Příloha č.2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls27364/2007, sukls27365/2007a přílohy ke sp.zn. sukls24677/2007, sukls24678/2007, sukls89311/2010, sukls89312/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, potahované tablety

GLUCOVANCE 500 mg/5 mg, potahované tablety

metformini hydrochloridum a glibenclamidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat znovu přečíst.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Glucovance a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Glucovance užívat

3.

Jak se přípravek Glucovance užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Glucovance uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE GLUCOVANCE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Glucovance se skládá ze dvou antidiabetických léků, které patří do skupiny léčiv zvaných biguanidy (metformin-hydrochlorid) a sulfonylurea (glibenklamid).Inzulín je hormon, který umožňuje tělesným tkáním odebírat glukózu (cukr) z krve a přeměňovat ji na energii nebo ji ukládat na budoucí využití. U pacientů, kteří trpí diabetem mellitem typu 2 (tj. diabetes nezávislý na inzulínu) se v jejich slinivce nevytváří dostatečné množství inzulínu nebo jejich tělo na takto vytvořený inzulín řádně nereaguje. To vytváří zvýšenou hladinu glukózy v krvi. Glucovance pomáhá snižovat cukr v krvi pacienta na normální hladinu.

Přípravek Glucovance se používá na orální léčbu (léčbu podávanou ústy) diabetu mellitu typu 2 u dospělých pacientů.Používá se jako náhrada za kombinaci dvou aktivních látek, které jsou obsaženy v Glucovance (metformin-hydrochlorid a glibenklamid) a které byly pacientům dříve podávány samostatně, a to tehdy, pokud se kombinace těchto dvou léků ukázala pro kontrolu hladiny glukózy v krvi pacienta jako účinná.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK GLUCOVANCE UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Glucovance



pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na metformin hydrochlorid, glibenklamid nebo na jiný sulfonamid nebo na kteroukoli další složku přípravku Glucovance



pokud máte problémy s ledvinami nebo s játry



pokud trpíte diabetem mellitem typu 1 (tj. jste závislí na inzulínu) nebo pokud u Vás dojde k vážnému narušení kontroly Vašeho diabetu spojenému buď s prekomatickým stavem nebo

s ketózou (což je stav zapříčiněný nahromaděním látek zvaných ketolátky v krvi; můžete zaznamenat, že Váš dech má nezvykle ovocné aroma)



pokud máte těžké infekční onemocnění (například infekci dýchacích cest nebo infekci močových cest)



pokud jste dehydratovaní (například v důsledku přetrvávajícího či těžkého průjmového onemocnění či opakovaného zvracení)



pokud se léčíte kvůli problémům se srdcem, v nedávné době jste prodělal/a infarkt, nebo máte závažné oběhové problémy nebo potíže s dýcháním



pokud trpíte porfyrií (vzácná vrozená choroba vznikající kvůli nedostatku enzymu, v důsledku čehož tělo produkuje a vylučuje příliš velké množství porfyrinu, tj. složky potřebné k tvorbě té části krevního pigmentu, která nese kyslík)



pokud užíváte třeba i lokálně mikonazol (lék na léčbu určitých kvasinkových infekcí)



pokud pijete ve velké míře alkohol (buď každodenně nebo čas od času)



pokud kojíte.

Nezapomeňte požádat o radu svého lékaře



pokud budete potřebovat vyšetření například pomocí rentgenu nebo ultrazvuku, které zahrnujevstříknutí kontrastní látky obsahující jód do krevního řečiště



pokud potřebujete jít na nějakou větší operaci

Po určitou dobu před a po výše uvedeném vyšetření či výše uvedené operaci musíte přestat Glucovance užívat. Váš lékař rozhodne, zda během této doby budete potřebovat nějakou jinou léčbu. Je velice důležité, abyste se přesně řídil/a pokyny svého lékaře.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Glucovance je zapotřebí



Při nežádoucím nahromadění v organismu látky metformin obsažené v přípravku Glucovance může velmi vzácně dojít k závažné komplikaci (překyselení krve z nahromadění laktátu – tzv. laktátové acidóze), která pokud není ihned léčena, může vést k ohrožení života. Příčinou může být buď předávkování přípravkem Glucovance nebo nedodržení kontraindikací pro jeho podávání (viz doporučení, kdy nemáte užívat přípravek Glucovance). Tento velmi závažný stav se může projevit zvracením, bolestmi břicha, dušností, svalovými křečemi, celkový pocitem malátnosti a těžké únavy, postupnou ztrátou vědomí. V takovém případě je nutná okamžitá léčba v nemocnici. Pokud se objeví během léčby tyto příznaky jen v mírné formě, je třeba ihned přerušit léčbu a bez prodlení kontaktovat lékaře. Protože riziko laktátové acidózy se zvyšuje při poruše funkce ledvin, jsou třeba před zahájením léčby a v jejím průběhu pravidelné kontroly nejen kompenzace cukrovky, ale i funkce ledvin. Informujte včas svého lékaře, pokud onemocníte závažnější infekcí, jako je chřipka, zápal plic, infekce ledvin nebo průjmové onemocnění se zvracením – tyto stavy mohou vyvolat podmínky pro rozvoj laktátové acidózy.



pokud se u vás vyskytnou příznaky poklesu cukru v krvi (hypoglykémie). Varovné signály se mohou vyskytnout náhle a mohou zahrnovat studený pot, studenou a bledou pokožku, závratě, bolest hlavy, zrychlený tlukot srdce, pocit nevolnosti, pocit velkého hladu, dočasné změny týkající se vidění, malátnost, nezvyklou únavu a slabost, nervozitu nebo třes, pocit úzkosti, pocit zmatenosti nebo potíže s koncentrací.

Pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků:-

snězte nejprve tablety glukózy nebo něco malého s velkým obsahem cukru (med, bonbóny, sušenky, ovocný juice),

-

OKAMŽITĚ PŘESTAŇTE tento lék užívat a ihned o tom INFORMUJTE SVÉHO LÉKAŘE, protože je možné, že budete potřebovat hospitalizaci, aby se Vaše hladina

krevního cukru glukóza dostala zpět pod kontrolu

-

pak odpočívejte.

Obecná rada: Informujte svou rodinu, své přátele a kolegy, aby Vás v případě, že byste upadl/a do bezvědomí, obrátili na bok a okamžitě Vám zajistili potřebné lékařské ošetření. V případě, že

byste byl/a v bezvědomí, neměli by Vám dávat žádné jídlo ani pití, protože by to mohlo vést k zadušení. Nízká hladiny cukru v krvi se může vyskytnout, pokud:-

jíte příliš málo nebo vynecháte některé jídlo

-

má Vaše strava nedostatečnou nebo nevyváženou hladinu cukru

-

pijete alkohol

-

pokud cvičíte více než obvykle

-

máte problémy s játry nebo ledvinami nebo určité hormonální problémy

-

je dávka Vámi užívaného léku příliš vysoká

-

jste starší osoba

-

užíváte současně s Glucovance určité jiné léky (viz část 2 „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“).

Poraďte se se svým lékařem, zda je přípravek Glucovance vhodným léčebným prostředkem pro Váš diabetes, pokud u Vás často dochází k příznakům poklesu cukru v krvi nebo pokud je pro Vás obtížné tyto příznaky rozpoznat.



pokud trpíte infekčním onemocněním, jako je chřipka, infekce dýchacích cest nebo infekce močových cest.



pokud máte dědičnou poruchu, při které červené krvinky neprodukují dostatečné množství enzymu G6PD (glukózo-6-fosfát dehydrogenáza), může dojít při užívání přípravku Glucovance k příliš rychlému rozpadu červených krvinek (hemolytická anémie). Informujte svého lékaře, pokud trpíte touto poruchou, neboť v tomto případě přípravek Glucovance nemusí být pro Vás vhodný.



Po dobu, kdy tento lék užíváte, se řiďte dietními pravidly, které Vám určil Váš lékař, a určitým způsobem pravidelně cvičte.



Pravidelně se hlaste u svého lékaře, aby Vám provedl kontrolu cukru ve Vaší krvi i kontrolu funkce Vašich ledvin.

Pokud se u Vás vyskytly výše uvedené příznaky a pokud máte ohledně užívání tohoto léku určitou nejistotu, poraďte se se svým lékařem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Po dobu, kdy budete užívat Glucovance, nesmíte zároveň užívat následující léky:



Mikonazol, a to ani lokálně (viz část 2 „Neužívejte přípravek Glucovance“)



kontrastní látky obsahující jód (viz část 2 „Neužívejte přípravek Glucovance“)

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí, pokud používáte Glucovance současně s některým z následujících léků:

inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (používané k léčbě různých kardiovaskulárních stavů, jako je vysoký krevní tlak nebo některé jiné nemoci)



diuretika (používaná k odstraňování vody z organismu na základě zvýšené produkce moči)



beta-blokátory, klonidin, reserpin, guanethidin nebo sympatikomimetika (používaná k léčbě různých kardiovaskulárních stavů, jako je vysoký krevní tlak nebo některé jiné nemoci)



beta-2 antagonisty (používané k léčbě astmatu, jako je ritodrin, salbutamol nebo terbutalin)



bosentan (používaný k léčbě plicní hypertenze)



kortikosteroidy a tetrakosaktid (třída hormonů používaných k léčbě různých stavů, jako je např. těžké zanícení kůže nebo astma)



určité léky proti bolesti (např. protizánětlivé léky neobsahující steroidy, jako je fenylbutazon)



flukonazol (používaný k léčbě určitých kvasinkových onemocnění)



chlorpromazin (neuroleptikum, které má vliv na to, jak pracuje Váš mozek)



desmopresin (obecně používaný na snížení produkce moči)



danazol (používaný na léčbu endometriózy, onemocnění, kdy se tkáňová výstelka dělohy nachází mimo dělohu.

Tato zvláštní opatrnost může zahrnovat sledování hladiny krevní glukózy samotným pacientem, krevní testy a úpravu léčebné dávky.

Vyhněte se užívání léků obsahujících alkohol (viz část 2 „Užívání Glucovance s jídlem a pitím“).

Pokud jste v nedávné době užíval/a nějaké další léky, a to včetně léků, které jsou k dostání bez lékařského předpisu, informujte o tom svého lékaře či lékárníka.

Užívání Glucovance s jídlem a pitímPři užívání tohoto léku se vyhněte požívání alkoholu, protože alkohol by mohl vést ke zvýšení určitých nežádoucích účinků, jako je laktátová acidóza a nízká hladina cukru v krvi (viz část 4 „Možné nežádoucí účinky“). Toto se vztahuje rovněž na léky, které obsahují alkohol.

TěhotenstvíInformujte svého lékaře, pokud jste těhotná, pokud si myslíte, že byste mohla být těhotná, nebo pokud plánujete otěhotnět. Během těhotenství by měl být diabetes léčen pomocí inzulínu. Pokud v průběhu léčby pomocí Glucovance zjistíte, že jste těhotná, poraďte se se svým lékařem, který Vám může léčbu případně změnit.

KojeníPokud kojíte nebo pokud plánujete své dítě kojit, přípravek Glucovance užívat nesmíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůDopravní prostředky neřiďte a stroje nepoužívejte:

pokud máte rozostřené vidění. K tomu může dojít na počátku léčby kvůli nižší hladině cukru ve Vaší krvi.



pokud pociťujete, že se začínají objevovat příznaky nízké hladiny cukru v krvi.

Důležité informace o některých složkách GlucovanceKaždá tableta Glucovance obsahuje mléčný cukr. Pokud Vám lékař řekl, že u Vás byla prokázána intolerance na určité cukry, tak tohoto lékaře kontaktujte dříve, než lék začnete užívat.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GLUCOVANCE UŽÍVÁ

DávkováníPřípravek Glucovance užívejte vždy přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem či lékárníkem.Tento lék mohou užívat pouze dospělí pacienti.Váš lékař Vám upraví léčebnou dávku v závislosti na jejím účinku, který prokáží Vaše krevní testy.Neustále se řiďte dietními pravidly, která Vám určil Váš lékař. Přípravek Glucovance nemůže nahradit přínosy zdravého životního stylu.Zachovávejte pravidelný režim stravování s vyváženým obsahem cukru. Tak dojde ke snížení rizika poklesu cukru v krvi.

Obvyklá startovací dávka odpovídá individuálním dávkám metformin hydrochloridu a glibenklamidu, které jste dostával/a před zahájením léčby přípravkem Glucovance. Jestliže jste starší osoba, je obvyklou startovací dávkou jedna tableta Glucovance 500 mg/2,5 mg denně.

Maximální denní dávkaU Glucovance 500 mg/2,5 mg: 6 tabletU Glucovance 500 mg/5 mg: 3 tablety. Ve výjimečných případech Vám lékař může předepsat 4 tablety.

Úprava dávky u starších pacientů

Pokud jste starší osoba, věnujte užívání zvláštní pozornost. Dávka Glucovance bude opatrně zvyšována v závislosti na hladině cukru ve Vaší krvi a na funkci Vašich ledvin. Dbejte na to, abyste se pravidelně radil/a se svým lékařem.

Způsob podáníUžívejte tablety společně s jídlem. Tabletu vždy polkněte a zapijte sklenicí vody. Před polknutím tabletu nedrťte ani nekousejte.Tablety užívejte

jednou denně ráno (při snídani), pokud užíváte jednu tabletu denně



dvakrát denně ráno (při snídani) a večer (při večeři), pokud užíváte dvě až čtyři tablety denně



třikrát denně ráno (při snídani), v poledne (při obědě) a večer (při večeři), pokud užíváte tři, pět nebo šest tablet denně.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Glucovance, než jste měl(a)Jestliže jste užil/a více přípravku Glucovance, než jste měl/a, mohly by se u Vás vyskytnout příznaky poklesu cukru ve Vaší krvi (příznaky poklesu cukru ve krvi naleznete v části 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Glucovance je zapotřebí“). OKAMŽITĚ SE PORAĎTE se svým LÉKAŘEM.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Glucovance

Nezdvojujte následující dávku, abyste opomenutou dávku nahradil/a. Užijte další dávku v předepsaném režimu užívání.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Glucovance Když přestanete tento lék užívat, obvykle nedochází k výskytu žádný nežádoucích účinků. Nicméně vzhledem k tomu, že přestáváte být léčen/a na diabetes, může u Vás dojít k určitým komplikacím v důsledku nedostatečné léčby.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Glucovance nežádoucí účinky, které se však nemusí vyskytnout u každého. Při klinických studiích nebo při běžných kontrolách pacientů byly zjištěny následující nežádoucí účinky.

Poruchy vidění: Když začnete tento lék užívat, může to vést k narušení Vašeho vidění v důsledku poklesu hladiny cukru ve Vaší krvi. Tato reakce se však časem obvykle vytratí.

Pokles cukru v krvi: Příznaky poklesu cukru ve krvi naleznete v části 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Glucovance je zapotřebí“.

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 z 10 pacientů):



gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují zejména po zahájení léčby. Obvykle pomáhá, jestliže dávky rozdělíte do celého dne a jestliže je užíváte společně s jídlem. Pokud budou tyto příznaky přetrvávat, PŘESTAŇTE lék užívat a PORAĎTE se se svým LÉKAŘEM.

Časté nežádoucí účinky (postihují méně než 1 z 10 pacientů, ale více než 1 ze 100 pacientů)



narušení chuti k jídlu

Méně časté nežádoucí účinky (postihují méně než 1 ze 100 pacientů, ale více než 1 z 1 000 pacientů):



abnormální hladiny močoviny a kreatinu v krvi, což má vliv na změny ve fungování ledvin.



náhlý obrat (krize) v určitých formách porfyrie (porhyria hepatica nebo porphyria cutanea;(pro vysvětlení týkající se porfyrie viz část 2 „Neužívejte přípravek Glucovance“) může nastat u pacientů trpících nedostatkem určitého enzymu.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 z 1 000 pacientů, ale více než 1 z 10 000 pacientů):



snížení počtu bílých krvinek, což má za následek větší pravděpodobnost infekčního onemocnění



snížení počtu krevních destiček, což zvyšuje riziko krvácení nebo výskytu modřin



kožní reakce včetně svědění, kopřivky a vyrážky

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 z 10 000 pacientů):



laktátová acidóza; velmi vážná komplikace, zejména pokud Vaše ledviny nepracují řádně, která má za následek zvracení, bolest břicha doprovázenou svalovými křečemi a obecný pocit nevolnosti doprovázený těžkou únavou a dýchacími obtížemi a která vyžaduje specifickou léčbu. Pokud se vyskytnou tyto příznaky, PŘESTAŇTE tento lék OKAMŽITĚ užívat a PORAĎTE se ihned se svým LÉKAŘEM.



vážné snížení počtu bílých krvinek (agranulocytóza), anémie v důsledku přílišného rozpadu červených krvinek (hemolytická anémie), nedostatek nebo nedostatečný počet nových červených krvinek vznikajících v kostní dřeni (aplazie kostní dřeně) a velmi vážné snížení počtu červených krvinek (pancytopenie; v důsledku tohoto onemocnění vypadá kůže velmi bledě a onemocnění může způsobit slabost nebo dušnost a zvýšit riziko krvácivosti nebo vzniku modřin nebo vyšší pravděpodobnosti výskytu infekcí)



abnormální výsledky testů funkčnosti jater nebo zánět jater (žloutenka, která zapříčiňuje únavu, ztrátu chuti k jídlu a úbytek váhy a může nebo nemusí být doprovázena žloutnutím kůže nebo očního bělma. V takovémto případě musí být podávání Glucovance zastaveno.



přecitlivělost kůže na slunce, vážné alergické kožní nebo cévní reakce



intolerance vůči alkoholu (doprovázená příznaky, jako je pocit celkové nevolnosti, rudnutí obličeje, zrychlený tlukot srdce)



nízká hladina sodíku, která může být příčinou vyčerpanosti a zmatenosti, škubání svalů, záchvatů či komatu



snížená hladina vitaminu B12 v krvi

Pokud se některý z výše uvedených nežádoucích účinků stane vážným nebo pokud zaznamenáte jakékoli nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v tomto dokumentu, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK GLUCOVANCE UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Glucovance nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za slovem „EXP“. Datum použitelnosti se vztahuje na poslední den uvedeného měsíce.Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod ani do domovního odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat léčivé přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Glucovance obsahuje



Aktivními léčivými látkami jsou metformini hydrochloridum a glibenclamidum.



Jedna potahovaná tableta Glucovance 500 mg/2,5 mg obsahuje 500 mg metforminihydrochloridum, což odpovídá 390 mg volné báze metforminu a 2,5 mg glibenclamidum.



Jedna potahovaná tableta Glucovance 500 mg/5 mg obsahuje 500 mg metforminihydrochloridum, což odpovídá 390 mg volné báze metforminu a 5 mg glibenclamidum.



Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, povidon 40, magnesium-stearát a potahová soustava Opadry OY-L-24808 (oranžová), monohydrát laktózy, hypromelóza 2506/15, oxid titaničitý ( E 171), makrogol, žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172) a černý oxid železitý (E172) v Glucovance 500 mg/2,5 mg nebo potahová soustava Opadry 31-F-22700 (žlutá), monohydrát laktózy, hypromelóza 2506/15, oxid titaničitý (E 171), makrogol, žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172) a hlinitý lak chinolinové žluti (E104) v Glucovance 500 mg/5 mg.

Jak přípravek Glucovance vypadá a co obsahuje toto balení

Tablety Glucovance 500 mg/2,5 mg jsou oranžové, bikonvexní, potahované tablety tvaru tobolky označené "2,5" na jedné straně.Tablety Glucovance 500 mg/5 mg jsou žluté, bikonvexní, potahované tablety tvaru tobolky označené "5" na jedné straně.Tablety jsou dodávány v PVC/Al/PVC blistrových baleních, která obsahují 28, 30, 50, 60, 100, 120 a 180 tablet.. Může se stát, že všechna uvedená balení na daném trhu k dispozici nejsou.

Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Santé s.a.s.69379 Lyon Cedex 08Francie

Výrobce

Merck Santé s.a.s.Centre de production de Semoy2, rue du Pressoir Vert45402 Semoy, Francie

Merck KGaA & Co.Werk SpittalHösslgasse 20A-98000 Spittal/Drau, Rakousko

Merck, SLPoligono Merck08100 Mollet del Vallés (Barcelona)Španělsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 26.5.2010

1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls48228/2011 a sukls48231/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg GLUCOVANCE 500 mg/5 mg Potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Metformini hydrochloridum 500 mg (odpovídá 390 mg metforminu) a glibenclamidum 2,5 mg nebo 5 mg v jedné potahované tabletě. Pomocné látky: laktóza Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg: oranžové, bikonvexní, potahované tablety tvaru tobolky označené „2.5“ na jedné straně. GLUCOVANCE 500 mg/5 mg: žluté, bikonvexní, potahované tablety tvaru tobolky označené „5“ na jedné straně. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Léčba diabetu mellitu 2. typu u dospělých jako náhrada předchozí kombinované léčby metforminem a glibenklamidem u pacientů se stabilní a dobře kontrolovanou glykémií. Léčba druhé volby u diabetu mellitu 2. typu u dospělých v případě, že dietou, tělesným cvičením a předchozí léčbou metforminem a deriváty sulfonylurey nebylo dosaženo obnovení kontroly glykémie. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek je určen pro perorální podání pouze dospělým pacientům. Obecné doporučení: Jako u všech léků snižujících glykémii by dávkování mělo být přizpůsobeno metabolické odpovědi jednotlivého pacienta (glykémie, HbA1c). GLUCOVANCE 500 mg/5 mg mohou přednostně užívat pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie při užívání přípravku GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg Zahájení léčby:

2

Léčba by měla být zahájena dávkou kombinovaného přípravku odpovídající předchozím jednotlivým dávkám metforminu a glibenklamidu; tato dávka může být postupně zvyšována v závislosti na výsledcích glykémie. Titrace dávky: Dávkování by mělo být upraveno každé 2 týdny nebo i v delších intervalech a to zvýšením dávky o 1 tabletu v závislosti na výsledcích glykémie. Postupné zvyšování dávkování může zlepšit gastrointestinální toleranci a snížit riziko hypoglykémie. Maximální doporučená dávka: Maximální doporučená dávka je 6 tablet přípravku GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg nebo 3 tablety přípravku GLUCOVANCE 500 mg/5 mg denně. Režim dávkování: Režim dávkování závisí na denní dávce u daného pacienta jako například:

- 1krát denně, ráno během jídla při dávkování 1 tableta denně, - 2krát denně, ráno a večer během jídla při dávkování 2 nebo 4 tablety denně, - 3krát denně, ráno, v poledne a večer během jídla při dávkování 3, 5 nebo 6 tablet denně

(GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg) nebo 3 tablety denně (GLUCOVANCE 500 mg/5 mg).

Tablety by měly být užívány při jídle. Dávkovací schéma by mělo být přizpůsobeno dietním zvyklostem každého pacienta. Po každém užití léku by však měl následovat příjem potravy s dostatečným obsahem cukru, aby se zabránilo nástupu hypoglykémie. Kombinace s léčbou inzulínem: Nejsou dostupné žádné klinické údaje o současném užívání těchto přípravků s inzulínovou léčbou.

Starší pacienti: Ve stáří by dávkování přípravku GLUCOVANCE mělo být přizpůsobeno v závislosti na funkci ledvin (zahájení léčby 1 tabletou GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg); pravidelné kontroly funkce ledvin jsou nutné (viz bod 4.4) Pediatrická populace: Použití přípravku GLUCOVANCE u dětí není doporučeno (viz bod 5.1). 4.3 Kontraindikace

- hypersensitivita na metformin, glibenklamid nebo jiné deriváty sulfonylurey nebo na

jakoukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku,

- diabetes mellitus 1. typu (inzulín dependentní diabetes), ketoacidóza, diabetické prekoma, - renální selhání nebo renální dysfunkce (clearance kreatininu < 60 ml/min), - akutní stavy, které mohou ovlivnit funkci ledvin, jako jsou dehydratace, těžké infekce, šok, - akutní nebo chronická onemocnění, která mohou vyvolat tkáňovou hypoxii, jako je srdeční

nebo dechové selhání, akutní infarkt myokardu (do 3 týdnů od diagnózy), šok,

- jaterní nedostatečnost, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus, - porfyrie, - laktace, - ve spojení s mikonazolem (viz bod 4.5).

3

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je vzácná, ale vážná metabolická komplikace (není-li okamžitě léčená a dojde-li k rozvoji komatózního stavu, má tato komplikace vysokou mortalitu), která se může vyskytnout při akumulaci metforminu. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů užívajících metformin se vyskytly zejména u diabetických pacientů se selháním ledvin. Výskyt laktátové acidózy může a měl by být snížen tím, že budou zváženy další přidružené rizikové faktory, jako jsou nedostatečná kontrola diabetu, ketóza, dlouhodobé hladovění, alkoholismus, nedostatečnost jater a jakýkoli stav spojený s tkáňovou hypoxií.

Diagnóza: Riziko laktátové acidózy musí být zváženo v případě nespecifických známek, jako jsou svalové křeče s poruchami trávení, bolest břicha, závažná astenie. Poté může následovat acidotická dušnost, bolest břicha, hypotermie a koma. Diagnostickými laboratorními známkami jsou snížení pH krve, hladiny plazmatického laktátu nad 5 mmol/l a zvýšení aniontového deficitu („aniont gap“) a poměru laktát/pyruvát. Jestliže vznikne podezření na metabolickou acidózu, musí být užívání tohoto léčivého přípravku ihned přerušeno a pacient by měl být okamžitě hospitalizován (viz bod 4.9). Hypoglykémie Protože přípravek GLUCOVANCE obsahuje derivát sulfonylurey, hrozí při jeho užívání riziko vzniku hypoglykémie. Po zahájení léčby může progresivní titrace dávky zabránit vzniku hypoglykémie. Tato léčba by měla být indikována pouze v případě, jestliže pacient dodržuje pravidelný stravovací režim (včetně snídaně). Je důležitý pravidelný přísun cukrů, protože riziko hypoglykémie se zvyšuje při pozdním příjmu potravy, nedostatečném nebo nevyrovnaném příjmu cukrů. Hypoglykémie se s větší pravděpodobností vyskytne při redukční dietě, po intenzívním nebo prodlouženém cvičení, při požívání alkoholu nebo během podávání kombinace hypoglykemických léků.

Diagnóza: Příznaky hypoglykémie jsou: bolest hlavy, hlad, nauzea, zvracení, zvýšená únava, poruchy spánku, nervozita, agresivita, poruchy koncentrace a reakce, deprese, zmatek, poruchy řeči, poruchy vidění, třes, paralýza a parestézie, závratě, delirium, křeče, ospalost, bezvědomí, povrchní dýchání a bradykardie. V důsledku antiregulačních mechanismů způsobených hypoglykémií může nastat pocení, strach, tachykardie, hypertenze, palpitace, angina a arytmie. Tyto poslední symptomy mohou chybět, pokud hypoglykémie nastupuje pomalu, v případech autonomní neuropatie nebo pokud pacient užívá beta-blokátory, klonidin, reserpin, guanethidin nebo jiná sympatomimetika. Léčba hypoglykémie: Lehké příznaky hypoglykémie bez poruchy vědomí nebo neurologické symptomatologie by měly být léčeny okamžitým podáním cukru. Mělo by být zajištěno přizpůsobení dávkování a/nebo změny stravovacích návyků. Těžké hypoglykemické stavy s poruchou vědomí, s komatem, nebo manifestními neurologickými příznaky mohou rovněž nastat a vyžadují před okamžitou hospitalizací pacienta rychlou léčbu pomocí intravenózního podání glukózy v okamžiku stanovené či suspektní diagnózy. Podezření na hypoglykemii vždy vyžaduje vyšetření odborným lékařem s lůžkovým zázemím.

Pečlivý výběr pacientů a dávkování a odpovídající edukace pacienta jsou důležité faktory z hlediska snížení rizika hypoglykemických záchvatů. Jestliže se u pacienta objevují opakované epizody hypoglykémie, které jsou buď těžké, nebo spojené s nepředvídatelnou situací, je nutné uvažovat o jiné možnosti antidiabetické léčby, než je GLUCOVANCE.

Faktory podporující hypoglykémii:

4

- současné požívání alkoholu zvláště v kombinaci s hladověním, - odmítnutí spolupráce nebo (zvláště u starších pacientů) neschopnost pacienta spolupracovat, - malnutrice, nepravidelný příjem potravy, vynechání jídla, hladovění nebo změny diety, - nedostatečná rovnováha mezi fyzickou aktivitou a příjmem cukrů, - selhání ledvin, - těžké selhání jater, - předávkování přípravkem GLUCOVANCE, - některé endokrinní poruchy: nedostatečná funkce štítné žlázy, příštítných tělísek a dřeně

nadledvin,

- současné podávání některých dalších léků (viz bod 4.5)

Selhání jater a ledvin: Farmakokinetika a/nebo farmakodynamika přípravku GLUCOVANCE může být u pacientů s jaterním selháním nebo se závažným selháním ledvin změněna. V případě, že se vyskytne, může být hypoglykémie u takových pacientů protrahovaná a musí být zahájena adekvátní léčba.

Informace pro pacienta: Riziko hypoglykémie, jejích příznaků a její léčba a rovněž její vyvolávající faktory musí být pacientovi a jeho blízkým příbuzným vysvětleny. Podobně musí být zváženo a pacientům vysvětleno riziko laktátové acidózy v případě výskytu nespecifických známek jako jsou svalové křeče spojené s poruchou trávení, bolestí břicha a těžkou astenií, dyspnoí přičítanou acidóze, hypothermií a kómatem.

Pacient musí být zvláště informován o významu nutnosti dodržování dietního režimu s následným programem pravidelného tělesného cvičení a pravidelných kontrol hladiny glykémie. Potenciální metabolická dekompenzace V případě chirurgického výkonu nebo jakékoli jiné možné příčiny dekompenzace diabetu by měla být zvážena namísto této léčby dočasná léčba inzulínem. Mezi příznaky hyperglykémie patří zvýšení močení, intenzívní žízeň a suchá kůže.

Renální funkce

Jelikož metformin je vylučován ledvinami, měla by se před zahájením léčby stanovit a pravidelně kontrolovat clearance creatininu (může být odhadnuta z hladiny kreatininu v séru pomocí Cockcroftovy-Gaultovy rovnice):

- nejméně jedenkrát ročně u pacientů s normální funkcí ledvin, - nejméně dva až čtyřikrát za rok u pacientů s clearance kreatininu při dolní hranici normálních

hodnot a u starších pacientů.

Snížení funkce ledvin u starších pacientů je časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost by měla být věnována případům, kdy může dojít k poruše funkce ledvin, například při zahájení antihypertenzní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID).

Podání jódových kontrastních materiálů Intravenózní podání jódových kontrastních látek během radiologického vyšetření může vést k ledvinnému selhání. To může vést k akumulaci metforminu a k laktátové acidóze. V závislosti na renálních funkcích musí být léčba přípravkem GLUCOVANCE přerušena 48 hodin před nebo v průběhu tohoto vyšetření a nesmí být opět zahájena 48 hodin po něm a to pouze v případě, že byly následně funkce ledvin vyšetřeny a byly nalezeny normální hodnoty (viz bod 4.5).

5

Současné podávání glibenklamidu a jiných léků Současné podávání glibenklamidu s alkoholem, fenylbutazonem nebo danazolem není doporučena (viz bod 4.5). Chirurgický výkon Protože přípravek GLUCOVANCE obsahuje metformin-hydrochlorid, musí být léčba přerušena 48 hodin před plánovaným větším chirurgickým výkonem v celkové, spinální nebo peridurální anestezii a nesmí být znovu zahájena dříve než za 48 hodin po tomto výkonu a to pouze v případě, že byly následně funkce ledvin vyšetřeny a byly nalezeny normální hodnoty. Další upozornění Všichni pacienti by měli dále dodržovat dietu s pravidelným příjmem cukrů v průběhu dne. Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v redukční dietě. Pravidelné tělesné cvičení je stejně důležité jako užívání přípravku GLUCOVANCE. Mělo by být prováděno pravidelné laboratorní sledování diabetu (glykémie, HbA1c). U pacientů s deficitem enzymu G6PD (glukózo-6-fosfát dehydrogenáza), kteří jsou léčeni deriváty sulfonylurey, může dojít k hemolytické anémii. Protože glibenklamid patří do chemické skupiny derivátů sulfonylurey, doporučuje se opatrnost při používání přípravku Glucovance u pacientů s deficitem G6PD a měla by se zvážit možnost léčby bez derivátů sulfonylurey. Protože tento léčivý přípravek obsahuje laktózu, je kontraindikován v případě vrozené galaktosemie, glukózovém nebo galaktózovém malabsorpčním syndromu nebo v případě deficitu laktázy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikované kombinace Interakce s glibenklamidem Mikonazol (systémové podání, orální gel) Zvýšení hypoglykemického účinku s možným nástupem příznaků hypoglykémie nebo dokonce komatu (viz bod 4.3)

Kombinace, které nejsou doporučené S deriváty sulfonylurey Alkohol Antabusový efekt (intolerance alkoholu) zvláště u chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizidu, tolbutamidu. Zvýšení hypoglykemického působení (inhibice kompenzačních reakcí), což může podpořit nástup hypoglykemického komatu. Je nutné se vyhnout konzumaci alkoholu a léčivých přípravků obsahujících alkohol. Fenylbutazon (systémové podání)

6

Zvýšení hypoglykemického účinku derivátů sulfonylurey (vytěsnění derivátů sulfonylurey z vazebných míst na bílkovinách a/nebo snížení jejich eliminace). Je doporučeno přednostně užívat jiné protizánětlivé léky, které vyvolávají méně interakcí nebo jiným způsobem upozornit pacienta a zvýšit vlastní monitorování; v případě nutnosti je třeba při léčbě protizánětlivými léky a po jejich vysazení přizpůsobit dávkování. Se všemi antidiabetickými léky Danazol Jestliže je kombinace nevyhnutelná, je nutné upozornit pacienta a zvýšit kontroly hladiny krevního cukru. Pokud možno přizpůsobit dávkování antidiabetických léků během léčby danazolem a po jeho vysazení. S metforminem Alkohol Akutní intoxikace alkoholem souvisí se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případě hladovění, malnutrice a hepatocelulárního selhání. Je nutné se vyhnout konzumaci alkoholických nápojů a léků obsahujících alkohol. Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost Se všemi antidiabetickými léky Chlorpromazin Ve vysokých dávkách (100 mg chlorpromazinu denně) dochází ke zvýšení hladiny krevního cukru (snížení uvolňování inzulínu). Upozornění pro užívání: upozornit pacienta a častěji kontrolovat hladiny krevního cukru. Pokud možno přizpůsobit dávkování antidiabetických léků během neuroleptické léčby a po jejím vysazení. Kortikosteroidy (glukokortikoidy) a tetrakosaktid (systémové a lokální použití). Zvýšení hladiny krevního cukru někdy spojené s ketózou (snížená tolerance cukrů s kortikosteroidy, relativní deficit inzulínu). Upozornění pro užívání: upozornit pacienta o nutnosti častější kontroly hladiny krevního cukru. Pokud možno přizpůsobit dávkování antidiabetických léků při léčbě kortikosteroidy a po jejich vysazení. Beta2-agonisté Zvýšení hladiny krevního cukru. Upozornění pro užívání: upozornit pacienta, nutnost častějších kontrol hladiny krevního cukru a v případě nutnosti převést na léčbu inzulínem. Inhibitory angiotenzin – konvertujícího enzymu (např. kaptopril, enalapril): ACE inhibitory mohou snižovat hladinu cukru v krvi. Je důležité, upravit dávku přípravku GLUCOVANCE během terapie ACE inhibitory až do skončení jejich užívání. S metforminem Diuretika Laktátová acidóza při užívání metforminu vyvolaná jakýmkoli funkčním poškozením ledvin při užívání diuretik a zvláště kličkových diuretik. Kontrastní látky s obsahem jódu: Intravenózní podání kontrastních látek s obsahem jódu může vést k selhání ledvin s následnou kumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.

7

Na základě renálních funkcí musí být užívání Glucovance před vyšetřením nebo v době vyšetření přerušeno a smí být znovu obnoveno 48 hodin po vyšetření a to pouze poté, co funkce ledvin byla opět vyhodnocena jako normální (viz. bod 4.4). Interakce s glibenklamidem Beta-blokátory Všechny beta-blokátory maskují některé příznaky hypoglykémie: palpitace a tachykardii. Většina non kardioselektivních beta-blokátorů zvyšuje výskyt a závažnost hypoglykémie. Je nutné upozornit pacienta a častěji vyšetřovat hladiny krevního cukru zvláště na začátku léčby. Flukonazol Prodloužení biologického poločasu derivátů sulfonylurey s možným nástupem hypoglykemických příznaků. Upozornit pacienta a častěji vyšetřovat hladiny krevního cukru a pokud možno přizpůsobit dávkování antidiabetických léků během užívání flukonazolu a po jeho vysazení. Bosentan: Riziko snížení hypoglykemického účinku glibenklamidu, protože bosentan snižuje jeho plazmatickou koncentraci.Vyšší výskyt zvýšení hodnot jaterních enzymů byl pozorován u pacientů užívajících glibenklamid spolu s bosentanem. Je nutné upozornit pacienta a častěji vyšetřovat hladiny krevního cukru a jaterních enzymů a upravit antidiabetickou léčbu pokud je to nutné. Další interakce: kombinace musí být zvážena Interakce s glibenklamidem Desmopresin: Snížení antidiuretického účinku. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství:

Pro přípravek GLUCOVANCE nejsou k dispozici žádné předklinické a klinické údaje týkající se expozice během těhotenství.

Riziko ve vztahu k diabetu

Špatná kompenzace gestačního diabetu nebo diabetu jiného typu způsobuje zvýšení výskytu vrozených abnormalit a perinatální mortality. Diabetes musí být co možná nejlépe kompenzován v období početí, aby bylo možné snížit riziko vrozených abnormalit.

Riziko ve vztahu k metforminu (viz bod 5.3) Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky. Jestliže nebyly prokázány teratogenní účinky u zvířat, nejsou fetální malformace u člověka očekávány, protože teratogenní účinky známých látek byly u doposud u prováděných studií na dvou druzích zvířat prokázány. Klinické studie nepřinesly důkaz fetálních malformací ve vztahu k užívání metforminu. Riziko ve vztahu ke glibenklamidu (viz bod 5.3) Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky. Jestliže nebyly prokázány teratogenní účinky u zvířat, nejsou fetální malformace u člověka očekávány, protože teratogenní účinky známých látek byly u doposud prováděných studií na dvou druzích zvířat prokázány. V klinické praxi nejsou v současné době relevantní údaje, na základě kterých by bylo možné hodnotit teratogenní nebo fetotoxické účinky mající vztah k užívání glibenklamidu v průběhu těhotenství.

8

Léčba: Odpovídající metabolická kompenzace umožňuje u těchto pacientek normální průběh těhotenství. Glucovance nesmí být použit k léčbě diabetu během těhotenství. Je nezbytně nutné, aby k dosažení adekvátní kontroly glykémie byl použit inzulín. Doporučuje se, aby byla pacientka převedena z perorálního antidiabetika na léčbu inzulínem, jakmile plánuje těhotenství či ihned v případě prokázaného těhotenství.Je doporučeno sledovat hladinu krevního cukru u novorozence. Kojení Metformin je vylučován do mateřského mléka. U kojených novorozenců/dětí matek léčených metforminem v monoterapii nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Protože však není dostatek údajů týkajících se průchodu metforminu a glibenklamidu do mateřského mléka a z hlediska rizika vzniku neonatální hypoglykémie je tento přípravek kontraindikován v průběhu kojení. Fertilita: Fertilita u samců a samic potkanů nebyla ovlivněna metforminem, pokud byl podáván v dávkách 600 mg/kg/den, což je asi trojnásobek maximální doporučené denní dávky u člověka podle srovnání tělesného povrchu. Fertilita samců a samic potkanů nebyla ovlivněna glibenklamidem, pokud byl podáván v dávkách p.o. 100 a 300 mg/kg/den. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti by měli být varováni před příznaky hypoglykémie a měli by být upozorněni, aby věnovali zvýšenou opatrnost těmto příznakům při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů. 4.8 Nežádoucí účinky

Během zahájení léčby byly nejčastější nežádoucí účinky nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu, které se ve většině případů spontánně upravily. Pro jejich zabránění je doporučeno užívat 2 nebo 3 denní dávky přípravku a dávku pomalu zvyšovat. Na začátku léčby se v důsledku snížení hladin glykémie mohou se objevit přechodné poruchy zraku. Při léčbě přípravkem GLUCOVANCE se mohou objevit následující nežádoucí účinky. Výskyt nežádoucích účinků je definován jako: velmi časté >1/10; časté >1/100,<1/10; méně časté: >1/1 000, <1/100; vzácné >1/10 000, <1/1000; velmi vzácné: <1/10 000

Poruchy krve a lymfatického systému Tyto poruchy se upraví po vysazení přípravku. Vzácné: leukopenie, trombocytopenie. Velmi vzácné: agranulocytóza, hemolytická anémie, aplazie kostní dřeně a pancytopenie. Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykémie: (viz bod 4.4) Méně časté: krize porphyria hepatica a porphyria cutanea. Velmi vzácné: laktátová acidóza (viz bod 4.4) Snížení absorpce vitamínu B12 se snížením jeho hladiny v séru v průběhu dlouhodobého užívání metforminu. Tuto etiologii je doporučeno zvážit, pokud má pacient megaloblastickou anémii. Disulfiramu podobný efekt při požití alkoholu.

9

Poruchy nervového systému Časté: poruchy chuti Oční poruchy Přechodné poruchy zraku se mohou objevit na začátku léčby v důsledku snížení hladiny glykémie.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: gastrointestinální příznaky, jako je nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti. Tyto nežádoucí účinky se často objevují na začátku léčby a v mnoha případech samy ustoupí. K zabránění těmto příznakům je doporučeno, aby byl přípravek GLUCOVANCE užíván ve 2 nebo 3 denních dávkách. Pomalé zvyšování dávky může také zlepšit gastrointestinální toleranci. Poruchy kůže a podkoží Může se vyvinout zkřížená reaktivita na sulfonamidy a jejich deriváty. Vzácné: kožní reakce jako je pruritus, urtikarie, makulopapulózní exantém. Velmi vzácné: kožní nebo viscerální alergická angiitida, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, fotosenzibilizace, urtikarie, která může progredovat v šok. Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné: abnormality jaterních testů nebo hepatitida vyžadující přerušení léčby. Vyšetření

Méně časté: průměrné až středně výrazné zvýšení hladiny močoviny a kreatininu v séru. Velmi vzácné: hyponatremie 4.9 Předávkování Předávkování může také vyvolat vzhledem k přítomnosti derivátu sulfonylurey hypoglykémii (viz bod 4.4). Silné předávkování nebo výskyt současných rizikových faktorů může vést vzhledem k přítomnosti metforminu k laktátové acidóze (viz bod 4.4). Při laktátové acidóze musí být pacient okamžitě hospitalizován a musí mu být poskytnuta odpovídající léčba. Nejúčinnější léčbou je odstranění laktátu a metforminu hemodialýzou. Plazmatická clearance glibenklamidu může být prodloužena u pacientů s onemocněním jater. Protože glibenklamid se silně váže na bílkoviny plazmy, nemůže být eliminován dialýzou. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina Biquanidy a sulfonamidy v kombinaci (A10BD02) Metformin je biquanid s antihyperglikemickými účinky snižující jak bazální tak postprandiální glykémii. Nestimuluje uvolňování inzulínu a nevyvolává tedy hypoglykémii.

10

Metformin může působit 3 různými mechanismy:

(1) snížením produkce glukózy v játrech inhibicí glukoneogenézy a glykogenolýzy (2) zvýšením citlivosti na inzulín ve svalech, zlepšením periferního vychytávání glukózy a jejího

využití

(3) zpomalením absorpce glukózy ve střevech

Metformin stimuluje syntézu glykogenu v buňkách působením na glykogensyntetázu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů membránových transportních mechanismů pro glukózu (GLUT). Nezávisle na ovlivnění glykémie působí metformin příznivě na metabolismus tuků. To bylo prokázáno u terapeutických dávek v kontrolovaných, středně dlouhodobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje celkový cholesterol, LDL cholesterol a hladiny triglyceridů. V dosud provedených klinických studiích nebyly tyto příznivé účinky u kombinace metforminu a glibenklamidu na lipidový metabolismus prokázány.

Glibenklamid patří mezi deriváty sulfonylurey druhé generace se středně dlouhým biologickým poločasem: působí rychlé snížení hladiny krevního cukru stimulací uvolnění inzulínu s pankreatu. Tento účinek je závislý na přítomnosti funkčních beta buněk v Langerhansových ostrůvcích. Stimulace sekrece inzulínu glibenklamidem jako odpověď na příjem potravy má velký význam. Podání glibenklamidu diabetikům vyvolává zvýšení postprandiální inzulínem stimulované odpovědi. Zvýšená postprandiální odpověď u sekrece inzulínu a C-peptidu přetrvává nejméně 6 měsíců po léčbě.

Metformin a glibenklamid mají různé mechanismy a místa účinku, ale jejich působení se vzájemně doplňuje. Glibenklamid stimuluje pankreas v sekreci inzulínu, zatímco metformin snižuje rezistenci buněk na inzulín působením na periferní (kosterní svalstvo) a zvyšuje též citlivost jater na inzulín. Výsledky kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinický studií s referenčními přípravky v léčbě diabetu 2. typu nedostatečně kontrolovaného monoterapií metforminem nebo glibenklamidem v kombinaci s dietou a cvičením ukázaly, že kombinace obou látek má synergický účinek na regulaci glykémie.

Pediatrická populace:

26-týdenní, kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie provedená u 167 dětí ve věku 9 až 16 let s diabetem mellitem 2. typu, neadekvátně kontrolovaným dietou a cvičením s nebo bez perorální antidiabetické léčby neprokázala, že fixní kombinace metformin-hydrochloridu 250 mg a glibenklamidu 1,25 mg má vyšší efekt než metformin-hydrochlorid nebo glibenklamid podávané samostatně na snížení HbA1c.Glucovance se nemá používat u pediatrických pacientů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve vztahu ke kombinaci obou látek

Biologická dostupnost metforminu a glibenklamidu v kombinaci je podobná jako při současném užití jedné tablety metforminu a jedné tablety glibenklamidu. Biologická dostupnost metforminu v kombinaci není ovlivněna příjmem potravy. Biologická dostupnost glibenklamidu v kombinaci není ovlivněná příjmem potravy, ale rychlost absorpce glibenklamidu se při jídle zvyšuje.

Ve vztahu k metforminu

Absorpce:

11

Po perorálním podání tablety metforminu je maximální koncentrace v plasmě (Cmax) dosaženo asi za

2,5 hodiny (tmax). Absolutní biologická dostupnost 500 mg nebo 850 mg tablety metforminu je u

zdravých subjektů přibližně 50 - 60 %. Po perorálním podání je neabsorbovaná frakce ve stolici 20 – 30 %. Po perorálním podání je absorpce metforminu závislá na dávce a nekompletní. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při obvyklých dávkách a dávkovacích schématech metforminu je dosaženo rovnovážných plazmatických koncentrací během 24 až 48 hodin a jsou obvykle menší než 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické hladiny metforminu (cmax) 5 µg/ml i při maximálních dávkách.

Distribuce:

Vazba na plazmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin přechází do erytrocytů. Maximální hladiny v krvi jsou nižší než maximální hladiny v plazmě a objevují se přibližně ve stejnou dobu. Erytrocyty představují s největší pravděpodobností sekundární distribuční kompartment. Střední distribuční objem Vd se pohybuje od 63 do 276 l.

Metabolismus: Metformin je vylučován v nezměněné formě do moči. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity.

Eliminace: Renální clearance metforminu je >400 ml/min, což naznačuje, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání je zřejmý konečný eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při poruše funkce ledvin je snížená renální clearance v poměru ke kreatininu, a proto je eliminační poločas prodloužený, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

Ve vztahu ke glibenklamidu

Absorpce. Glibenklamid je po perorálním podání velice rychle absorbován (>95 %). Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za 4 hodiny.

Distribuce: Glibenklamid se rozsáhle váže na plazmatický albumin (99 %), což může vysvětlovat některé lékové interakce.

Metabolismus: Glibenklamid je kompletně metabolizován v játrech na dva metabolity. Hepatocelulární selhání snižuje metabolismus glibenklamidu a znatelně zpomaluje jeho vylučování.

Eliminace: Glibenklamid je vylučován ve formě metabolitů žlučí (60 %) a močí (40 %). Eliminace je dokončena během 45 až 72 hodin. Konečný eliminační poločas je 4 až 11 hodin.

Vylučování metabolitů žlučí se zvyšuje v případě nedostatečnosti ledvin podle závažnosti poruchy funkce ledvin až do kreatininové clearance 30 ml/min. Proto není eliminace glibenklamidu ovlivněna nedostatečností ledvin pokud clearance kreatininu zůstává nad 30 ml/min.

12

Pediatrická populace Není zde rozdíl ve farmakokinetice glibenklamidu a metforminu mezi dětmi a zdravými dospělými bez rozdílu pohlaví a tělesné hmotnosti. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti U kombinovaného přípravku nebyly provedeny žádné předklinické studie. Předklinické hodnocení provedené u metforminu a glibenklamidu neodhalilo žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Studie u zvířat provedené u metforminu a glibenklamidu neprokázaly žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 4.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg: Mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, povidon 40, magnesium-stearát Potah tablety: potahová soustava Opadry OY-L-24808 (oranžová) (monohydrát laktózy, hypromelóza 2506/15, oxid titaničitý (E171), makrogol, žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172).

GLUCOVANCE 500 mg/5 mg: Mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, povidon 40, magnesium-stearát Potah tablety: potahová soustava Opadry 31-F-22700 (žlutá) (monohydrát laktózy, hypromelóza 2506/15, oxid titaničitý (E171), makrogol, žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), hlinitý lak chinolinové žluti (E104). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al/PVC blistr, krabička Velikost balení: 28, 30, 50, 60, 100, 120 a 180 tablet Ne všechny velikosti balení jsou k dispozici na trhu. 6.6 Zvláštní opatření pro zneškodňování Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

13

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Santé s.a.s. 69379 LYON Cedex 08 Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Glucovance 500 mg/2,5 mg: 18/329/02-C Glucovance 500 mg/5 mg: 18/330/02-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.12.2002 / 26.5.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 12.12.2012

NÁVRH OBALU PRO PŘÍPRAVEK GLUCOVANCE 500MG/5MG

VNĚJŠÍ OBAL – SKLÁDAČKA

GLUCOVANCE 500MG/5MGpotahované tablety

1 potahovaná tableta obsahuje: Metformini hydrochloridum 500mg (což odpovídá 390,0mg metforminum) a Glibenclamidum 5mg

Pomocné látky: monohydrát laktózy aj.

60 potahovaných tablet (nebo 28, 30, 50, 100, 120, 180 potahovaných tablet)

K perorálnímu podání

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis

Registrační číslo: 18/330/02-C

Použitelné do:

Č.š.:

Merck Santé s.a.s.69379 LYON CEDEX 08Francie

Braillovo písmo

Glucovance 500 mg/5 mg

VNITŘNÍ OBAL – BLISTR – UVEĎTE ÚDAJE NA CIZOJAZYČNÉM BLISTRU

GLUCOVANCE 500MG/5MGMetformini hydrochloridum-glibenclamidum

Potahované tablety

Merck Santé s.a.s.

Použitelné do: viz. VyraženoČ.š. : viz vyraženo