka ze skla typu I).

Holmevis 6 mg/6 ml je dodáván v baleních obsahujících 1, 5 a 10 injekčních lahviček (9ml čirá injekční lahvička ze skla typu I) uzavřených pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Dopad farmaceutických výrobků na životní prostředí je třeba minimalizovat.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/528/11-C

87/529/11-C

87/530/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17.8.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

30.7.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Holmevis 2 mg/2 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

acidum ibandronicum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna ampulka obsahuje acidum ibandronicum 2 mg (ve formě natrii ibandronas monohydricus2,25 mg).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Chlorid sodný, kyselina octová (98%), trihydrát octanu sodného a voda na injekci.

Další údaje naleznete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1 ampulka

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Intravenózní podání, pro infuzi po naředění.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje před naředěním žádné zvláštní podmínky uchovávání. Po naředěníje infuzní roztok stabilní po dobu 24 hodin při 2 °C-8 °C (v chladničce).

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TOVHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC, Budapešť, Maďarsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg.č. 87/529/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Etiketa na ampulce

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Holmevis 2 mg/2 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

acidum ibandronicum

i.v. podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

5.

OBSAH (OBJEM; VÁHA) V JEDNOTCE

2 ml

6.

Ostatní

EGIS