Strana 1 (celkem 9)

Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls43009/2011, sukls43027/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety

Hartil-H 5/25 mg tablety

ramiprilum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je Hartil-H a k čemu se používá.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Hartil-H užívat.

3.

Jak se Hartil-H užívá.

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Hartil-H uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE HARTIL-H A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Hartil-H je kombinací dvou léčivých látek nazývaných ramipril a hydrochlorothiazid.

Ramipril patří do skupiny léčiv nazývaných “ACE inhibitory” (inhibitory angiotenzin konvertujícíhoenzymu). Působí tak, že:



snižuje ve Vašem těle tvorbu látek, které zvyšují krevní tlak



uvolňuje a rozšiřuje cévy



usnadňuje srdci pohánět krev tělem.

Hydrochlorothiazid patří do skupiny léčiv nazývaných “thiazidová diuretika” neboli léčiva na odvodnění. Působí tak, že zvyšuje množství moči, které vyloučíte. To snižuje krevní tlak.

Hartil-H se používá k léčbě vysokého krevního tlaku. Obě léčivé látky působí společně na snižování krevního tlaku. Společně se používají pokud léčba jednou z nich nefungovala.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE HARTIL-H UŽÍVAT

Neužívejte Hartil-H



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na ramipril, hydrochlorothiazid nebo na kteroukoli další složku přípravku Hartil-H (viz bod 6).

Strana 2 (celkem 9)



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na léky podobné přípravku Hartil-H (jiné ACE inhibitorynebo léky odvozené od sulfonamidů).

Projevy alergické reakce mohou zahrnovat vyrážku, potíže s polykáním nebo dýcháním, otok rtů, obličeje, hrdla nebo jazyka.



pokud se u Vás kdykoli v minulosti vyskytla závažná alergická reakce nazývaná “angioedém”.Její projevy zahrnují svědění, kopřivku, červené skvrny na rukou, nohou a hrdle, otok hrdla a jazyka, otok kolem očí a rtů, potíže s dechem a polykáním.



jestliže podstupujete dialýzu nebo jiný typ filtrace krve. V závislosti na používaném přístroji nemusí pro Vás být Hartil-H vhodný.



jestliže mate závažné problémy s játry.



jestliže máte abnormální množství solí (vápenatých, draselných, sodných) v krvi.



jestliže máte problémy s ledvinami, kdy je krevní zásobení ledvin sníženo (stenóza renální artérie).



jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce. (Je však lépe přípravek neužívat ani na počátku těhotenství – viz bod Těhotenství a kojení.)

Jestliže se na Vás vztahuje některá z výše uvedených položek, Hartil-H neužívejte. Jestliže si nejste jistý/á, obraťte se předtím, než začnete Hartil-H užívat, na svého lékaře.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Hartil-H je zapotřebí

Předtím, než začnete užívat tento lék, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka:



pokud máte problémy se srdcem, játry nebo ledvinami.



pokud u Vás došlo ke ztrátě solí nebo tekutin z těla (zvracením, průjmem, nadměrným pocením, v důsledku diety s nízkým obsahem solí, dlouhodobým užíváním diuretik (léků na odvodnění) nebo tím, že jste podstoupil/a dialýzu).



pokud budete podstupovat léčbu ke snížení alergie na včelí nebo vosí žihadlo (desenzitizace).



pokud Vám bude podáno anestetikum. To může být podáno kvůli operaci nebo zubařskému zákroku. Může být potřeba, abyste užívání přípravku Hartil-H vysadil/a jeden den předem; požádejte o radu svého lékaře.



pokud máte vysoká množství draslíku v krvi (ukáže se to ve výsledcích krevních testů).



pokud máte kolagenovou cévní chorobu, jako je sklerodermie nebo systémový lupus erythematosus.



pokud máte za to, že jste těhotná (nebo že byste mohla otěhotnět), musíte o tom informovat svého lékaře. Hartil-H se nedoporučuje v časném těhotenství. Pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, nesmí se Hartil-H užívat vůbec, protože by mohl vážně poškodit Vaše dítě (viz část věnovaná těhotenství).

Jestliže se na Vás vztahuje některá z výše uvedených položek (nebo si tím nejste jistý/á), obraťte se předtím, než začnete Hartil-H užívat, na svého lékaře.

Vzájemné působení přípravku Hartil-H s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu (včetně bylinných přípravků), protože Hartil-H může mít vliv na fungování některých jiných léčiv. Také některá léčiva mohou ovlivnit způsob, jak Hartil-H funguje.

Informujte prosím svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Mohou oslabit účinky přípravku Hartil-H:

Strana 3 (celkem 9)



léky používané k úlevě od bolesti a zánětu (tzv. nesteroidní antirevmatika [NSAIDs], jako je ibuprofen nebo indometacin a aspirin)



léky používané k léčbě nízkého krevního tlaku, šoku, srdečního selhání, astmatu nebo alergií, jako je efedrin, noradrenalin nebo adrenalin. Váš lékař bude potřebovat zkontrolovat Váš krevní tlak.

Informujte, prosím, svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Mohou zvýšit riziko vzniku nežádoucích účinků, pokud byste je užívali s přípravkem Hartil-H:



léky používané k úlevě od bolesti a zánětu (tzv. nesteroidní antirevmatika [NSAIDs], jako je ibuprofen nebo indometacin a aspirin)



léky, které mohou snížit množství draslíku v krvi. Ty zahrnují léky proti zácpě, diuretika (léky na odvodnění), amfotericin B (používá se proti houbovým infekcím) a ACTH (používá se k testování, zda nadledvinky fungují řádně)



léky proti rakovině (chemoterapie)



léky na problémy se srdcem, včetně problémů se srdečním tepem



léky zabraňující odmítnutí transplantátu, jako je cyklosporin



diuretika (léky na odvodnění), jako je furosemid



léky, které mohou zvýšit množství draslíku v krvi, jako je spironolakton, triamteren, amilorid, draselné soli a heparin (lék na ředění krve)



steroidy proti zánětu, jako je prednisolon



přípravky k doplnění vápníku



allopurinol (používá se ke snížení množství kyseliny močové v krvi)



prokainamid (lék na problémy se srdečním rytmem)



cholestyramin (lék na snížení množství tuků v krvi)



karbamazepin (lék na epilepsii).

Informujte prosím svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Mohou být přípravkem Hartil-H ovlivněny:



léky na cukrovku, jako jsou perorální antidiabetika a inzulin. Hartil-H může snížit množství cukru v krvi. Během užívání přípravku Hartil-H pečlivě sledujte svůj krevní cukr.



lithium (lék na problémy s duševním zdravím). Hartil-H může zvýšit množství lithia v krvi. Bude potřeba, aby Váš lékař množství lithia pečlivě sledoval.



léky k uvolnění svalů



chinin (lék proti malárii)



léky, které obsahují jód, ty se mohou používat při rentgenování v nemocnici



penicilin (lék proti infekcím)



léky na ředění krve, které se užívají ústy (perorální antikoagulancia), jako je warfarin.

Jestliže se na Vás vztahuje některá z výše uvedených položek (nebo si nejste jistý/á), obraťte se předtím, než začnete Hartil-H užívat, na svého lékaře.

Testy

Předtím, než začnete užívat tento lék, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka:



jestliže podstupujete test funkce příštítných tělísek. Hartil-H by mohl výsledek testu ovlivnit



jestliže jste sportovec/sportovkyně podstupující antidopingový test. Hartil-H může vést k pozitivním výsledkům.

Strana 4 (celkem 9)

Užívání přípravku Hartil-H s jídlem a alkoholem



Konzumace alkoholu při léčbě přípravkem Hartil-H může způsobit, že budete pociťovat závrať nebo se Vám bude točit hlava. Jestliže potřebujete vědět, kolik alkoholu můžete zkonzumovat v období, kdy užíváte Hartil-H, proberte to se svým lékařem, protože alkohol může znásobit účinek léků snižujících krevní tlak..



Hartil-H lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Pokud máte za to, že jste těhotná (nebo že byste mohla otěhotnět), musíte o tom informovat svého lékaře. Váš lékař Vám obvykle doporučí, abyste předtím, než otěhotníte přestala Hartil-H užívat nebo abyste jej přestala užívat jakmile zjistíte, že jste těhotná a doporučí Vám, abyste místo přípravku Hartil-H užívala jiný lék. Hartil-H se v časném těhotenství nedoporučuje. Pokud jste těhotná více než 3 měsíce, nesmí se užívat vůbec, protože může vážně poškodit Vaše dítě.

Kojení

Pokud kojíte nebo pokud hodláte začít kojit, informujte o tom svého lékaře. Hartil-H se nedoporučuje kojícím matkám a Váš lékař může zvolit jinou léčbu, pokud si přejete kojit, zvláště pokud kojíte novorozence nebo předčasně narozené dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Během užívání přípravku Hartil-H můžete pociťovat točení hlavy. Tento jev je pravděpodobnější na začátku léčby přípravkem Hartil-H nebo při zvýšení dávky. Pokud pociťujete točení hlavy, neřiďte ani nepoužívejte nástroje ani neobsluhujte stroje.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK HARTIL-H UŽÍVÁ

Vždy užívejte Hartil-H přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Děti

Hartil-H se u dětí a mladých lidí do 18 let věku nedoporučuje, protože bezpečnost a účinnost ramiprilu nebyla dosud u dětí stanovena.

Jak se přípravek užívá



Přípravek užívejte ústy ve stejnou dobu každý den, obvykle ráno.



Tablety zapíjejte tekutinou.



Tablety nedrťte ani nežvýkejte.

Kolik přípravku se užívá

Léčba vysokého krevního tlaku

Lékař bude upravovat dávku dokud nedojde k úpravě krevního tlaku.

Starší pacienti

Lékař sníží zahajovací dávku a bude léčbu upravovat pomaleji.

Jestliže jste užil/a více přípravku Hartil-H, než jste měl/a

Ihned se obraťte na lékaře nebo jděte na nejbližší pohotovost. Při cestě do nemocnice neřiďte, buď někoho požádejte nebo si zavolejte ambulanci. Vezměte s sebou balení léku, aby lékař věděl, co jste užil/a.

Jestliže jste zapomněl/a užít Hartil-H

Strana 5 (celkem 9)



Jestliže vynecháte dávku, vezměte si příští obvyklou plánovanou dávku.



Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal/a užívat Hartil-H

Nesmíte přestat užívat přípravek, protože by se Vaše onemocnění vrátilo do původního stavu.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Hartil-H nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Hartil-H přestaňte užívat a ihned se obraťte na lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků – můžete naléhavě potřebovat lékařskou pomoc:



otok obličeje, rtů nebo hrdla, který vede k potížím s polykáním nebo dýcháním, stejně jako svědění a vyrážky. Může jít o projevy těžké alergické reakce na Hartil-H.



Těžké kožní reakce, včetně vyrážky, vředů v ústech, zhoršení stávající kožní choroby, zarudnutí, zpuchýřovatění nebo odlupování kůže (jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermálnínekrolýza nebo erythema multiforme).

Svého lékaře ihned informujte, pokud se u Vás vyskytne:



zrychlený tep, nepravidelný nebo silný tep (palpitace), bolesti na hrudi, tíseň na hrudi nebo závažnější problémy, včetně infarktu myokardu a mrtvice.



dušnost, kašel trvající 2 až 3 dny a menší pocit hladu. Může jít o projevy problémů s plícemi, včetně zánětu.



snadnější tvorba modřin, krvácení delší než je obvyklé, jakékoli projevy krvácení (např. krvácení z dásní), červené skvrny, skvrny na kůži nebo snadnější vznik infekcí než je obvyklé, bolest v krku a horečka, pocit únavy, mdloby, točení hlavy a bledá kůže. Může jít o projevy problémů s krví nebo kostní dření.



Silné bolesti žaludku, které mohou zasahovat až do zad. Může jít o projevy pankreatitidy (zánětu slinivky břišní).



Horečka, zimnice, únava, ztráta chuti k jídlu, bolesti žaludku, pocit nevolnosti, zežloutnutí kůže nebo bělma očí (žloutenka). Může jít o projevy problémů s játry, jako je hepatitida (zánět jater) nebo poškození jater.

Další nežádoucí účinky zahrnují:

Informujte prosím svého lékaře, pokud se kterýkoli z následujících nežádoucích účinků stane závažným nebo trvá déle než několik dní.

Časté (postihují méně než 1 z 10 lidí)



Bolesti hlavy, pocit slabosti nebo únavy



Pocit točení hlavy. Tento jev je pravděpodobnější na začátku léčby přípravkem Hartil-H nebo při zvýšení dávky



Suchý dráždivý kašel nebo bronchitida



Krevní testy vykazující vyšší množství cukru v krvi, než je obvyklé. Pokud máte cukrovku, mohlo by ji to zhoršit



Krevní testy vykazující vyšší množství kyseliny močové nebo tuků v krvi, než je obvyklé

Strana 6 (celkem 9)



Bolestivé, červené a oteklé klouby

Méně časté (postihují méně než 1 ze 100 lidí)



Kožní vyrážka bez otoku nebo s ním



Zarudnutí, mdloby, hypotenze (abnormálně nízký krevní tlak), zvláště při rychlém napřímení



Problémy s rovnováhou (vertigo)



Svědění a neobvyklé pocity v kůži, jako je necitlivost, lechtání, píchání, pálení nebo pocit pohybu na kůži (parestézie)



Ztráta nebo změna vnímání chuti



Problémy se spánkem



Pocit deprese, úzkosti, větší nervozity nebo třesu, než je obvyklé



Ucpaný nos, zánět dutin (sinusitida), dušnost



Zánět dásní (gingivitida), otok v ústech



Červené, svědící, oteklé nebo slzící oči



Zvonění v uších



Rozostřené vidění



Vypadávání vlasů



Bolesti na hrudi



Bolesti ve svalech



Zácpa, bolesti v břiše nebo ve střevech



Poruchy trávení nebo pocit nevolnosti



Větší výdej moči, než je během dne obvyklé



Silnější pocení nebo pocit žízně, než je obvyklé



Ztráta nebo pokles chuti k jídlu (anorexie), menší pocit hladu



Zrychlený nebo nepravidelný tep



Otok rukou nebo nohou. Může jít o projevy většího zadržování vody, než je obvyklé



Horečka



Sexuální neschopnost u mužů



Krevní testy vykazující pokles počtu červených krvinek, bílých krvinek nebo krevních destiček nebo množství hemoglobinu



Krevní testy vykazující změny fungování jater, slinivky břišní nebo ledvin



Krevní testy vykazující méně draslíku v krvi, než je obvyklé

Velmi vzácné (postihují méně než 1 z 10000 lidí)



Zvracení, průjem nebo pálení žáhy



Oteklý červený jazyk nebo sucho v ústech



Krevní testy vykazující více draslíku v krvi, než je obvyklé

Další hlášené nežádoucí účinky:

Informujte, prosím, svého lékaře, pokud se kterýkoli z následujících nežádoucích účinků stane závažným nebo trvá déle než několik dní.

Strana 7 (celkem 9)



Potíže se soustředěním, pocit neklidu nebo zmatenosti



Prsty na rukou a nohou mění za chladu barvu a po zahřátí jsou citlivé nebo bolavé. Může jít o Raynaudův jev



Zvětšení prsou u mužů



Tvorba krevních sraženin



Poruchy sluchu



Oči slzí méně, než je obvyklé



Předměty vypadají žluté



Dehydratace



Otok, bolest a zarudnutí tváří (zánět slinných žláz)



Otok střev nazývaný “intestinální angioedém” projevující se symptomy jako jsou bolesti břicha, zvracení a průjem



Větší citlivost na sluneční světlo, než je obvyklé



Těžké šupinatění nebo olupování kůže, svědivá, šupinatá vyrážka nebo jiné kožní reakce, jako je rudá vyrážka na obličeji nebo na čele



Kožní vyrážka nebo tvorba modřin



Skvrny na kůži a chladné končetiny



Problémy s nehty (např. ztráta nebo oddělení nehtů od nehtového lůžka)



Ztuhlost kosterního svalstva nebo neschopnost pohybovat čelistí (tetanie)



Slabost nebo křeče ve svalech



Snížená pohlavní žádostivost u mužů i žen



Krev v moči. Může jít o projev problémů s ledvinami (intersticiální nefritida)



Více cukru v moči, než je obvyklé



Zvýšený počet jistých bílých krvinek (eosinofilie) zjištěný při krevních testech



Krevní testy vykazující příliš málo krvinek v krvi (pancytopenie)



Krevní testy vykazující změnu množství sodíku, vápníku, hořčíku a chloridů v krvi



Zpomalené nebo narušené reakce



Změna vnímání vůní



Potíže s dechem nebo zhoršení astmatu

Pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK HARTIL-H UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí

Hartil-H nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Strana 8 (celkem 9)

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Hartil-H obsahuje

Léčivými látkami jsou ramiprilum a hydrochlorothiazidum.

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg nebo ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, hypromelosa (E464), krospovidon typ A (E1202), mikrokrystalická celulosa a natrium-stearyl-fumarát.

Jak Hartil-H vypadá a co obsahuje toto balení

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety: bílé podlouhlé tablety s dělicí rýhou na obou stranách, na jedné straně s vyraženým “2.5” a "12.5” po obou stranách dělicí rýhy.

Hartil-H 5/25 mg tablety: bílé podlouhlé tablety s dělicí rýhou na obou stranách, na jedné straně s vyraženým “5” a "25” po obou stranách dělicí rýhy.

Velikost balení: 7, 10, 14, 20, 28, 50, 98, 100, 300 nebo 2x14 tablet v blistru.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Egis Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Výrobce

Egis Pharmaceuticals PLC

H-1165 Budapešť, Bökényföldi út 118-120.

Maďarsko

a

allphamed Pharbil Arzneimittel GmbH

Göttingen, Hildebrand str. 12.

D-37081 Německo

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Bulharsko

Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg tablets - Хартил HCT 2,5/12,5 mg таблетки

Hartil HCT 5 mg/25 mg tablets - Хартил HCT 5/25 mg таблетки

Česká republika

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety

Hartil-H 5/25 mg tablety

Maďarsko

Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta

Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta

Lotyšsko

Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletes

Litva

Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletės

Strana 9 (celkem 9)

Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletės

Rumunsko

Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg comprimate

Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg comprimate

Slovenská republika

Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg tablety

Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg tablety

Holandsko

Prilitaril-HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletten

Prilitaril-HCT 5 mg/25 mg tabletten

Tato příbalová informace byla naposledy schválena : 19.9.2012

Strana 1 (celkem 15)

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls43009/2011, sukls43027/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety

Hartil-H 5/25 mg tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Hartil-H 5/25 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocná látka:

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety: monohydrát laktosy 25 mg v jedné tabletě.

Hartil-H 5/25 mg tablety: monohydrát laktosy 50 mg v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety: bílé podlouhlé tablety s dělicí rýhou na obou stranách, na jedné straně s vyraženým “2.5” a "12.5” po obou stranách dělicí rýhy.

Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

Hartil-H 5/25 mg tablety: bílé podlouhlé tablety s dělicí rýhou na obou stranách, na jedné straně s vyraženým “5” a "25” po obou stranách dělicí rýhy.

Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba hypertenze.

Tato fixní kombinace je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kompenzovánsamotným ramiprilem nebo samotným hydrochlorothiazidem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Perorální podání

Hartil-H se doporučuje podávat jednou denně, ve stejnou dobu, obvykle ráno.

Hartil-H lze užívat před jídlem, při jídle i po jídle, protože jídlo nemá na jeho biologickou dostupnost vliv (viz bod 5.2).

Hartil-H je nutno zapít. Nesmí se žvýkat ani drtit.

Dospělí

Strana 2 (celkem 15)

Dávku je nutno individualizovat podle pacientova profilu (viz bod 4.4) a upravování krevního tlaku. Podávání fixní kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu se obvykle doporučuje po titraci dávky jedné ze složek.

Léčbu přípravkem Hartil-H je nutno zahájit nejnižší dostupnou dávkou. V případě potřeby lze dávku progresivně zvyšovat, až se dosáhne cílového krevního tlaku; maximální povolené dávky jsou 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.

Zvláštní populace

Pacienti léčení diuretiky

U pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretiky se doporučuje opatrnost, protože po zahájení léčby se může objevit hypotenze. Před zahájením léčby přípravkem Hartil-H je nutno zvážit snížení dávky diuretika nebo jeho vysazení.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Hartil-H je kvůli hydrochlorothiazidové složce kontraindikován při těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou vyžadovat snížení dávky přípravku Hartil-H. Pacienti s clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min smějí být léčeni pouze kombinací ramiprilu a hydrochlorothiazidu v nejnižší dávce po podávání samotného ramiprilu. Maximálními povolenými dávkami jsou 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater smí být léčba přípravkem Hartil-H zahájena pouze pod přísným lékařským dohledem, přičemž maximální denní dávky jsou 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Hartil-H je při těžké poruše funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Zahajovací dávky musí být nižší a následná titrace dávky musí být pozvolnější kvůli vyššímu riziku nežádoucích účinků, zvláště u velmi starých a oslabených pacientů.

Pediatrická populace

Hartil-H se u dětí a dospívajících do 18 let věku nedoporučuje kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Bezpečnost a účinnost ramiprilu nebyla u dětí stanovena.

V současné době dostupné údaje o ramiprilu jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, avšak nelze doporučit žádné specifické dávkování.

4.3

Kontraindikace

-

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kterýkoli jiný inhibitor ACE (Angiotensin Converting Enzyme), hydrochlorothiazid, jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo kteroukoli z pomocných látek přípravku Hartil-H (viz bod 6.1).

-

Angioedém (dědičný, idiopatický nebo v důsledku předchozího angioedému navozeného ACE inhibitory nebo antagonisty receptoru angiotenzinu II) v anamnéze

-

Extrakorporální způsoby léčby vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5)

-

Výrazná bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie vedoucí k jediné funkční ledvině

-

2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

-

Těžká porucha renálních funkcí s clearance kreatininu pod 30 ml/min u nedialyzovaných pacientů

Strana 3 (celkem 15)

-

Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které se mohou po léčbě přípravkem Hartil-H zhoršit (viz bod 4.4)

-

Těžká porucha funkce jater, hepatická encefalopatie

-

Kojení (viz bod 4.6)

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní populace

Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou případů, kdy je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, musí být všechny pacientky plánující otěhotnění převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3 a 4.6).



Pacienti zvláště ohrožení hypotenzí



Pacienti se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron

Pacienti se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron jsou v důsledku inhibice ACE ohroženi akutním, výrazným poklesem krevního tlaku a zhoršením renálních funkcí, zvláště pokud se ACE inhibitor nebo současně podávané diuretikum podají poprvé nebo při prvním zvýšení dávky.

Výrazná aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron se dá očekávat a lékařský dohled, včetně sledování krevního tlaku, je nezbytný například u:

-

pacientů s těžkou hypertenzí

-

pacientů s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním

-

pacientů s hemodynamicky relevantní překážkou vtoku do nebo výtoku z levé komory (např. stenóza aortální nebo mitrální chlopně)

-

pacientů s jednostrannou stenózou renální arterie, kteří mají druhou funkční ledvinu

-

pacientů, u kterých je nebo se může vyvinout deplece tekutin nebo solí (včetně pacientů na diuretikách)

-

pacientů s cirhózou jater a/nebo ascitem

-

pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo v průběhu anestézie navozené pomocí látek, které vedou k hypotenzi.

Obecně se doporučuje před zahájením léčby napravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním však tato náprava musí být pečlivě zvážena proti riziku objemového přetížení).

Chirurgický zákrok

Tam, kde je to možné, musí být léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je ramipril, jeden den před zákrokem vysazena.



Pacienti v případě akutní hypotenze ohrožení srdeční nebo mozkovou ischémií

Počáteční fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.



Primární hyperaldosteronismus

Kombinace ramipril + hydrochlorothiazid nepředstavuje léčbu volby primárního hyperaldosteronismu. Pokud

se

kombinace

ramipril + hydrochlorothiazid

používá

u

pacientů

s primárním

hyperaldosteronismem, pak je nutné pečlivé sledování hladiny draslíku v plazmě.



Starší pacienti

Viz bod 4.2



Pacienti s chorobou jater

Strana 4 (celkem 15)

Poruchy rovnováhy elektrolytů v důsledku léčby diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, mohou u pacientů s chorobou jater způsobit hepatickou encefalopatii.

Monitorování renálních funkcí

Před léčbou i v průběhu léčby je nutno vyhodnotit renální funkce, přičemž je nutno upravit dávku, zejména v prvních týdnech léčby. Zvláště pečlivé sledování je potřebné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Je zde riziko zhoršení renálních funkcí, zvláště u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo po transplantaci ledviny.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s chorobou ledvin mohou thiazidy navodit urémii. U pacientů s poruchou funkce ledvin se mohou vyvinout kumulativní účinky léčivé látky. Pokud se projeví progresivní zhoršení funkce ledvin, což se pozná podle zvýšení neproteinového dusíku, je nutné pečlivé přehodnocení léčby, přičemž se uváží ukončení léčby diuretikem (viz bod 4.3).

Porucha rovnováhy elektrolytů

Jako u každého pacienta, který dostává diuretika, je nutno v příhodných intervalech pravidelně stanovovat sérové elektrolyty. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou navodit nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hypokalémii, hyponatrémii a hypochloremickou alkalózu). I když se při používání thiazidových diuretik může vyvinout hypokalémie, současná léčba ramiprilem může riziko diuretikem navozené hypokalémie snížit. Riziko hypokalémie je nejvyšší u pacientů s cirhózou jater, u pacientů s rychlou diurézou, u pacientů, kteří nemají odpovídající příjem elektrolytů a u pacientů současně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plasmatických hladin draslíku je nutno provést první týden po zahájení léčby. Pokud se zjistí nízká hladina draslíku, je nutné provést nápravu.

Může se vyskytnout diluční hyponatrémie. Snížení hladin sodíku může být zpočátku asymptomatické a proto je pravidelné provádění testů nezbytné. Testování musí být častější u starších a cirhotických pacientů.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku ledvinami, což může vést k hypomagnesémii.

Hyperkalémie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory, včetně přípravku Hartil-H, byla pozorována hyperkalémie. Mezi pacienty ohrožené vznikem hyperkalémie patří pacienti s nedostatečností ledvin, ve vyšším věku (>70 let), s nekontrolovaným diabetes mellitus nebo pacienti užívající draselné soli, kalium šetřící diuretika a další účinné látky zvyšující plasmatické hladiny draslíku nebo vystavení situacím, jako je dehydratace, akutní srdeční dekompenzace nebo metabolická acidóza. Pokud se má za to, že současné podávání výše uvedených látek je nezbytné, doporučuje se pravidelné sledování sérového draslíku (viz bod 4.5).

Hepatická encefalopatie

Poruchy elektrolytové rovnováhy v důsledku léčby diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, mohou u pacientů s chorobou jater způsobit hepatickou encefalopatii. V případě výskytu hepatické encefalopatie musí být léčba okamžitě ukončena.

Hyperkalcémie

Hydrochlorothiazid stimuluje reabsorpci vápníku v ledvinách a může tak navodit hyperkalcémii. Může interferovat s testy funkce příštítných tělísek.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen angioedém (viz bod 4.8).

V případě výskytu angioedému musí být Hartil-H vysazen.

Musí být ihned zahájena urgentní léčba. Pacient musí být po dobu alespoň 12 až 24 hodin sledován a smí být propuštěn poté, co symptomy zcela ustoupí.

U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně přípravku Hartil-H, byl pozorován intestinální angioedém (viz bod 4.8). Tito pacienti byli stižení bolestmi břicha (bez nebo s pocitem nevolnosti nebo zvracení).

Strana 5 (celkem 15)

Anafylaktické reakce během desenzitizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed a další alergeny je při inhibici ACE zvýšena. Před desenzitizací je nutno zvážit dočasné vysazení přípravku Hartil-H.

Neutropenie/agranulocytóza

Vzácně byla pozorována neutropenie/agranulocytóza a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počty bílých krvinek, aby byla možná detekce možné leukopenie. Častějšísledování se doporučuje v počáteční fázi léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů se současnou kolagenovou chorobou (např. lupus erythematosus nebo sklerodermie) a u všech pacientů léčených jinými léčivy, která mohou mít vliv na krevní obraz (viz body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly

ACE inhibitory způsobují angioedém častěji u černošských pacientů než u nečernošských pacientů.

Stejně jako jiné ACE inhibitory, ramipril může být u černošských pacientů při snižování krevního tlaku méně účinný než u nečernošských pacientů, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkými hladinami reninu u černošské hypertenzní populace.

Sportovci

Hydrochlorothiazid může vést k pozitivním výsledkům antidopingových analýz.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidy může narušit gukosovou toleranci. U diabetických pacientů může být potřeba upravit dávku inzulinu nebo perorálních antidiabetik. Během léčby thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetes mellitus.

S léčbou thiazidovými diuretiky je spojováno zvýšení cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů léčených thiazidy se může objevit hyperurikémie nebo se může uspíšit otevřená dna.

Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Pro tento kašel je charakteristické, že není produktivní, je přetrvávající a vymizí po ukončení léčby. ACE inhibitory navozený kašel je nutno zvážit při diferenciální diagnostice kašle.

Další

U pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem v anamnéze nebo bez takovéto anamnézy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla hlášena možnost exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematosus.

Hartil-H obsahuje monohydrát laktosy.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy-galaktosy nesmějí tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace

Extrakorporální způsoby léčby vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako je dialýza nebo hemofiltrace pomocí jistých vysoce prostupných membrán (např. polyakrylonitrilových membrán) a aferéza lipoproteinů o nízké hustotě pomocí síranu dextranu, kvůli zvýšenému riziku těžkých anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je taková léčba nutná, je nutno zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné třídy antihypertenziva.

Opatření pro použití

Draselné soli, heparin, kalium šetřící diuretika a další léčivé látky zvyšující plasmatické hladiny draslíku (včetně antagonistů angiotenzinu II, trimethoprimu, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalémie; proto je potřebné pečlivé sledování sérového draslíku.

Strana 6 (celkem 15)

Antihypertenziva (např. diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Je nutno očekávat potenciaci rizika hypotenze (viz bod 4.2 ohledně diuretik).

Vasopresorická sympatomimetika a další látky (isoprenalin, dobutamin, dopamin, epinefrin, norepinefrin), která mohou snižovat antihypertenzní účinky ramiprilu: Doporučuje se sledování krevního tlaku.

Allopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou změnit krevní obraz: Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snížit vylučování lithia a tak zvýšit jeho toxicitu. Hladiny lithia musí být sledovány. Současné používání thiazidových diuretik může zvýšit riziko toxicity lithia a zvýšit ACE inhibitory již tak zvýšené riziko toxicity lithia. Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem se tedy nedoporučuje.

Antidiabetika včetně inzulinu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid může oslabit účinek antidiabetik. V počáteční fázi současného podávání se proto doporučuje zvláště pečlivé sledování krevní glukosy.

Nesteroidní antirevmatika a kyselina acetylsalicylová:

Je nutno předpokládat oslabení

antihypertenzního účinku přípravku Hartil-H. Současná léčba ACE inhibitory a nesteroidními antirevmatiky může dále vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení kalémie.

Perorální antikoagulancia: antikoagulační účinky mohou být oslabeny v důsledku současného užívání hydrochlorothiazidu.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velká množství lékořice, laxativa (při dlouhodobém užívání) a další kaliuretické látky nebo látky snižující plasmatické kalium: Zvýšené riziko hypokalémie.

Digitalisové přípravky, aktivní látky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT a antiarytmika:Jejich arytmogenní toxicita může být za přítomnosti poruch rovnováhy elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnesémie) zvýšena nebo oslaben jejich antiarytmický účinek.

Methyldopa: Možnost vzniku hemolýzy.

Cholestyramin nebo další enterálně podávané iontoměniče: Snížená absorpce hydrochlorothiazidu. Sulfonamidová diuretika je nutno užívat alespoň jednu hodinu před nebo čtyři až šest hodin po těchto lécích.

Periferní myorelaxancia kurarového typu: Možná intenzifikace nebo prodloužení myorelaxačního účinku.

Soli vápníku a léčivé přípravky zvyšující hladinu vápníku v plazmě: V případě současného podávání hydrochlorothiazidu je nutno očekávat vzestup sérových koncentrací vápníku; proto je nutné bedlivé sledování sérového vápníku.

Karbamazepin: Riziko hyponatrémie v důsledku aditivního účinku s hydrochlorothiazidem.

Jodované kontrastní látky: V případě dehydratace navozené diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, je zde zvýšené riziko akutní poruchy funkce ledvin, zejména pokud se použijí větší dávky jodované kontrastní látky.

Penicilin: Hydrochlorothiazid se vylučuje v distálním tubulu a snižuje vylučování penicilinu.

Chinin: Hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Používání ACE inhibitorů se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Používání ACE inhibitorů je ve druhém a třetím trimestru těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou jednoznačné; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Kromě případů, kdy je pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, musí být pacientky plánující

Strana 7 (celkem 15)

otěhotnění převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Je známo, že expozice ACE inhibitorům ve druhém a třetím trimestru těhotenství navozuje u lidí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramniom, zpomalení osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalémii) (viz bod 5.3). Pokud v období od druhého trimestru těhotenství došlo k expozici ACE inhibitorům, doporučuje se provést ultrazvukové vyšetření renálních funkcí a lebky. Děti matek, které užívaly ACE inhibitory, musí být pečlivě sledovány s ohledem na hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

S používáním hydrochlorothiazidu v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, jsou jen omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejsou dostačující.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užívání ve druhém a třetím trimestru těhotenství oslabit fetoplacentálníperfuzi a může vést k účinkům na plod nebo novorozence, jako je ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid se nesmí používat při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi či preeklampsii kvůli riziku snížení objemu plasmy a snížení perfuze placenty bez příznivého vlivu na průběh choroby.

Hydrochlorothiazid se u těhotných žen nesmí užívat při esenciální hypertenzi s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jiný způsob léčby.

Kojení:

Protože o používání ramiprilu při kojení není dostatek informací (viz bod 5.2), Hartil-H se nedoporučuje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. symptomy snížení krevního tlaku, jako je točení hlavy) mohou narušit pacientovu schopnost se soustředit a reagovat a proto představují riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení dopravních prostředků nebo obsluha strojů).

To se může přihodit zvláště na začátku léčby nebo při přechodu z jiných přípravků. Po první dávce nebo po následných zvýšeních dávky se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje po dobu několika hodin.

4.8

Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky vyskytující se v kontextu s hypotenzí a/nebo deplecí tekutin v důsledku zvýšené diurézy. Ramipril může navodit přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může vést ke zhoršení metabolismu glukosy, lipidů a kyseliny močové. Tyto dvě látky mají opačný účinek na plasmatický draslík. Závažné nežádoucí účinky zahrnují angioedém nebo anafylaktickou reakci, poruchu funkce ledvin nebo jater, pankreatitidu, těžké kožní reakce a neutropenii/agranulocytózu.

Četnost nežádoucích účinků je definována za pomoci následující konvence:

Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Není známo

Strana 8 (celkem 15)

Poruchy krve a lymfatického systému

Pokles počtu bílých krvinek, pokles počtu červených krvinek, pokles hemoglobinu, hemolytická anémie,pokles počtu krevních destiček

Selhání kostní dřeně, neutropenie včetně agranulocytózy, pancytopenie, eosinofiliehemokoncentrace v kontextu deplecetekutin

Poruchy imunitního systému

Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce buď na ramipril nebo anafylaktická reakce na hydrochlorothiazid, zvýšení protilátek proti buněčnému jádru

Poruchy metabolismu a výživy

Nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus, zhoršení glukosové tolerance, zvýšení glukosy v krvi, zvýšení kyseliny močové v krvi, zhoršení dny, zvýšení cholesterolu a/nebo triglyceridů v krvi v důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Anorexie, pokles chuti k jídlu, pokles draslíku v krvi, žízeň v důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Zvýšení draslíku v krvi v důsledku užívání ramiprilu

Pokles sodíku v krvi, glykosurie, metabolická alkalóza, hypochlorémie, hypomagnesémie, hyperkalcémie, dehydratace v důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Psychiatrické poruchy

Depresivní nálada, apatie, úzkost, nervozita, poruchy spánku včetně ospalosti

Stavy zmatenosti, neklid, poruchy pozornosti

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy, točení hlavy

Vertigo, parestézie, tremor, poruchy rovnováhy, pocit pálení, poruchy vnímání chuti, ztráta chuťových vjemů

Cerebrální ischémie včetně mrvice a přechodné mozkové příhody, porucha psychomotorických dovedností, porucha čichu

Poruchy oka

Poruchy vidění včetně rozostřeného vidění, konjunktivitida

Xantopsie, snížené slzení v důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Strana 9 (celkem 15)

Poruchy ucha a labyrintu

Tinnitus

Poruchy sluchu

Srdeční poruchy

Ischémie myokardu včetně anginy pectoris, tachykardie, arytmie, palpitace, periferní edém

Infarkt myokardu

Cévní poruchy

Hypotenze, ortostatický pokles krevního tlaku, synkopa, zarudnutí

Trombóza v kontextu těžké deplece tekutin, cévní stenóza, hypoperfuze, Raynaudův syndrom, vaskulitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Neproduktivní lechtající kašel, bronchitida

Sinusitis, dušnost, ucpání nosu

Bronchospasmus včetně zhoršení astmatu, alergická alveolitida, nekardiogenní plicní edém v důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Gastrointestinální poruchy

Zánět gastrointestinálního traktu, poruchy trávení, abdominální dyskomfort, dyspepsie, gastritida, nauzea, zácpa, gingivitida v důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Zvracení, aftózní stomatitida, glositida, průjem, bolest břicha v nadbřišku, sucho v ústech

Pankreatitida(v souvislosti s ACE inhibitory byly velmi vzácně hlášeny případy s fatálními následky), zvýšení pankreatických enzymů, angioedém tenkého střeva, sialoadenitida v důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Poruchy jater a žlučových cest

Cholestatická nebo cytolytická hepatitida (fatální důsledky byly velmi výjimečné), zvýšení jaterních enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu, kalkulózní cholecystitida v důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Akutní selhání jater, cholestatická žloutenka, hepatocelulární poškození

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Angioedém: velmi výjimečně, obstrukce dýchacích

Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-

Strana 10 (celkem 15)

cest v důsledku angioedému může mít fatální důsledky; dermatitida psoriasiformní, hyperhydróza, vyrážka, zejména makulopapulární, svědění, alopecie

Johnsonův syndrom, erythema multiforme, pemfigus, zhoršení psoriázy, exfoliativní dermatitida, fotosenzitivní reakce, onycholýza, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, kopřivka, systémový lupus erythematodesv důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Arthralgie, svalové spasmy, svalová slabost, muskuloskeletální ztuhlost, tetanie v důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Poruchy ledvin a močových cest

Porucha renálních funkcí včetně akutního selhání ledvin, zvýšená produkce moči, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení kreatininu v krvi

Zhoršení stávající proteinurie intersticiální nefritida v důsledku užívání hydrochlorothiazidu

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Přechodná erektilní impotence

Pokles libida, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava, slabost

Bolesti na hrudi, pyrexie

Pediatrická populace

Bezpečnost ramiprilu byla sledována u 325 dětí a dospívajících ve věku 2-16 let v průběhu 2 klinických studiích. Zatímco podstata a závažnost nežádoucích účinků jsou u dětí podobné jako u dospělých, četnost výskytu následujících nežádoucích účinků je u dětí vyšší.

Tachykardie, nasální kongesce a rinitida, konjunktivitida u dětí výskyt častý (≥1/100 až <1/10), u dospělé populace méně častý (≥1/1000 až <1/100).

Tremor a urtikarie u dětí výskyt méně častý (≥1/1000 až <1/100) zatímco u dospělé populace vzácné (≥1/10000 až <1/1000).

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu se u dětských pacientů významně neliší od bezpečnostního profilu u dospělých.

4.9

Předávkování

Symptomy související s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat nadměrnou periferní vasodilataci (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardii, poruchy rovnováhy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie, poruchy vědomí včetně kómatu, cerebrální křeče, parézy a paralytický ileus.

Strana 11 (celkem 15)

U predisponovaných pacientů (např. hyperplazie prostaty) může předávkování hydrochlorothiazidem navodit akutní retenci moči.

Pacient musí být pečlivě sledován a léčba musí být symptomatická a podpůrná. Navržená opatření zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření k obnově hemodynamické stability, včetně podání alfa 1 adrenergních agonistů nebo angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, což je účinný metabolit ramiprilu, se z celkového oběhu hemodialýzou odstraňuje slabě.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ramipril a diuretika

ATC kód: C09BA05

Mechanismus účinku

Ramipril

Ramiprilát, což je aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotenzinkonvertující enzym; kinináza II). V plasmě a tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II, stejně jako rozklad aktivního vazodilatátoru bradykininu. Snížení tvorby angiotenzinu II a inhibice rozkladu bradykininu vede k vazodilataci.

Jelikož angiotenzin II rovněž stimuluje uvolňování aldosteronu, vede ramiprilát ke snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitory byla nižší u černošských (afrokaribských) hypertenzních pacientů (obvykle hypertenzní populace s nízkými hladinami reninu), než u nečernošských pacientů.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidovým diuretikem. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridů v distálním tubulu. Zvýšené vylučování těchto iontů ledvinami je spojeno se zvýšeným výdejem moči (v důsledku osmotické vazby vody). Vylučování draslíku a hořčíku je zvýšeno, vylučování kyseliny močové sníženo. Možnými mechanismy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu může být: modifikovaná sodíková rovnováha, snížení objemu extracelulární vody a plazmy, změna renální cévní rezistence i snížená odpověď na noradrenalin a angiotenzin II.

Farmakodynamické účinky

Ramipril

Podání ramiprilu způsobuje výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obecně nedochází k velkým změnám průtoku plasmy ledvinami a rychlosti glomerulární filtrace. Podání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a ve stoje bez kompenzačního zrychlení tepu.

U většiny pacientů je nástup antihypertenzního účinku jediné dávky zjevný 1 až 2 hodiny po perorálním podání. Maximálního účinku jediné dávky se obvykle dosáhne 3 až 6 hodin po perorálním podání. Antihypertenzní účinek jediné dávky obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek pokračující léčby ramiprilem je obecně zjevný po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek je při dlouhodobé léčbě trvající 2 roky zachován.

Náhlé vysazení ramiprilu nevede k rychlému a nadměrnému vzestupu krevního tlaku.

Hydrochlorothiazid

U hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy za 2 hodiny a maximální účinek se objevuje za asi 4 hodiny, zatímco účinek přetrvává po dobu přibližně 6 až 12 hodin.

Nástup antihypertenzního účinku se objevuje po 3 až 4 dnech a může trvat až jeden týden po ukončeníléčby.

Strana 12 (celkem 15)

Účinek snižující krevní tlak je doprovázen lehkým zvýšením filtrační frakce, renální cévní rezistence a aktivity reninu v plasmě.

Současné podávání ramiprilu-hydrochlorothiazidu

V klinických hodnoceních vedla tato kombinace k výraznějšímu snížení krevního tlaku než když bylo každé z léčiv podáno samostatně. Pravděpodobně prostřednictvím blokády systému renin-angiotenzin-aldosteron má současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu sklon zvrátit ztrátu draslíku spojenou s těmito diuretiky. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým diuretikem navozuje synergický účinek a rovněž omezuje riziko hypokalémie navozené diuretikem samotným.

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % primární hypertenze) ve věku 6-16 let, dostávali pacienti na základě tělesné váhy buď nízkou, střední nebo vysokou dávku ramiprilu tak, aby byla dosažena koncentrace ramiprilátu v plazmě odpovídající rozsahu dávkování 1,25 mg, 5 mg a 20 mg u dospělých. Na konci 4. týdne byl ramipril neúčinný v cílovém bodě snížení systolického krevního tlaku, avšak u nejvyšší dávky byl snížen diastolický krevní tlak. Střední a vyšší dávky ramiprilu vykazovaly signifikantní snížení jak systolického, tak diastolického tlaku krve u dětí s prokázanou hypertenzí.

Tento efekt nebyl pozorován ve 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, léčbu ukončující studii s odstupňovanou dávkou u 218 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let (75 % primární hypertenze), kde jak diastolický tak systolický krevní tlak vykázaly rebound, ale ne statisticky významný návrat k výchozímu stavu u všech třech testovaných dávek ramiprilu (nízká dávka (0,625 mg-2,5 mg), střední dávka (2,5 mg-10 mg) a vysoká dávka (5 mg-20 mg)) v závislosti na váze.

Ve studiích u pediatrcké populace nevykazoval ramipril lineární odpověď na dávku.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolismus

Ramipril

Absorpce

Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu ramipril rychle vstřebá; maximální plasmatické koncentrace ramiprilu se dosáhnou za jednu hodinu. Na základě výtěžku z moči je rozsah absorpce alespoň 56 % a není významně ovlivněn přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu je 45 %.

Maximálních plasmatických koncentrací ramiprilátu, což je jediný aktivní metabolit ramiprilu, se dosáhne 2 až 4 hodiny po požití ramiprilu. Rovnovážných plasmatických koncentrací ramiprilátu po podávání obvyklých dávek ramiprilu jednou denně se dosáhne asi čtvrtého dne léčby.

Distribuce

Vazba ramiprilu na sérové proteiny je asi 73 % a ramiprilátu asi 56 %.

Metabolismus

Ramipril se téměř kompletně metabolizuje na ramiprilát a na diketopiperazinový ester, diketopiperazinovou kyselinu a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity se vylučují primárně ledvinami. Plasmatické koncentrace ramiprilátu klesají polyfázicky. Kvůli silné, saturovatelné vazbě na ACE a pomalé disociaci z enzymu vykazuje ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plasmatických koncentracích. Po opakovaných dávkách ramiprilu jednou denně byl účinný biologický poločas ramiprilátu 13 až 17 hodin pro dávky 5 až 10 mg a delší pro nižší dávky 1,25 až 2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát. Jediná perorální dávka ramiprilu navodila nedetekovatelnou hladinu ramiprilu a jeho metabolitů v mateřském mléku. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Strana 13 (celkem 15)

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Vylučování ramiprilátu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin sníženo, přičemž renální clearance ramiprilátu je úměrná clearance kreatininu. To vede ke zvýšeným plasmatickým koncentracím ramiprilátu, které klesají pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

U pacientů s poruchou funkce jater byla metabolizace ramiprilu na ramiprilát opožděna v důsledku snížené aktivity jaterních esteráz, přičemž plasmatické hladiny ramiprilu byly u těchto pacientů zvýšeny. Maximální koncentrace ramiprilátu však u těchto pacientů nejsou odlišné od maximálních koncentrací pozorovaných u pacientů s normální funkcí jater.

Kojení:

Jedna 10mg perorální dávka ramiprilu navodila v mateřském mléku nedetekovatelnou hladinu. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 pediatrických pacientů s hypertenzí,kteří byli ve věku 2-16 let a vážili ≥10 kg. Po podání dávky 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a rozsáhle metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě se objevila během 2-3 hodin. Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s profilem tělesné hmotnosti (p<0,01) i s dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se v každé skupině (skupině dle dávky) zvyšovaly s rostoucím věkem dítěte. Dávka 0,05 mg/kg dosáhla u dětí expoziční hladiny srovnatelné s hladinami u dospělých léčených ramiprilem v dávce 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg vedla u dětí k vyšším expozičním hladinám, než u dospělých maximální doporučená dávka 10 mg denně.

Hydrochlorothiazid:

Absorpce

Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu vstřebá asi 70 % hydrochlorothiazidu. Maximálních plasmatických koncentrací hydrochlorothiazidu se dosáhne za 1,5 až 5 hodin.

Distribuce

Vazba hydrochlorothiazidu na plasmatické proteiny je 40 %.

Metabolismus

Hydrochlorothiazid podstupuje pouze zanedbatelnou metabolizaci v játrech.

Eliminace

Hydrochlorothiazid se eliminuje téměř úplně (>95 %) v nezměněné formě ledvinami; 50 až 70 % jediné perorální dávky se eliminuje během 24 hodin. Eliminační poločas je 5 až 6 hodin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin sníženo, přičemž renální clearance hydrochlorothiazidu je úměrná clearance kreatininu. To vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu, které klesají pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s jaterní cirhózou nebyla farmakokinetika hydrochlorothiazidu významně změněna. Farmakokinetika hydrochlorothiazidu nebyla studována u pacientů se srdečním selháním.

Ramipril a hydrochlorothiazid

Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu nemá vliv na jejich biologickou dostupnost. Tentokombinovaný přípravek lze považovat za bioekvivalentní přípravkům obsahujícím jednotlivé složky.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Strana 14 (celkem 15)

U potkanů a myší kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu neměla žádnou akutní toxickou aktivitu až do dávek 10000 mg/kg. Studie s podáváním opakovaných dávek provedené na potkanech a opicích odhalily pouze poruchy elektrolytové rovnováhy.

S touto kombinací nebyly provedeny žádné studie mutagenity a karcinogenity, protože studie s jednotlivými složkami nevykázaly žádné riziko.

Reprodukční studie na potkanech a králících odhalily, že tato kombinace je poněkud toxičtější něž jednotlivé složky, nicméně žádná ze studií neodhalila teratogenní účinky kombinace.

U velmi mladých potkanů bylo pozorováno nevratné poškození ledvin po podání jednorázové dávky ramiprilu.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy

Hypromelóza (E464)

Krospovidon typ A (E1202)

Mikrokrystalická celulosa

Natrium-stearyl-fumarát

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistrové balení PVC/PCTFE/aluminium

obsahující 7, 10, 14, 20, 28, 50, 98, 100, 2x14, 300 (10x30) tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety: 58/454/06-C

Hartil-H 5/25 mg tablety: 58/455/06-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.11. 2006 / 16.9.2011

Strana 15 (celkem 15)

10.

DATUM REVIZE TEXTU

19.9.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety

ramiprilum/hydrochlorothiazidum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg v jedné tabletě.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje monohydrát laktosy (25 mg). Další pokyny si přečtěte v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

tableta

7 tablet

10 tablet

14 tablet

20 tablet

28 tablet

50 tablet

98 tablet

100 tablet

300 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

2

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

MAĎARSKO

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 58/454/06-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety

ramiprilum/hydrochlorothiazidum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

5.

JINÉ