1

Příloha k sp.zn. sukls122941/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Gynovel 1 mg/0.5 mg tablety

estradiolum valeras a norethisteroni acetas Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Může jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co obsahuje příbalová informace: 1.

Co je přípravek Gynovel a k čemu se používá.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gynovel užívat.

3.

Jak se přípravek Gynovel užívá.

4.

Možné nežádoucí účinky.

5

Jak přípravek Gynovel uchovávat.

6.

Obsah balení a další informace.

1

CO JE GYNOVEL A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Gynovel je přípravek hormonální substituční terapie (HST). Obsahuje dva druhy ženských hormonů estrogen a progestogen. Gynovel je užíván ženami po menopauze, od jejichž poslední přirozené menstruace uběhl již minimálně rok. Gynovel se používá k: Úlevě od příznaků vyskytujících se po menopauze V průběhu menopauzy se v ženském těle snižuje tvorba estrogenu. To může vyvolat příznaky jako horkost v obličeji, na krku a hrudi (návaly horka). Gynovel tyto příznaky po menopauze zmírňuje. Gynovel dostanete předepsán pouze v případě, že příznaky vážně brání Vašim každodenním aktivitám. Prevence osteoporózy U některých žen se po menopauze zvyšuje křehkost kostí (osteoporóza). Všechny dostupné možnosti byste měla projednat s lékařem. Pokud se ve Vašem případě jedná o stav zvýšeného rizika zlomenin z důvodu osteoporózy a jiná léčiva pro Vás nejsou vhodná, pak můžete Gynovel používat v prevenci osteoporózy.

2

2

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

GYNOVEL UŽÍVAT

Anamnéza a pravidelné kontroly u lékaře Používání HST s sebou nese rizika, která je třeba brát v úvahu při rozhodování, zda léčbu zahájit, či zda v ní dále pokračovat. Zkušeností s léčbou žen s předčasnou menopauzou (v důsledku selhání vaječníku nebo jejich odstranění operací) jsou omezené. Máte-li předčasnou menopauzu, riziko použití HST může být rozdílné. Poraďte se prosím se svým lékařem. Před zahájením (nebo dalším pokračováním) HST, bude Váš lékař vyžadovat osobní i rodinnou anamnézu. Váš lékař rovněž rozhodne o provedení vyšetření tělesného stavu. Toto vyšetření může zahrnovat vyšetření prsou a/nebo další vnitřní vyšetření dle potřeby. Jakmile léčbu přípravkem Gynovel zahájíte, musíte chodit na pravidelná vyšetření (nejméně jednou ročně). Při těchto kontrolách se svým lékařem probírejte přínosy a rizika pokračující léčby přípravkem Gynovel. Jděte na pravidelná vyšetření prsou dle doporučení Vašeho lékaře. Neužívejte přípravek Gynovel Pokud se Vás týká cokoli z následujícího, anebo si v některých případech nejste jistá, poraďte se s lékařem, dříve než začnete Gynovel užívat. Neužívejte přípravek Gynovel jestliže:

je u Vás zjištěna rakovinu prsu, prodělala jste ji, nebo je na ni u Vás podezření. je u Vás zjištěn estrogenně podmíněný nádor, např. rakovina děložní sliznice

(endometria) nebo je na něj u Vás podezření.

trpíte neobjasněným krvácením z pochvy je u Vás zjištěn nadměrný růst děložní sliznice nazývaný hyperplasie endometria,

který není léčen.

jsou u vás zjištěny žilní krevní sraženiny (trombóza), např. v dolních končetinách

(známé jako hluboká žilní trombóza) nebo v plicích (plicní embolie) nebo u vás byly zjištěny dříve.

trpíte poruchou krevní srážlivosti (např. nedostatek proteinu C, proteinu S, nebo

antitrombinu).

jsou u vás zjištěny nebo jste v nedávné době prodělala onemocnění sdružené

s krevními sraženinami v tepnách jako srdeční infarkt, mozková mrtvice nebo angína pektoris.

trpíte nebo jste trpěla onemocněním jater a Vaše testy jaterních funkcí se nevrátily

k normálu.

trpíte vzácným onemocněním krve zvaným „porfyrie“, které bývá v rodinách dědičné. jste alergická (hypersenzitivní) na estradiol-valerát, norethisteron-acetát nebo

kteroukoli další složku přípravku Gynovel (uvedenou v bodu 6 této příbalové informace).

Pokud se kterýkoli z výše uvedených stavů objeví v průběhu užívání přípravku Gynovel poprvé, přestaňte užívat Gynovel a neprodleně vyhledejte lékaře.

3

Stavy vyžadující zvláštní dohled při užívání přípravku Gynovel: Informujte svého lékaře vždy, jste-li postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u vás takové stavy vyskytly již dříve před zahájením léčby. Tyto stavy se mohou projevit během léčby přípravkem Gynovel opakovaně nebo se mohou zhoršit. Pokud se tak stane, musíte k lékaři docházet na častější kontroly: - děložní fibroidy (myomy) - růst děložní sliznice mimo dělohu (endometrióza) nebo údaje o nadměrném růstu děložní

sliznice v anamnéze (hyperplazie endometria)

- zvýšené riziko vzniku žilních krevních sraženin (viz „Krevní sraženiny a žilní trombóza“) - zvýšené riziko vzniku estrogenně podmíněných zhoubných nádorů (např. matka, sestra

nebo babička, které onemocněly rakovinou prsu)

- vysoký krevní tlak - jaterní porucha, jako např. nezhoubný nádor jater - diabetes - žlučové kameny - migréna, nebo těžké bolesti hlavy - onemocnění imunitního systému, které může postihnout mnohé orgány (systémový lupus

erythematosus, SLE)

- padoucnice (epilepsie) - astma - onemocnění postihující bubínek a sluch (otoskleróza) - velmi vysoké hladiny krevních tuků (triglyceridů) - retence tekutin v důsledku onemocnění srdce nebo ledvin Okamžitě kontaktujte svého lékaře a přerušte léčbu Gynovelem pokud nastane v průběhu užívání HST některá z následujících situací: - cokoli uvedené v části „Neužívejte přípravek Gynovel“ - zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka). Mohou to být známky onemocnění jater. - velmi vysoký vzestup krevního tlaku (příznaky mohou být bolest hlavy, únava, závratě) - migrenózní bolesti hlavy, které se objeví poprvé - otěhotníte - povšimnete si známek žilních krevních sraženin, jako jsou

- bolestivé otoky a zarudnutí nohou - náhlá bolest na hrudi - obtíže při dýchání Více informací v části „Krevní sraženiny a žilní trombóza“

Poznámka: Gynovel není antikoncepce. Pokud od Vaší poslední menstruace uběhlo méně než 12 měsíců a je Vám méně než 50 let můžete k zabránění otěhotnění stále potřebovat použít další antikoncepci. Požádejte svého lékaře o radu. HST a rakovina Nadměrné zesílení děložní sliznice (hyperplasie endometria) a rakovina děložní sliznice (karcinom endometria)

4

Užívání čistě estrogenní HST zvyšuje riziko nadměrného zesílení děložní sliznice (hyperplasie endometria) a rakoviny děložní sliznice (karcinom endometria). Progestogen obsažený v Gynovelu Vás před tímto zvýšeným rizikem chrání. Nepravidelné krvácení V období prvních 3-6 měsíců užívání Gynovelu můžete mít nepravidelné krvácení nebo špinění. Nicméně pokud nepravidelné krvácení: - pokračuje déle než prvních 6 měsíců - objeví se až poté co Gynovel užíváte déle než 6 měsíců - pokračuje i poté co užívání Gynovelu ukončíte navštivte co nejdříve svého lékaře. Rakovina prsu Výsledky u žen užívajících estrogeny v kombinaci s progestogeny a rovněž u žen užívajících pouze estrogenní HST naznačují vyšší riziko rakoviny prsu. Zvláštní riziko závisí na délce užívání HST. Dodatečné riziko se stává patrným v průběhu několika let. Po ukončení léčby se během několika let (nanejvýš pěti let) vrací nicméně k normálu. Srovnání U žen ve věku 50 až 79 let neužívajících HST, bude v průměru u 9 až 14 z 1 000 žen diagnostikována v průběhu 5 let rakovina prsu. U žen ve věku 50 až 79 let, které po dobu více než 5 let užívaly estrogen-progestogenovou HST bude rakovina prsu diagnostikována u 13 až 20 z 1 000 žen (tj. dodatečné 4 až 6 případů). ● pravidelně kontrolujte svá prsa. Lékaře vyhledejte, zjistíte-li změny jako jsou: - důlky na kůži - změny bradavky - jakékoli bulky, které můžete vidět nebo cítit Rakovina vaječníků Rakovina vaječníků je vzácná. Nepatrně zvýšené riziko rakoviny vaječníků bylo hlášeno u žen užívajících HST po dobu nejméně 5 až 10 let. U žen ve věku 50 až 69 let neužívajících HST, bude v průběhu 5 let v průměru u 2 z 1 000 žen diagnostikována rakovina vaječníků. U žen ve věku 50 až 69 let, které po dobu 5 let užívaly estrogen-progestogenovou HST bude rakovina vaječníků diagnostikována u 2 až 3 na 1 000 žen (tj. 1 dodatečný případ). Účinek HST na srdce a krevní oběh Žilní krevní sraženiny (trombóza) Riziko žilních krevních sraženin je u žen užívajících HST asi 1,3 - 3krát vyšší než u žen, které HST neužívají, zvláště v průběhu prvního roku užívání.

5

Žilní krevní sraženiny mohou být vážné a je-li některá zanesena do plic, může způsobit bolest na hrudi, dušnost, mdlobu nebo i smrt. Pravděpodobněji vzniknou žilní krevní sraženiny ve vyšším věku, a pokud pro Vás platí něco z následujícího. Uvědomte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne něco z následujícího: - dlouhodobé znehybnění z důvodu závažného chirurgického výkonu, úrazu nebo

onemocnění (viz též v bodu 3 („Pokud musíte podstoupit operaci“)

- závažná nadváha (BMI > 30kg/m2) - jakékoli problémy se srážlivostí, které vyžadují dlouhodobou léčbu přípravky

zamezujícími vznik krevních sraženin

- kdokoli z příbuzných měl krevní sraženiny v dolních končetinách, plicích nebo jiných

orgánech

- onemocníte systémovým lupusem erythematosus (SLE) - onemocníte rakovinou Pokud jde o známky žilních krevních sraženin, viz „Přestaňte užívat Gynovel a neprodleně vyhledejte lékaře“. Srovnání U žen ve věku 50 až 59 let, které neužívají HST, lze v průběhu 5 let u 4 až 7 z 1 000 očekávat, že se žilní krevní sraženiny objeví. U žen ve věku 50 až 59 let, které užívaly estrogen-progestogenovou HST déle než 5 let, se objeví žilní krevní sraženiny u 9 až 12 na 1 000 uživatelek (tj. 5 dodatečných případů). Onemocnění srdce (infarkt myokardu) Neexistují důkazy o tom, že by HST zamezila vzniku srdečního infarktu. U žen starších 60 let, užívající estrogen-progestogenovou HST, je o něco pravděpodobnější vznik onemocnění srdce než u žen neužívajících HST. Mrtvice Riziko vzniku mrtvice je asi 1,5x vyšší u žen užívajících HST, než u žen HST neužívajících. Počet dodatečných případů mrtvice v důsledku užívání HST s věkem stoupá. Srovnání U žen ve věku 50 až 59 let, které neužívají HST, v průběhu 5letého období, lze u 8 z 1 000 očekávat vznik mrtvice. U žen ve věku 50 až 59 let, které užívaly estrogen-progestogenovou HST déle než 5 let, bude 11 případů mrtvice na 1 000 uživatelek (tj. 3 dodatečné případy). Další stavy HST nezabrání ztrátě paměti. Existují jistá data svědčící pro vyšší riziko ztráty paměti u žen, které HST zahájili ve věku vyšším než 65 let. Vyžádejte si radu svého lékaře. U žen s hereditárním (vrozeným) angiodémem může HST vyvolat nebo zhoršit příznaky.

6

Užívání dalších léčivých přípravků Některé léčivé přípravky mohou ovlivňovat účinek přípravku Gynovel. Může to vést k nepravidelnému krvácení. Platí to pro následující přípravky: - léky proti padoucnici (epilepsii) - (jako jsou fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) - léky proti tuberkulóze (jako jsou rifampicin, rifabutin) - léky pro léčbu HIV infekce (jako jsou nevirapin, efavirenz, ritonavir, nelfinavir) - rostlinné přípravky obsahující Třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) Gynovel může zvýšit nebo snížit účinek dalších léčivých přípravků: - účinek cyklosporinu (užívaného k prevenci rejekce transplantátů, léčbě příznaků

revmatoidní artritidy nebo psoriázy (lupénky)) může být zvýšen

- účinek lamotriginu (užívaného k léčbě epilepsie) může být snížen a pro dosažení kontroly

záchvatů může být nezbytná úprava dávkování lamotriginu.

- léčivé přípravky obsahující ketokonazol (proti plísním) mohou zvýšit účinek Gynovelu Prosím, informujte svého ošetřujícího lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, o rostlinných přípravcích nebo o ostatních přírodních přípravcích Laboratorní testy Máte-li podstoupit krevní vyšetření, oznamte lékaři nebo personálu laboratoře, že užíváte Gynovel, protože tento léčivý přípravek může výsledky některých zkoušek ovlivnit. Těhotenství a kojení Gynovel je určen pouze ženám po menopauze. Pokud otěhotníte, ukončete užívání Gynovelu a vyhledejte svého lékaře. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: Nebyl zjištěn žádný vliv na řízení a obsluhu strojů. Gynovel obsahuje monohydrát laktosy: Pacienti s některými vzácnými dědičnými chorobami: intolerancí galaktosy; úplnou deficiencí laktázy příp. glukoso-galaktosovou malabsorpcí nesmí přípravek používat. 3

JAK SE GYNOVEL UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Gynovel přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař bude usilovat o předepsání co nejnižší možné dávky k potlačení Vašich příznaků po co nejkratší možnou dobu. Promluvte si se svým lékařem, pokud si myslíte, že dávka je příliš silná nebo naopak příliš slabá. Užívejte jednu tabletu denně bez přerušení mezi jednotlivými blistry tablet. Tablety se zapíjejí dostatečným množstvím vody, nejlépe každý den ve stejnou dobu.

7

Jestliže jste užila více přípravku Gynovel, než jste měla: Užijete-li více tablet přípravku Gynovel, než jste měla, poraďte se, s ohledem na možné riziko, s ošetřujícím lékařem nebo v nemocnici. Pokud užijete náhodně dávku navíc, další denní dávku nicméně užijte normálně. Příznaky předávkování mohou být nevolnost a zvracení. Jestliže jste zapomněla užít přípravek Gynovel: Opomenete-li vzít tabletu, můžete ji vzít během 12 hodin od obvyklé doby, v opačném případě musíte vynechanou tabletu znehodnotit a další užít jako obvykle příští den. Nezdvojujte následující dávku, abyste vynechanou dávku doplnila. Jestliže musíte podstoupit operační zákrok Pokud se chystáte na operaci, sdělte operatérovi, že užíváte Gynovel. Možná budete muset užívání Gynovelu přerušit již 4 až 6 týdnů před operací, aby se snížilo riziko žilní krevní sraženiny (viz bod 2 „Žilní krevní sraženiny (trombóza)“). Poraďte se s lékařem, kdy můžete užívání Gynovelu obnovit. 4

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Gynovel nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je slabá až mírná a nevede k přerušení léčby. Následující nemoci jsou častěji hlášeny u žen užívajících HST než u žen HST neužívajících: - rakovina prsu - abnormální růst nebo rakovina děložní sliznice (hyperplasie nebo rakovina endometria) - rakovina vaječníků - žilní krevní sraženiny v dolních končetinách nebo plicích (žilní tromboembolismus) - onemocnění srdce - mrtvice - předpokládaná ztráta paměti, je li HST zahájena ve věku vyšším než 65 let Pro více informací o těchto nežádoucích účincích viz bod 2. Během léčby přípravkem Gynovel se mohou objevit následující nežádoucí účinky: Velmi časté (více než 1 z 10) Bolest nebo citlivost prsou; vaginální krvácení. Časté (méně než 1 z 10, ale více než 1 ze 100) Plísňové infekce pohlavního ústrojí nebo zánět pochvy; retence tekutin; deprese nebo zhoršení existující deprese; bolest hlavy; migréna nebo zhoršení existující migrény; nauzea (nevolnost); bolest zad; otok nebo zvětšení prsou; děložní myomy (nezhoubný nádor dělohy) nebo jejich zhoršení příp. opakovaný výskyt děložních myomů; periferní otoky (otoky rukou nebo nohou); zvýšení tělesné hmotnosti

8

Méně časté (méně než 1 ze 100, ale více než 1 z 1 000) Přecitlivělost (alergická reakce); nervozita; povrchový zánět žil spojený s trombózou (krevní sraženina); bolest břicha (žaludku); břišní distenze nebo diskomfort; plynatost nebo nadýmání; vypadávání vlasů; morbidní hirsutismus (nadměrné ochlupení tváří a těla); akné; svědění; kopřivka; křeče v nohou. Vzácné (méně než 1 z 1 000, ale více než 1 z 10 000) Plicní embolie (krevní sraženina); (viz rovněž bod 2. „Čemu musíte věnovat pozornost než začnete přípravek Gynovel užívat“). Hluboký zánět žil spojený s trombózou (krevní sraženina). Velmi vzácné (méně než 1 z 10 000) Anafylaktické reakce (náhlé, závažné, potenciálně život ohrožující alergické reakce). Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při používání dalších přípravků HST: - onemocnění žlučníku - rozličné poruchy kůže:

- odbarvení kůže, zvláště obličeje nebo krku, známé jako „těhotenské skvrny“

(chloasma)

- bolestivé začervenalé kožní uzlíky (erythema nodosum) - vyrážka s terčovitým zarudnutím nebo vředy (erythema multiforme)

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU GYNOVEL

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Neužívejte Gynovel po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co obsahuje přípravek Gynovel - léčivými látkami jsou estradiolum 1mg (jako estradioli valeras) a norethisteroni acetas

0,5mg

- pomocnými látkami jsou kopovidon, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, kukuřiční

škrob

9

Jak přípravek Gynovel vypadá a obsah balení Bílé, kulaté, ploché tablety o průměru 6mm Blistry v krabičkách (kalendářové balení) o obsahu 28, 30, 84, 90 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: GENERICON s.r.o. Anny Letenské 1108/15 120 00 Praha 2 - Vinohrady Česká republika Výrobce: Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH Rigistraße 2, D - 12277 Berlin Německo Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 26.9.2012

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls155171/2010 Příloha k sp.zn. sukls126984/2010

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Gynovel 1 mg/0,5 mg tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje Estradiolum 1 mg (jako Estradioli valeras) a

Norethisteroni acetas 0,5 mg. Pomocné látky: laktosa 65,78 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ

FORMA

Tablety Bílé, kulaté, ploché tablety o průměru 6 mm 4. KLINICKÉ

ÚDAJE

4.1 Terapeutické

indikace

Hormonální substituční terapie (HST) symptomů nedostatku estrogenů u žen, které jsou více než 1 rok po menopauze. Prevence osteoporózy u žen po menopauze, u nichž je vysoké riziko vzniku budoucích fraktur a které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy . Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené. 4.2 Dávkování a způsob podání Gynovel je kontinuální kombinovaný substituční hormonální přípravek určený pro ženy s intaktní dělohou. Perorálně se užívá jedna tableta denně bez přerušení, nejlépe ve stejnou denní dobu. Pro zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu (viz též bod 4.4). Jestliže po třech měsících léčby nedochází k uspokojivému snížení příznaků, je možné přejít na kombinovaný přípravek obsahující vyšší dávku. U žen bez menstruace, které hormonální substituční terapii neužívají, nebo u žen při přechodu z jiného kontinuálního kombinovaného přípravku HST lze začít s léčbou přípravkem Gynovel

kterýkoli den. U žen, které přecházejí ze sekvenční hormonální substituční terapie, by léčba měla začít, jakmile skončí krvácení způsobené vysazením léčby. Zapomene-li pacientka užít jednu tabletu, může ji užít během 12 hodin od obvyklé doby užití, nepoužitou tabletu musí jinak znehodnotit. Opomenutí dávky může zvýšit pravděpodobnost výskytu krvácení a špinění. 4.3 Kontraindikace

- Známý, v anamnéze uváděný nebo suspektní karcinom prsu. - Známé nebo suspektní, estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria) - Nediagnostikované krvácení z pochvy - Neléčená hyperplazie endometria - Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie) - Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz

bod 4.4)

- Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angína

pectoris, infarkt myokardu)

- Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy

nevrátily do normálu

- Známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli z pomocných látek - Porfyrie

4.4 Zvláštní

upozornění a zvláštní opatření pro použití

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HST pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky. Údaje týkající se rizik souvisejících s HST v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen. Lékařské vyšetření/kontroly Před zahájením nebo obnovením HST je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HST. V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek. Stav vyžadující dohled Pokud je přítomen jakýkoli z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně anebo se mohou během léčby přípravkem Gynovel zhoršit. Jedná se především o následující:

- Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza, - Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže), - Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž pro karcinom prsu z

první linie,

- Hypertenze, - Porucha činnosti jater (např. adenom jater); - Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj, - Cholelitiáza, - Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy, - Systémový lupus erythematosus (SLE), - Hyperplasie endometria v anamnéze (viz níže), - Epilepsie, - Astma, - Otoskleróza. Důvody okamžitého vysazení léčby Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací (viz bod 4.3) a v následujících případech: - Žloutenka (ikterus) nebo zhoršení funkce jater, - Významné zvýšení krevního tlaku, - Nový výskyt migrenózních bolesti hlavy, - Těhotenství. Hyperplazie a karcinom endometria U žen s intaktní dělohou je zvýšené riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvounásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let. Cyklický přídavek progestogenu na dobu minimálně 12 dnů v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestogenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HST obsahující samotný estrogen. V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity. Karcinom prsu Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestogen a možná i HST obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HST. Kombinovaná léčba estrogenem a progestogenem Randomizované, placebem-kontrolované hodnocení (studie Women´s Health Initiative, WHI) a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestogenní HST, zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které užívaly HST obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestogen (viz bod 4.8). Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika (maximálně pěti) let po ukončení léčby. HST, především kombinovaná léčba estrogenem a progestogenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu. Karcinom ovarií Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Dlouhodobé (nejméně 5-10leté) užívání přípravků HST obsahující samotný estrogen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem vzniku karcinomu ovarií (viz bod 4.8). Některé studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované HST s sebou může nést podobné nebo o něco nižší riziko (viz bod 4.8). Žilní tromboembolismus HST je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HST než později (viz bod 4.8). U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. HST může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3). Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jako roli mohou mít ve VTE křečové žíly, shoda neexistuje. Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se HST dočasně vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá. U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S, nebo proteinu C, nebo kombinace defektů), je HST kontraindikována (viz bod 4.3). U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HST. Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře okamžitě obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého

potenciálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe). Choroba věnčitých tepen (CAD) Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestogenem nebo HST obsahující samotný estrogen. Kombinovaná léčba estrogenem a progestogenem Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestogenní HST mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestogen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje. Samotný estrogen Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšené riziko CAD u žen, které byly po hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem. Ischemická mozková příhoda Léčba kombinací estrogen-progestogen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8). Další stavy Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící kardiální či renální dysfunkcí. Ženy s neexistující hypertriglyceridémií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonů štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými sloupcovou metodou či radioimunoanalýzou) a hladin T3 (stanovenými radioimunoanalýzou). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užíváním HST nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HST nebo HST obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

U pacientek, které vyžadují substituční léčbu hormony štítné žlázy je třeba v průběhu užívání HST pravidelně kontrolovat funkce štítné žlázy, aby bylo zajištěno, že dosahované hladiny hormonů štítné žlázy zůstávají v přijatelných mezích.

Estrogeny mohou ovlivňovat nebo zhoršovat příznaky angioedému, zvláště u žen s vrozeným angioedémem. Přípravek Gynovel obsahuje monohydrát laktosy. Pacientky se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy, deficiencí laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměly tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů a progestogenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ačkoli je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vykazují naopak silné indukující vlastnosti, pokud jsou užívány souběžně se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestogenů. Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestogenů vést k sníženému účinku a změně profilu děložního krvácení. Léky, inhibující aktivitu jaterních mikrosomálních enzymů metabolizujících léky, např. ketokonazol, mohou zvyšovat hladiny léčivých látek přípravku Gynovel. Podávání cyklosporinu současné s

léčivým přípravkem Gynovel může zvýšit hladiny

cyklosporinu, kreatininu a transamináz v důsledku sníženého metabolismu cyklosporinu v játrech. Při současném užívání orálních kontraceptiv, která obsahují ethinylestradiol, a lamotriginu byl prokázán významný pokles plasmatických hladin lamotriginu. Podobné interakce se mohou objevit mezi HST obsahující estradiol a lamotriginem. Zajištění dostatečné kontroly záchvatů může proto nezbytně vyžadovat úpravu dávkování lamotriginu. Některé výsledky laboratorních vyšetření, jako jsou glukózový toleranční test nebo testy funkcí štítné žlázy, mohou být léčbou estrogeny ovlivněny. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Gynovel není indikován během těhotenství. Pokud během léčby přípravkem Gynovel žena otěhotní, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Z klinického hlediska údaje o omezeném počtu exponovaných těhotných žen neukazují žádné nežádoucí účinky norethisteronu na plod. Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům kombinace estrogeny-progestogeny neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické účinky. Kojení

Přípravek Gynovel není indikován během kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádný známý vliv.

4.8 Nežádoucí

účinky

Klinické zkušenosti Nejčastěji popisovaným nežádoucím účinkem zaznamenaným při klinických studiích s estradiol valerátem a norethisteron acetátem bylo vaginální krvácení a bolest/citlivost prsů, které byly zjištěny přibližně u 10 – 20 % pacientek. Vaginální krvácení obvykle nastalo v počátečních měsících léčby. Bolest prsou obvykle vymizela po několika měsících. Všechny nežádoucí účinky pozorované v randomizovaných klinických studiích s vyšší četností pro estradiol valerát a norethisteron acetát než pro placebo a vyhodnoceny jako možná související s léčbou, jsou uvedeny v následující tabulce.

Třídy orgánových

systémů

Velmi časté >1/10

Časté >1/100; <1/10

Méně časté

>1/1 000; <1/100

Vzácné

>1/10 000; <1/1000

Velmi vzácné <1/10 000

Infekční a

parazitární

onemocnění

Genitální

kandidóza nebo

vaginitida, viz

též „Poruchy

reprodukčního

systému a

choroby prsů“

Poruchy

imunitního

systému

Přecitlivělost,

viz též „Poruchy

kůže a podkoží“

Anafylaktické

reakce

Poruchy

metabolismu a

výživy

Retence tekutin,

viz „Celkové a

jinde nezařazené

poruchy a

lokální reakce

po podání“

Psychiatrické

poruchy

Deprese nebo

zhoršení

deprese

Nervozita

Poruchy nervového systému

Bolesti

hlavy,

migréna nebo zhoršení migrény

Cévní poruchy

Povrchová tromboflebitida

Hluboké žilní tromboembolické onemocnění, plicní embolie

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Bolesti

břicha,

břišní distenze nebo

břišní dyskomfort, plynatost nebo nadýmání

Poruchy kůže a podkoží

Alopecie,

hirsutismus nebo akné, pruritus nebo vyrážka

Poruchy pohybového systému, pojivové a kostní tkáně

Bolest

zad

Křeče nohou

Poruchy reprodukčního sytému a choroby prsů

Bolest nebo citlivost prsou, vaginální krvácení

Otok nebo zvětšení prsou, vznik a opakovaný výskyt děložních fibroidů, zvětšení velikosti děložních fibroidů

Celkové (jinde nezařazené poruchy) a místní reakce po podání

Periferní

otok

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde

Zvýšení

tělesné

hmotnosti

Karcinom prsu U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestogenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvounásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu. Jakékoli zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší, než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestogen. Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4). Dále jsou představeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI). Milion Women Study – odhad dodatečného rizika karcinomu prsu po pětiletém užívání Věkové rozmezí (roky)

Případy na 1 000 žen, které nikdy HST neužívaly v pětiletém období *2

Poměr rizik & 95% CI

Další případy na 1

000

žen, které užívaly HST v pětiletém období (95% CI)

HST obsahující samotný estrogen

50 – 65

9 – 12

1,2

1,2 (0 – 3)

Kombinace estrogen-progestogen

50 – 65

9 – 12

1,7

6 (5 – 7)

# Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou užívání Poznámka: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit *2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích Americká studie WHI – dodatečné riziko karcinomu prsu po pětiletém užívání Věkové rozmezí (roky)

Incidence na 1

000

žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let

Poměr rizik & 95% CI

Další případy na 1 000 žen, které užívaly HST v pětiletém období (95% CI)

Samotné estrogeny (CEE)

50 – 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)**3

estrogen & progestogen CEE + MPA ‡

50 – 79

14

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

**3 WHI studie u žen po hysterektomii u kterých se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu ‡ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HST, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HST neužívaly.

Karcinom endometria Postmenopauzální ženy s intaktní dělohou Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1 000 žen s intaktní dělohou, které neužívají HST. U žen s intaktní dělohou se užívání HST obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1 000 žen ve věku od 50 do 65 let. Doplněním léčby samotným estrogenem o progestogen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované HST ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria ((RR 1,0 (0,8 – 1,2)). Karcinom ovarií Dlouhodobé užívání HST obsahující samotný estrogen a kombinaci estrogen-progestogen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem karcinomu ovarií. Pětiletá léčba HST ve studii Million Women Study měla za následek 1 dodatečný případ na 2 500 uživatelek. Riziko žilního tromboembolismu

HST je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce: Studie WHI – dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání Věkové rozmezí (roky)

Incidence na 1

000

žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let

Poměr rizik & 95% CI

Další případy na 1 000 žen, které užívaly HST

Samotný perorální estrogen*4

50 – 79

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 – 10)

Perorální kombinace estrogen-progestogen

50 - 79

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

*4 Studie u žen po hysterektomii Riziko choroby věnčitých tepen (CAD) Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let, které užívají HST obsahující kombinaci estrogen-progestogen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4). Riziko ischemické mozkové příhody Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestogen je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během HST nezvyšuje. Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HST s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4. Studie WHI – dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při pětiletém užívání Věkové rozmezí (roky)

Incidence na 1

000

žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let

Poměr rizik & 95% CI

Další případy na 1 000 žen, které užívaly HST po dobu 5 let

50 – 59

8

1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5)

*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestogenem: - Onemocnění žlučníku - Onemocnění kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum a

vaskulární purpura

- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Předávkování může vyvolat nevolnost a zvracení. Léčba je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ

VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické

vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestogeny a estrogeny, kombinace ATC skupina: G03FA01. Estrogen a progestogen pro kontinuální kombinovanou substituční léčbu (HST). Estradiol: Léčivá látka, syntetický 17ß-estradiol je chemicky a biologicky totožná s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje klimakterické příznaky. Estrogeny zabraňují ztrátě kostní hmoty po menopauze nebo ovariektomii. Norethisteron-acetát: Jelikož estrogeny podporují růst endometria, samotné estrogeny zvyšují riziko hyperplazie a karcinomu endometria. Přidáním progestogenu se u žen, které nepodstoupily hysterektomii, značně snižuje riziko vzniku hyperplazie endometria vyvolané estrogenem. Informace z klinických studií Gynovel je bioekvivalentní k tabletám referenčního přípravku s obsahem 1mg estrogenu a 0,5mg norethisteron acetátu, ke kterým jsou k dispozici data z klinických studií. ● Zmírnění příznaků nedostatku estrogenů a charakteru krvácení Zmírnění příznaků menopauzy bylo dosaženo v průběhu několika prvních týdnů léčby. Gynovel je přípravek pro kontinuální kombinovanou HST podávanou za účelem zabránění pravidelnému krvácení spojenému s cyklickou nebo sekvenční HST. Amenorea byla v průběhu 9-12 měsíců léčby pozorována u 90 % žen. Nepravidelné krvácení a špinění se v průběhu prvních tří měsíců léčby objevovalo u 27 % žen a v průběhu 10-12 měsíců léčby u 10 % žen. ● Prevence osteoporosy Deficience estrogenu v menopauze souvisí se zvyšující se kostní přestavbou a úbytkem kostní hmoty. Účinek estrogenů na hustotu kostního minerálu závisí na dávce. Zdá se, že ochrana je účinná do té doby, dokud trvá léčba. Po vysazení HST dochází ke ztrátě kostní hmoty v podobné míře jako u neléčených žen. Výsledky studie WHI a meta-analyzovaných studií ukazují, že aktuální užívání HST samostatně či v kombinaci s progestogenem – podávané převážně zdravým ženám - snižuje riziko zlomeniny kyčle, obratlů a jiných osteoporotických fraktur. HST může také předcházet vzniku zlomenin u žen s nízkou kostní denzitou a/nebo s diagnózou osteoporózy, ale průkazy tohoto jsou omezené. Po dvouleté léčbě 1mg estradiolu/0,5mg norethisteron acetátu průměrné zvýšení hustoty kostního minerálu (BMD) bederní páteře dosáhlo v jedné publikované studii 3,8% (95% CI, 2,8% - 4,9%) od výchozích hodnot a v další publikované studii 6,4% (95% CI, 3,8% - 6,9%). Procento žen, které si v průběhu léčby udržely anebo zvýšily BMD v oblasti bederní páteře, dosáhlo v jedné studii 87%.

Tablety s obsahem 1mg estradiolu/0,5mg norethisteron acetátu působily rovněž na BMD v oblasti kyčle. Po 2 letech léčby bylo zvýšení z výchozích hodnot v oblasti krčku stehenní kosti v jedné studii 1,8% ± 4,1% (průměrná hodnota ± SD), (p<0,05 z výchozích hodnot), avšak v jiné studii pouze 0,7% (95% CI, -1,3% - 2,8%, p<0,18 při srovnání s placebem), průměrné zvýšení BMD po 2 letech léčby dosáhlo v celé kyčli nicméně 3,3% (1,7% - 5,0%, p<0,001 při srovnání s placebem). 5.2 Farmakokinetické

vlastnosti

Estradiol valerát Protože je estradiol valerát rychle štěpen v tenkém střevě, střevní sliznici a játrech, odpovídají farmakokinetické vlastnosti perorálně podanému estradiolu. Estradiol je po perorálním podání z gastrointestinálního traktu rychle a zcela absorbován. Maximální plazmatické koncentrace je povšechně dosaženo během 5 – 8 hodin po podání. Plasmatický poločas je cca 12 – 14 hodin. Estradiol je v krevním oběhu vázaný na SHBG (37 %) a albumin (61 %), zatímco pouze 1 – 2 % zůstávají nevázána. Metabolismus estradiolu probíhá hlavně v játrech a ve střevě, ale také v cílových orgánech. Estradiol je měněn především na estron a estriol. Jsou dále vylučovány žlučí, prodělávají enterohepatální oběh a jsou dále degradovány předtím, než jsou jako biologicky neaktivní glukuronidy a sulfáty vyloučeny močí (90 – 95 %) nebo jako nekonjugované stolicí (5 – 10 %). Norethisteron acetát Norethisteron acetát (NETA) je absorbován z gastrointestinálního traktu a jeho účinky trvají nejméně 24 hodin. Maximální plasmatické koncentrace bývá povšechně dosaženo v průběhu 1 až 4 hodin po perorálním podání. Norethisteron acetát prodělává first-pass effect, přičemž je transformován na norethisteron, který je dále metabolizován a vylučován převážně močí jako glukuronidový nebo sulfátový konjugát. Přibližně 97% nemetabolizovaného norethisteronu je vázáno na bílkoviny plasmy. Z uvedeného množství je 61% vázáno na albumin a 36% na SHBG. Poločas nemetabolizovaného norethisteronu v plasmě činí v průměru 10,15 hodiny (SD ± 5,46).

Bioekvivalence byla doložena studií provedenou s Gynovelem a referenčními tabletami obsahujícími 1mg estradiolu / 0,5mg norethisteron acetátu. Po podání jednotlivé dávky Gynovelu aritmetická průměrná hodnota Cmax byla 5,23 (SD ± 2,26) ng/ml pro norethisteron a 21,6 (SD ±

8,9) pg/ml pro estradiol. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita estrogenů je nízká. Z důvodu výrazných rozdílů mezi různými živočišnými druhy a mezi zvířaty a člověkem mají předklinické výsledky z hlediska aplikace estrogenů u člověka jen omezenou predikční hodnotu. U pokusných zvířat byl zjištěn embryo-letální účinek estradiolu a estradiol-valerátu již při relativně nízkých dávkách; byly zjištěny malformace urogenitálního traktu a feminizace plodů mužského pohlaví. Norethisteron stejně jako další progestogeny vyvolával virilizaci plodů ženského pohlaví u potkanů a opic. Po podání vysokých dávek norethisteronu byl pozorován embryo-letální účinek.

Předklinické údaje vycházející z klasických studií toxicity opakovaných dávek, genotoxicity a kancerogenity nedokládají zvláštní riziko pro člověka kromě rizik uvedených již v dalších částech souhrnu údajů o přípravku. 6. FARMACEUTICKÉ

ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Kopovidon Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Kukuřičný škrob 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba

použitelnosti

3 roky. 6.4 Zvláštní

opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Polypropylénové anebo PVC/PVDC/Aluminiové blistry v krabičce.

Velikosti balení: 28, 30, 84 a 90 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GENERICON Praha s.r.o. Anny Letenské 1108/15 120 00 Praha 2 Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/036/08-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30. 01. 2008/16.3.2011 10. DATUM

REVIZE

TEXTU

13.4.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gynovel 1 mg/0,5 mg tablety estradiolum/norethisteroni acetas

2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 tableta obsahuje estradiolum 1 mg (jako estradioli valeras) a norethisteroni acetas 0,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Více v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOSTI BALENÍ

28 tablet 30 tablet 84 tablet 90 tablet

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÁT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Exp.: {MM/YYYY}

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GENERICON s.r.o. Anny Letenské 1108/15 120 00 Praha 2 Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 56/036/08-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD

K

POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Gynovel

2

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gynovel 1 mg/0,5 mg tablety estradiolum/norethisteroni acetas

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GENERICON

3. POUŽITELNOST

Datum expirace: viz vyražení

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: viz vyražení