Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls161840/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gynodian Depot

Injekční roztok

Estradiol valerát/Prasteron enantát

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Gynodian Depot a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než je Vám přípravek Gynodian Depot podán 3. Jak se Gynodian Depot užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak Gynodian Depot uchovávat 6. Obsah balení a další informace 7. Informace pouze pro zdravotnické pracovníky 1.

CO JE PŘÍPRAVEK GYNODIAN DEPOT A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gynodian Depot je kombinace hormonů k léčbě klimakterických obtíží. Typické příznaky klimakteria (přechodu) nebo příznaky po odstranění vaječníků zahrnují například návaly horka, silné pocení, poruchy spánku, depresivní nálady, podrážděnost, bolesti hlavy, závratě). Gynodian Depot má také příznivý vliv na dráždivý močový měchýř, který se nezřídka vyskytuje mezi klimakterickými známkami kožní a slizniční involuce (zvláště v oblasti genitálu), která se běžně objevuje v pokročilém věku a příznivý vliv na osteoporózu (řídnutí kostí) - v této indikaci se používá u žen s vysokým rizikem vzniku zlomenin, které netolerují nebo mají kontraindikované jiné léčivé přípravky používané pro prevenci osteoporózy. Gynodian Depot je kombinace estradiol valerátu - esteru endogenního ženského estrogenu, který je dobře známý jako látka vhodná pro léčbu ženských klimakterických obtíží - a prasteron enantátu. Oba tyto hormony vzájemně doplňují svůj účinek. Gynodian Depot odstraňuje autonomní poruchy vzniklé úbytkem hormonů a má příznivý vliv na psychiku a vitalitu. Účinek přípravku Gynodianu Depot se obvykle začne projevovat několik dnů po injekci a trvá přibližně 4 - 6 týdnů. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ JE VÁM PŘÍPRAVEK GYNODIAN

DEPOT PODÁN Před začátkem léčby lékař provede celkové a gynekologické vyšetření (včetně vyšetření prsů a vyšetření stěru z hrdla děložního). Kontrolní vyšetření by se mělo provádět v intervalech přibližně 6ti měsíců.

Neužívejte přípravek Gynodian Depot - Jestliže jste těhotná. - Jestliže máte karcinom prsu nebo existuje podezření, že trpíte tímto onemocněním. - Jestliže trpíte zhoubným nádorem, který je ovlivňovaný pohlavními hormony nebo existuje-li na

tento nádor podezření.

- Jestliže máte nebo jste v minulosti měla nádor jater (nezhoubný nebo zhoubný). - Jestliže trpíte závažným onemocněním jater - Jestliže máte významně zvýšenou hladinu triglyceridů v krvi (zvláštní skupina krevních tuků). - Jestliže máte známky arteriální trombózy (ucpávání tepen krevní sraženinou), například srdeční

infarkt a/nebo mozkovou příhodu (mrtvici).

- Jestliže máte nebo jste v minulosti měla hlubokou žilní trombózu nebo tromboembolické

onemocnění (plicní embolie).

- Jestliže u Vás existuje vysoké riziko žilní nebo tepenné trombózy (krevní sraženiny). - Jestliže jste alergická na léčivé látky nebo některou jinou složku přípravku Gynodian Depot (viz

Co přípravek Gynodian Depot obsahuje).

- Jestliže máte vaginální krvácení, u něhož nebyla dosud určena příčina. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gynodian Depot je zapotřebí Informujte lékaře, jestliže se u Vás vyskytuje některé z následujících onemocnění: -diabetes (cukrovka) -vysoký krevní tlak -otoskleróza (porucha sluchu) -epilepsie -porfýrie (vrozená porucha přeměny krevního barviva) - nervové onemocnění zvané chorea minor -nezhoubné onemocnění prsu -astma -migréna -systémový lupus erythematodes (chronické zánětlivé onemocnění) V těchto případech je nutné pečlivé sledování lékařem. Potřeba orálních antidiabetik nebo insulinu může být změněna. Jestliže se objeví děložní krvácení, je nutné navštívit lékaře, aby byla zjištěna příčina. Pokud se během léčby přípravkem Gynodian Depot objeví nadměrné ochlupení obličeje nebo nohou, je nepravděpodobné, že by toto bylo způsobeno používáním přípravku. Zkušenosti ukazují, že tyto známky virilizace se mohou v klimakteriu (přechodu) objevit spontánně. Přesto by pacientky, které by mohly být omezeny ve své profesi poruchou hlasu při zpívání nebo mluvení, měly být během léčby pečlivě sledovány. Při prvních známkách poruchy hlasu (snadná únavnost hlasu, chrapot nebo zastřený hlas) se doporučuje léčbu přerušit, protože v individuálních případech nevratného prohloubení hlasu by nebylo možné určit, zda se virilizace objevila spontánně či nikoli. Co byste měla vědět o žilním tromboembolismu (VTE) a přípravku Gynodian Depot Jak randomizované kontrolované klinické studie, tak studie epidemiologické naznačily zvýšené relativní riziko žilního tromboembolismu, to je hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Proto by při předepisování hormonální substituční léčby (HRT) ženě se zvýšeným rizikem VTE měl být během konzultace pečlivě zvážen poměr rizika a prospěchu léčby.

Obecné rizikové faktory pro VTE zahrnují pozitivní nález v osobní nebo rodinné zdravotní anamnéze (výskyt VTE u přímých příbuzných v relativně mladém věku může znamenat genetické vlohy) a obezita. Riziko VTE se také zvyšuje s věkem. O možném vlivu varikozních žil (křečových žil) na vznik VTE neexistuje jednotný názor. Riziko VTE může být přechodně zvýšené při déletrvajícím znehybnění (imobilizaci), rozsáhlých plánovaných nebo poúrazových operacích a po vážnějších úrazech. V závislosti na situaci a na délce znehybnění by se mělo zvážit možné přechodné přerušení léčby. Co byste měla vědět o onemocnění srdce a/nebo mrtvici a přípravku Gynodian Depot Dvě rozsáhlé klinické studie s konjugovanými koňskými estrogeny (CEE) a medroxyprogesteron acetátem (MPA), hormony používanými jako substituční léčba, naznačují, že během prvního roku může být mírně zvýšeno riziko srdečního záchvatu (srdečního infarktu). Ve velké klinické studii se samotným konjugovaným koňským estrogenem nebylo toto riziko pozorováno. Ve dvou rozsáhlých studiích s těmito hormony bylo riziko mrtvice zvýšeno o 30 – 40%. Přestože podobné údaje nejsou pro přípravek Gynodian Depot k dispozici, neměl by být používán k prevenci srdečních onemocnění a/nebo mozkové mrtvice. Pokud pacientka trpí adenomem předního laloku hypofýzy, je nezbytný pečlivý lékařský dohled (včetně pravidelného měření hladin prolaktinu). Co byste měla vědět o rakovině a přípravku Gynodian Depot Karcinom prsu V některých klinických studiích byl nalezen karcinom prsu o něco častěji u žen, které užívaly několik let hormonální substituční léčbu. Riziko se zvyšuje s délkou léčby. Toto riziko je nižší nebo snad neutrální u přípravků, které obsahují samotný estrogen. Během několika let po ukončení léčby se toto zvýšené riziko vrací k normálním hodnotám. Podobně zvýšené riziko může být zjištěno i při opožděném nástupu přirozené menopauzy, při požívání alkoholu a při obezitě. Hormonální substituční léčba může ovlivnit zobrazení prsní tkáně při mamografickém vyšetření (zvýšit denzitu prsní tkáně při mamografickém vyšetření). To může v některých případech komplikovat zjišťování rakoviny prsu mamografickým vyšetřením. Proto lékař může doporučit k vyšetření i jiné vyšetřovací (skríningové) postupy. U žen užívajících HRT by se mělo provádět pravidelné vyšetřování prsů. Stav prsů by měl být sledován u žen, které mají uzlíky v prsu nebo fibrocystické onemocnění prsu současné nebo zjištěné v anamnéze. Nádory vaječníků (karcinom ovarií) V jedné epidemiologické studii byl uváděn karcinom ovarií o něco častěji u žen, které dlouhodobě (déle než 10 let) užívaly substituční léčbu obsahujících pouze estrogeny. V současné době vliv substituční léčby na karcinom ovarií není jasný. Nádory jater Během léčby a po léčbě hormony obsaženými v přípravcích HRT byly ojediněle pozorovány nezhoubné a ještě vzácněji zhoubné změny jater. Ojediněle vedly k životu nebezpečnému krvácení do břišní dutiny. Je nutné informovat lékaře o neobvyklých pocitech v nadbřišku, které samy během krátké doby nevymizí.

Karcinom endometria (děložní sliznice) Dlouhodobé podávání estrogenů bez přídavku progestagenů zvyšuje riziko hyperplázie endometria a následného karcinomu děložní sliznice (karcinomu endometria) u žen s neporušenou dělohou. Protože Gynodian Depot nemá progestagenní aktivitu (nemá účinek progestagenních hormonů), mělo by se tomuto zvýšenému riziku předcházet přidáním vhodné dávky progestagenu po určitou dobu v průběhu cyklu. Co byste měla vědět o demenci a přípravku Gynodian Depot Z klinických studií s koňskými estrogeny vyplývají určité důkazy, že hormonální léčba může zvýšit riziko ztráty intelektuálních schopností (demence), je-li zahájena u žen ve věku 65 let a starších. Riziko může být sníženo, je-li léčba zahájena v časné menopauze, jak bylo pozorováno v jiných studiích. Není jisté, zda tyto nálezy lze aplikovat také na jiné přípravky. Angioedém U žen s vrozeným angioedémem mohou podávané estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému. Další informace o zvláštních skupinách populace Děti a dospívající Gynodian Depot není určen pro léčbu dětí a dospívajících. Starší osoby Nejsou žádné údaje, které by naznačovaly potřebu upravit dávkování u starších pacientek. Informujte svého lékaře, pokud je Vám 65 let a více (viz Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gynodian Depot je zapotřebí). Pacientky s poškozením jater Použití přípravku Gynodian Depot u pacientek s poškozením jater nebylo speciálně studováno. Dostupné údaje nenaznačují potřebu upravit dávkování u této skupiny populace. Pacientky s poškozením ledvin Použití přípravku Gynodian Depot nebylo u pacientek s poškozením ledvin speciálně studováno. Dostupné údaje nenaznačují potřebu upravit dávkování u této skupiny populace. Další léčivé přípravky a přípravek Gynodian Depot Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Těhotenství Během léčby by nemělo dojít k otěhotnění. Pacientky, které stále mají menstruaci, musí používat nehormonální antikoncepční metody. Pokud při léčbě přípravkem Gynodian Depot dojde k vynechání menstruace, je třeba uvažovat o možném těhotenství i přes používání antikoncepčních opatření. Léčba musí být přerušena, dokud nedojde k objasnění situace. Kojení Hormonální substituční léčba není indikována během kojení.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie zkoumající účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U uživatelek přípravku Gynodian Depot nebyly pozorovány žádné účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GYNODIAN DEPOT UŽÍVÁ

Jako všechny olejové roztoky musí být Gynodian Depot aplikován intramuskulárně (do svalu). Ze zkušeností je známo, že krátkodobým reakcím (nucení ke kašli, záchvaty kašle, respirační tíseň), které se ojediněle mohou vyskytnout během injekce nebo krátce po ní, se lze vyhnout, je-li injekce podávána velmi pomalu. Obvykle se podává do svalu 1 ml roztoku Gynodian Depot každé 4 týdny. Pokud zmírnění obtíží přetrvává delší dobu, lze odpovídajícím způsobem prodloužit i intervaly mezi jednotlivými injekcemi. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním hormonální substituční léčby jsou popsány také v části „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gynodian Depot je zapotřebí“. Vzácně byly popsány následující nežádoucí účinky: vyrážky, reakce přecitlivělosti a různé kožní poruchy (včetně pruritu, ekzémů, kopřivky, kožních reakcí v místě injekce, ztráty vlasů, erythema nodosum, akné) (viz Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gynodian Depot je zapotřebí). V ojedinělých případech může dojít ke zvýšení libida, bolesti prsou, pocitu napětí v prsech nebo zvětšení prsů, zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti, otoky, děložnímu krvácení, špinění a mohou se objevit známky virilizace. U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému (viz Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gynodian Depot je zapotřebí).

5. JAK PŘÍPRAVEK GYNODIAN DEPOT UCHOVÁVAT Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Vnitřní obal uchovávejte v krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE Co přípravek Gynodian Depot obsahuje Léčivými látkami jsou prasteroni enantas a estradioli valeras. 1 ml Gynodianu Depot obsahuje 200 mg prasteroni enantas (DHEA enantas) a 4 mg estradioli valeras.

Dalšími pomocnými látkami jsou benzyl - benzoát, ricinový olej na injekci. Jak přípravek Gynodian Depot vypadá a co obsahuje toto balení Bezbarvý až lehce nažloutlý olejovitý roztok. Injekční stříkačka pro jednorázové použití o obsahu 1 ml. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce: Bayer Pharma AG D - 13342 Berlín Německo Tato příbalová informace byla naposledy revidována 19.9.2012

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Způsob podání Postmenopauzální ženy a/nebo pacientky po hysterektomii mohou začít léčbu kdykoli. Ženy přecházející z jiné HRT léčby by měly dokončit cyklus současně užívaného přípravku, než zahájí léčbu přípravkem Gynodian Depot. Interakce s jinými léčivy a jiné formy interakce Může se změnit potřeba perorálních antidiabetik nebo inzulínu. Předávkování Studie akutní toxicity prováděné s jednotlivými látkami - estradiol valerátem a prasteron enantátem (DHEA enantátem) - stejně jako s jejich kombinací ukázaly, že ani při podání dávky několikanásobně vyšší než je dávka terapeutická, se neočekává riziko toxicity. Farmakodynamické vlastnosti Antigonadotropní účinek (projevující se zvýšeným množstvím močových estrogenů a sníženým množstvím vylučovaných gonadotropinů, které se tak blíží k hodnotám pozorovaným v období pohlavní zralosti) trvá přibližně 28 dní.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukl161840/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU GYNODIAN DEPOT 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Prasteroni enantas 200 mg Estradioli valeras 4 mg v 1 ml roztoku 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok Bezbarvý až lehce nažloutlý olejovitý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hormonální substituční léčba symptomů z nedostatku estrogenů u postmenopauzálních žen a u žen po ovariektomii (např. návaly horka, pocení, poruchy spánku, depresivní nálady, podrážděnost, bolest hlavy, závratě). Gynodian Depot má dále příznivý vliv na dráždivý měchýř, který se často vyskytuje v klimakteriu, na známky kožní a slizniční involuce (zvláště v genitální oblasti), ke které dochází pravidelně v pozdějším věku, a na osteoporotické problémy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem vzniku zlomenin, které netolerují nebo mají kontraindikovánu jinou léčbu používanou pro prevenci osteoporózy.

4.2 Dávkování a způsob podání 4.2.1 Způsob podání Roztok pro intramuskulární injekci. 4.2.2 Dávkování Jak zahájit podávání přípravku Gynodian Depot Postmenopauzální ženy a/nebo pacientky po hysterektomii mohou začít léčbu kdykoli. Změna z jiné HRT léčby (cyklické, sekvenční nebo kontinuální) Ženy přecházející z jiné HRT léčby by měly dokončit cyklus současně užívaného přípravku, než zahájí léčbu přípravkem Gynodian Depot.

Dávkování Obvykle se podává 1 ml přípravku Gynodian Depot i.m. každé 4 týdny. Pokud zmírnění obtíží přetrvává delší dobu, lze odpovídajícím způsobem prodloužit i intervaly mezi jednotlivými injekcemi. Podání Jako olejový roztok musí být Gynodian Depot aplikován intramuskulárně. Zkušenosti ukazují, že krátkodobým reakcím (nucení ke kašli, záchvaty kašle, respirační tíseň), které se ojediněle mohou vyskytnout během injekce nebo krátce po ní, se lze vyhnout velmi pomalou aplikací injekce. Kombinované schemaU žen s intaktní dělohou je obvykle přidáván progestagen po 12 – 14 dní v každém 28 denním cyklu v sekvenčním režimu. 4.2.3 Další informace o použití u speciální populace 4.2.3.1 Děti a dospívající Přípravek Gynodian depot není určen pro použití u dětí a dospívajících.

4.2.3.2 Starší osoby Nejsou žádné údaje, které by naznačovaly potřebu upravit dávkování u starších pacientek. U žen ve věku 65 let nebo starších viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. 4.2.3.3 Pacientky s poškozením jater Použití přípravku Gynodian Depot nebylo u pacientek s poškozením jater specificky studováno. Dostupné údaje nenaznačují nutnost upravit dávkování u této populace pacientek. 4.2.3.4 Pacientky s poškozením ledvin Použití přípravku Gynodian Depot nebylo u pacientek s poškozením ledvin specificky studováno. Dostupné údaje nenaznačují nutnost upravit dávkování u této populace pacientek. 4.3 Kontraindikace

Těhotenství Prokázaná pohlavními steroidy ovlivnitelná premalignita, malignita nebo podezření na ně Prokázaná rakovina prsu nebo podezření na ni Jaterní tumory současné nebo v anamnéze (benigní nebo maligní). Závažné jaterní onemocnění Vaginální krvácení, jehož příčina není objasněna Závažná hypertriglyceridémie Akutní arteriální tromboembolismus (např. infarkt myokardu, mozková příhoda) Aktivní hluboká venózní trombóza, tromboembolické poruchy nebo tyto stavy prokázané

v anamnéze

Vysoké riziko venózní nebo arteriální trombózy Známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoliv složku přípravku

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Před zahájením léčby by se při posuzování rizika a prospěchu léčby pro pacientku měly zvážit všechny stavy/rizikové faktory uvedené níže. Během léčby přípravkem Gynodian Depot je třeba se vyvarovat aplikace další injekce, pokud se objeví kontraindikace, stejně tak jako některá z následujících situací:

- Migrenózní nebo časté a neobvykle silné bolesti hlavy, které se vyskytly poprvé nebo jiné

příznaky, které mohou být předzvěstí cerebrovaskulární okluze.

- Rekurence cholestatické žloutenky nebo cholestatického pruritu, které se prvně vyskytly

během těhotenství nebo předešlého užívání pohlavních hormonů.

- Známky trombotické příhody nebo podezření na ni.

V případě nového nástupu nebo zhoršení následujících stavů nebo rizikových faktorů se musí opětovně individuálně zhodnotit prospěch versus riziko a musí se vzít v úvahu možné ukončení léčby.

Stavy vyžadující zvláštní dohled Při léčbě HRT se mohou vyskytnout, případně zhoršit, následující stavy. Přestože důkaz spojitosti s užíváním HRT není jednoznačný, ženy, které trpí následujícími onemocněními a užívají HRT, by měly být pečlivě sledovány. - Diabetes - Vysoký krevní tlak - Otoskleróza - Epilepsie - Porfýrie - Chorea minor - Benigní onemocnění prsu - Astma - Migréna - Systémový lupus erytematodes Jakékoliv intermenstruační krvácení u perimenopauzálních a zvláště u postmenopauzálních žen musí být diagnosticky objasněno. Během léčby nesmí dojít k otěhotnění. V závislosti na individuální situaci, pacientky, u kterých ještě dochází k menstruačnímu krvácení, musí používat nehormonální metodu kontracepce. Jestliže se během léčby Gynodianem Depot nedostaví menstruační krvácení po obvyklém intervalu, je nutné i navzdory kontracepčním opatřením vyloučit těhotenství. Léčbu je nutné přerušit do té doby, dokud nebude příčina vynechání menstruace objasněna. Pokud se objeví během léčby Gynodianem Depot zvýšené ochlupení v obličeji a na nohou, nebo dojde ke změnám hlasu, je nepravděpodobné, že příčinou je podávání přípravku, protože podle zkušeností se známky virilizace mohou projevit v klimakteriu spontánně. Přesto je třeba během léčby velmi pečlivě sledovat pacientky, u kterých by změna hlasu negativně ovlivnila jejich zaměstnání.

Při prvních známkách změny hlasu (snadná únavnost hlasu, zdrsnění hlasu, chrapot) se doporučuje přerušit léčbu, protože v ojedinělých případech ireversibilního prohloubení hlasu pak nelze určit, jedná-li se o spontánní virilizaci či nikoliv.

U žen, které mají kombinaci rizikových faktorů nebo projevují vyšší závažnost individuálních rizikových faktorů, je třeba zvážit možnost zvýšeného synergického rizika trombózy. Toto zvýšené riziko může být vyšší než prosté kumulativní riziko faktorů. HRT nesmí být v případě negativního zhodnocení prospěchu/rizika předepsána.

Venózní tromboembolismus

Randomizované kontrolované i epidemiologické studie ukazují, že hormonální substituční léčba (HRT) může být spojena se zvýšením relativního rizika rozvoje venózní tromboembolizace (VTE) (t.j. hluboké venózní trombózy nebo plicní embolie). Je třeba pečlivě zvážit poměr mezi rizikem a přínosem léčby, předepisuje-li se hormonální substituce ženě s rizikovými faktory pro rozvoj venózní tromboembolizace. Za rizikové faktory venózní tromboembolizace se považuje: výskyt tohoto onemocnění v osobní anamnéze, v rodinné anamnéze (výskyt venózní tromboembolizace u přímých příbuzných v relativně nízkém věku může upozornit na genetickou dispozici) a těžká obezita. Riziko venózní tromboembolizace dále stoupá s věkem. Neexistuje jednotný názor na to, jaký vliv mají varikózní žíly na vznik venózní tromboembolizace. Nebezpečí venózní tromboembolizace může být dočasně zvýšeno déletrvající imobilizací, velkým plánovaným nebo posttraumatickým chirurgickým výkonem či velkým traumatem. V závislosti na povaze události a délce imobilizace je třeba zvážit přechodné vysazení HRT. 

Arteriální tromboembolismus

Dvě rozsáhlé klinické studie s kontinuálními kombinovanými konjugovanými estrogeny (CEE) a medroxyprogesteron acetátem (MPA) ukázaly možné zvýšené riziko koronárních onemocnění srdce (CHD) během prvního roku užívání a žádný celkový prospěch. Jedna rozsáhlá klinická studie se samotným CEE ukázala možné snížení výskytu koronárních onemocnění u žen ve věku 50-59 let a žádný celkový přínos pro celkovou studovanou populaci. Jako vedlejší nález ve dvou rozsáhlých klinických studiích se samotným CEE nebo kombinovaným s MPA bylo nalezeno zvýšené riziko mozkové příhody o 30 – 40%. Není známo, zda lze toto zvýšené riziko rozšířit také na jiné HRT nebo na podání jinou než perorální cestou. 

Onemocnění žlučníku

O estrogenech je známo, že zvyšují lithogenicitu žluči. Některé ženy jsou při estrogenní léčbě predisponovány k onemocnění žlučníku. 

Demence

Z klinických studií s přípravky obsahující CEE jsou určité důkazy, že hormonální léčba může zvýšit riziko pravděpodobné demence, pokud je léčba zahájena u žen ve věku 65 let a více. Riziko může být sníženo, pokud je léčba zahájena v časné menopauze, jak bylo pozorováno v jiných studiích. Není známo, zda tato zjištění platí i pro jiné HRT přípravky.

Nádory

Karcinom prsu

Klinické a observační studie uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu pro ženy užívající HRT po dobu několika let. Tato zjištění mohou být díky časné diagnóze, růst podporujícího účinku na pre-existující nádor nebo kombinace obojího. Odhady celkového relativního rizika diagnózy rakoviny prsu určeného ve více jak 50 epidemiologických studiích kolísají ve většině studií mezi 1 a 2. Relativní riziko se zvyšuje s délkou léčby a může být nižší nebo snad neutrální u přípravků obsahujících pouze estrogeny. Dvě rozsáhlé randomizované studie se samotným CEE nebo kontinuálně kombinovaným s MPA ukazují odhadnuté riziko na 0,77 (95% CI: 0,59 – 1,01) nebo 1,24 (95% CI: 1,01 – 1,54) po 6 letech užívání HRT. Není známo, zda zvýšené riziko se také vztahuje i na jiné HRT přípravky. Podobně zvýšené riziko je také pozorováno například v případě opoždění přirozené menopauzy, požívání alkoholu nebo u nadměrné tloušťky. Zvýšení rizika mizí během několika let po ukončení užívání HRT. HRT zvyšuje denzitu prsní tkáně při mamografickém zobrazení, což může v některých případech nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci rakoviny prsu.

Karcinom endometria

Dlouhodobé užívání samotných estrogenů bez přídavku progestagenů zvyšuje riziko rozvoje hyperplazie nebo karcinomu endometria u žen s intaktní dělohou. Protože Gynodian Depot nevykazuje progestagenní aktivitu, lze se tomuto riziku vyhnout přidáním vhodné dávky progestagenu po určitou dobu trvání cyklu.

Karcinom ovarií

Epidemiologická studie uvádí mírně zvýšené riziko karcinomu ovaria u žen s dlouhodobou (více jak 10 let) estrogenovou substituční terapií (ERT), zatímco meta-analýza 15 ti studií zvýšené riziko pro ženy užívající ERT nenašla. Proto vliv ERT na výskyt karcinomu ovaria zůstává nejasný.

Nádory jater

Ve vzácných případech byly po užívání hormonálních látek, které jsou obsaženy v HRT přípravcích, pozorovány benigní a ještě vzácněji maligní tumory jater, které vedly ojediněle k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení.

Jestliže se objeví silné bolesti v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení, je třeba vzít v rámci diferenciální diagnózy v úvahu tumor jater.

Další stavy

V případě, že má pacientka prolaktinom, je zapotřebí pečlivého lékařského dohledu (včetně pravidelného měření hladiny prolaktinu). Nezávažné poruchy jaterních funkcí včetně hyperbilirubinémií typu Dubin-Johnsonova a Rotorova syndromu vyžadují pečlivé sledování pacientky. Pravidelně je třeba vyšetřovat jaterní funkce. Pokud se objeví změny markerů jaterních funkcí, užívání HRT musí být zastaveno. Zvláštní dohled vyžadují ženy se středně zvýšenou hladinou triglyceridů. Užívání HRT u nich může být spojeno s dalším vzestupem hladiny triglyceridů nesoucím s sebou riziko vzniku akutní pankreatitidy. Pod vlivem estrogenů se mohou zvětšovat uterinní fibroidy (myomy). Léčba musí být v těchto případech přerušena. Přerušení léčby se rovněž doporučuje, je-li léčba příčinou reaktivace endometriózy. Zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum se může příležitostně objevit chloasma. Ženy se sklonem ke vzniku chloasma by se měly během léčby HRT vyhnout slunečnímu a ultrafialovému záření. 4.4.1 Lékařské vyšetření / sledování Před zahájením léčby přípravkem HRT je nezbytné odebrat úplnou anamnézu a provést pečlivé celkové lékařské vyšetření s ohledem na kontraindikace (bod 4.3) a upozornění (bod 4.4). Toto vyšetření musí být pravidelně opakováno. Frekvence a povaha vyšetření musí být založena na zavedených praktických postupech a uzpůsobena pro jednotlivé pacientky. Obecně však musí zahrnovat vyšetření pánevních orgánů včetně běžné cervikální cytologie, vyšetření břicha, prsů a krevního tlaku. 4.5 Interakce s jinými léčivy a jiné formy interakce Může se změnit potřeba perorálních antidiabetik nebo inzulínu. 4.6 Těhotenství a kojení Podávání Gynodianu Depot během těhotenství je kontraindikováno. Pouze malé množství estradiolu a jeho metabolitů proniká do mateřského mléka. O průniku prasteron enantátu (DHEA enantátu) do mateřského mléka nejsou dostupné žádné informace.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie zkoumající účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U uživatelek přípravku Gynodian Depot účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly pozorovány. 4.8 Nežádoucí účinky Závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním substituční hormonální léčby jsou uvedeny také v bodu 4.4. Vzácně byly popsány následující nežádoucí účinky: vyrážky, reakce přecitlivělosti a různé kožní poruchy (včetně pruritu, ekzémů, kopřivky, kožních reakcí v místě injekce, ztráty vlasů, erythema nodosum, akné). V ojedinělých případech může dojít ke zvýšení libida, bolesti, pocitu napětí v prsech nebo zvětšení prsů, zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti, uterinnímu krvácení, špinění a mohou se objevit známky virilizace.

U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.9 Předávkování Studie akutní toxicity prováděné s jednotlivými látkami - estradiol valerátem a prasteron enantátem (DHEA enantátem) - stejně jako s jejich kombinací ukázaly, že ani při podání dávky několikanásobně vyšší než je dávka terapeutická, se neočekává riziko toxicity. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Indikační skupina: Hormony ATC kód: G03EA03 Účinek přípravku Gynodian Depot na typické klimakterické příznaky hormonální deficience jako jsou návaly horka, pocení a depresivní nálady začíná většinou několik dnů po injekci a udrží se přibližně 4 - 6 týdnů. Při širokém praktickém použití byl zvláště pozoruhodný vynikající vliv na duševní stav žen. Antigonadotropní účinek (projevující se zvýšeným množstvím močových estrogenů a sníženým množstvím vylučovaných gonadotropinů, které se tak blíží k hodnotám pozorovaným v období pohlavní zralosti) trvá přibližně 28 dní. Rozvoj známek kožní involuce fyziologicky spojený s procesem stárnutí lze oddálit systémovou estrogenní léčbou. Mezi příznaky involuce patří atrofické změny v genitální oblasti, které jsou častou příčinou obtíží starších žen.

Observační studie a klinické studie WHI s konjugovanými koňskými estrogeny (CEE) a medroxyprogesteron acetátem (MPA) naznačují redukci morbidity rakoviny tlustého střeva u postmenopauzálních žen užívajících HRT. Ve studiích WHI s CEE v monoterapii nebylo snížení tohoto rizika pozorováno. Není jisté, zda se tato zjištění týkají také ostatních HRT přípravků. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol valerát

Estradiol valerát je kompletně ale retardovaně uvolňován z olejového intramuskulárního depotu. Plasmatická hladina dosahuje vrcholu mezi 3. a 5. dnem po podání. Esterázy v plasmě a v játrech rychle rozkládají estradiol valerát na estradiol a valerovou kyselinu. Další rozklad valerové kyseliny cestou ß-oxidace vede přes C2- jednotky a jejími konečnými produkty jsou CO2 a voda. Samotný estradiol prochází několika hydroxylačními reakcemi. Jeho metabolity stejně jako nezměněné substance jsou nakonec konjugovány. Meziprodukty metabolismu jsou estron a estriol, které vykazují vlastní slabou estrogenní aktivitu. Jejich aktivita však není tak silně vyjádřena jako aktivita estradiolu. Vztah mezi množstvím těchto tří steroidů závisí na fyziologickém stavu. Ve studii s radioaktivně značeným estradiol valerátem bylo zjištěno, že asi 20% radioaktivně značené substance tvoří nekonjugovaný steroid, 17 % glukuronidovaný steroid a 33% steroid sulfát. Asi 30 % substance nemohlo být extrahováno z vodného roztoku a představuje tedy pravděpodobně metabolity s vysokou polaritou. Estradiol a jeho metabolity jsou z velké většiny odstraňovány ledvinami (poměr moč : stolice = 9 : 1) V plasmě lze estradiol nalézt většinou ve formě vázané na bílkovinu. Asi 37% je vázáno na SHBG a 61% na albumin. Akumulace estradiolu se není třeba obávat. Estradiol valerát je z přípravku Gynodian Depot zcela biologicky dostupný, stejně jako rozklad z estradiol valerátu na účinnou látku estradiol.

Prasteron enantát (dehydroepiandrosteron enantát)

Prasteron enantát je kompletně absorbován z intramuskulárního olejového depotu během 30 dnů po podání. Po intramuskulární injekci 200 mg prasteron enantátu je dosaženo vrcholu plasmatické hladiny (asi 9 ng/ml) během 1 - 4 dnů. Koncentrace klesá v závislosti na rychlosti uvolňování z depotu a na rychlosti hydrolýzy esteru s poločasem asi 9 dnů. Po asi 18 dnech opět hladina prasteronu klesne na fyziologickou hodnotu. Efekt depotu - ve smyslu měřitelné plasmatické hladiny - je udržen po dobu 18 dnů. Prasteron enantát podléhá kompletní hydrolýze na prasteron a enantovou kyselinu. Prasteron sám o sobě se chová stejně jako endogenní dehydroepiandrosteron. To určuje jeho periferní účinek a intermediální metabolismus. Steroid je rychle metabolizován. Po intravenózním podání je poločas vylučování z plasmy asi 44 minut.

Pouze malá část prasteronu není metabolizována a po konjugaci je vyloučena močí. Větší část je metabolizována a konjugována. Hlavní způsob vylučování se děje cestou ledvin. 99% všech močových metabolitů jsou ve vodě rozpustné konjugáty. Během 30 dnů je vyloučeno 91% podané dávky. Močí je vyloučeno 94%, stolicí 6%. Poločas eliminace metabolitů je asi 3,6 dne. Prasteron enantát je kompletně biologicky dostupný z intramuskulárního olejového depotu. Úplná je i konverze z prasteron enantátu na prasteron (dehydroepiandrosteron). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Pro zhodnocení toxikologického rizika užívání přípravku Gynodian Depot byly vedle studií provedených s oběma hlavními komponentami estradiol valerátem a prasteron enantátem jednotlivě zváženy také údaje týkající se 17ß-estradiolu, farmakologicky aktivního metabolitu estradiol valerátu. Ve studiích zaměřených na systémovou toleranci po opakovaném podání nebyly pozorovány žádné reakce systémové intolerance, které by vyvolaly námitky proti použití přípravku v terapeutických dávkách. Studie na zvířatech hodnotící možný tumorigenní potenciál byly provedeny pouze s estrogenní složkou estradiol valerátem. Tyto studie nezaznamenaly žádný tumorigenní potenciál estradiol valerátu u lidí při terapeutickém užití. Další studie na tumorigenicitu kombinace účinných látek nebyly prováděny. Nebylo považováno za nutné stanovit riziko užití u lidí, protože aktivní složky přípravku Gynodian Depot jsou obojí estery endogenně se vyskytujících steroidů, které se stanou aktivními po odštěpení esteru. Při dodržení stanoveného dávkování vede podání přípravku Gynodian Depot k vzestupu plasmatické hladiny tohoto endogenního hormonu, který je v rámci fyziologického rozmezí u zdravé ženy. Vzhledem k tomu, že smyslem léčby je substituce deficitu endogenních hormonů, není pravděpodobné, že budou překročeny fyziologické plasmatické hladiny. Přesto je však nezbytné si uvědomit, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých hormon-dependentních tkání a nádorů. Gynodian Depot nebyl sledován v žádných reprodukčně toxikologických studiích. Vzhledem k tomu, že při dodržení stanoveného dávkování nevede užívání přípravku k nefyziologickému vzestupu hladiny endogenních hormonů, není třeba se obávat teratogenního účinku ani při náhodné aplikaci přípravku těhotné ženě. Přesto je však nutné před zahájením léčby přípravkem Gynodian Depot vyloučit u pacientky těhotenství. In vitro prováděné studie s 17ß-estradiolem neprokázaly žádný mutagenní potenciál. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek benzyl - benzoát ricinový olej na injekci 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Vnitřní obal uchovávejte v krabičce. 6.5 Druh obalu a velikost balení Jednorázová injekční stříkačka, na jedné straně uzavřena pryžovým krytem, na druhé straně tlakovým pístem s pryžovým zakončením uvnitř stříkačky, samostatně balená kovová jehla, uložena v ochranném krytu z plastické hmoty s odlamovacím uzávěrem, vše uzavřené v PE/Al fólii, krabička. Velikost balení: 1 x 1 ml 6.6 Návod k použití přípravku a zacházení s ním Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Bayer Pharma AG D-13342 Berlín Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/883/92-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 30. 12. 1992 / 29. 4. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 19.9.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gynodian Depot Injekční roztok Léčivé látky: Prasteroni enantas, Estradioli valeras 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml olejového roztoku obsahuje: 200 mg prasteroni enantas a 4 mg estradioli valeras 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: benzyl- benzoát, ricinový olej 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok 1 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intramuskulární podání 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

2

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Vnitřní obal uchovávejte v krabičce. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG Berlín, Německo logo Bayer 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Registrační číslo: 56/883/92-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH {BLISTR} 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gynodian Depot 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 5.

JINÉ

EAN

4

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU {POTISK INJEKČNÍ STŘÍKAČKY} 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gynodian Depot Injekční roztok 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer 3.

POUŽITELNOST

Použ. do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

JINÉ

i.m. 1 ml