Stránka 1 z 6

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls100277/2012, sukls100444/2012, sukls100455/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE

GENSI 10 mg GENSI 20 mg GENSI 40 mg Potahované tablety Simvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je GENSI a k čemu se používá?

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete GENSI užívat

3.

Jak se GENSI užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak uchovávat přípravek GENSI

6. Obsah balení a další informace 1. CO JE GENSI A K ČEMU SE POUŽÍVÁ? Tablety GENSI jsou k dispozici ve třech silách 10 mg, 20 mg a 40 mg. Každá tableta obsahuje 10 mg, 20 mg, nebo 40 mg léčivé látky simvastatinu. Lékař Vám předepsal GENSI ke snížení zdravotních rizik spojených s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Pokud trpíte ICHS nebo u Vás existuje riziko vzniku ICHS (protože máte diabetes, anamnézu mozkové příhody nebo jiného postižení cév), GENSI Vám dokáže prodloužit život tím, že sníží riziko infarktu myokardu nebo jiných kardiovaskulárních komplikací, a to bez ohledu na hodnotu koncentrace cholesterolu v krvi. GENSI snižuje množství cholesterolu ve Vaší krvi. GENSI snižuje koncentraci LDL-cholesterolu („špatného“ cholesterolu) a tukových látek (které se označují termínem triglyceridy nebo triacylglyceroly) v krvi a zvyšuje koncentraci HDL-cholesterolu („dobrého“ cholesterolu). Jedná se o zástupce skupiny léků nazývaných inhibitory reduktázy hydroxymetylglutaryl-koenzymu A (hydroxymetylglutaryl-coenzyme A [HMG-CoA] reductase inhibitors). LDL-cholesterol se nazývá „špatný” cholesterol, protože se jedná o cholesterol, který ucpává Vaše tepny. Na druhé straně se předpokládá, že HDL-cholesterol odstraňuje LDL-cholesterol z cév, a proto se považuje za „dobrý“ cholesterol. GENSI významně snižuje koncentraci LDL („špatného” cholesterolu) a triglyceridů a zvyšuje přitom koncentraci HDL (“dobrého” cholesterolu).

Stránka 2 z 6

U většiny lidí nejsou bezprostředně příznaky vysokého cholesterolu přítomné. Lékař Vám může hodnoty cholesterolu stanovit jednoduchým testem. Navštěvujte svého lékaře pravidelně, sledujte své hodnoty cholesterolu a cílové hodnoty si dohodněte se svým lékařem. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE UŽÍVAT GENSI? Neužívejte GENSI: Pokud:

trpíte hypersenzitivitou (alergií) na simvastatin nebo jiné složky přípravku GENSI. byla u vás stanovena diagnóza aktivního onemocnění jater. jste těhotná nebo kojíte. užíváte některý z následujících přípravků:

- antimykotika itrakonazol nebo ketokonazol - antibiotika erytromycin, klaritromycin nebo telitromycin - inhibitory proteáz HIV (jako jsou indinavir, nelfinavir, ritonavir nebo saquinavir) - antidepresivum nefazodon.

Při užívání přípravku GENSI je zapotřebí zvláštní opatrnosti. Informujte svého lékaře o všech případných zdravotních problémech, které máte nebo jste měli, a o jakýchkoli alergiích. Sdělte svému lékaři, pokud konzumujete větší množství alkoholu nebo jste prodělali onemocnění jater. 80 mg dávka se doporučuje pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací. Váš lékař bude možná chtít před zahájením léčby přípravkem GENSI a během ní provést jednoduché vyšetření krve, aby mohl zkontrolovat správnou funkci jater. V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu. Protože potíže se svaly mohou být ve vzácných případech závažné, je třeba, abyste v případě bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů urychleně vyhledali lékaře. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete užívat GENSI, jestliže: - Máte těžké respirační (dechové) selhávání

Užívání přípravku GENSI spolu s jídlem a nápoji Grepová šťáva obsahuje jednu nebo více složek, které mění metabolismus některých léků včetně přípravku GENSI. Proto je nutno vyvarovat se konzumace grepové šťávy. Těhotenství GENSI nesmí užívat ženy, které jsou těhotné, snaží se otěhotnět nebo se domnívají, že jsou těhotné. Pokud během léčby přípravkem GENSI otěhotníte, přestaňte přípravek užívat a okamžitě vyhledejte svého lékaře. Kojení

Stránka 3 z 6

Ženy užívající GENSI nesmí kojit. Děti Bezpečnost a účinnost byla hodnocena u 10-17letých chlapců a dívek, které začali menstruovat nejméně rok předtím (viz část JAK UŽÍVAT GENSI). Simvastatin nebyl hodnocen u dětí mladších 10 let. Pro získání dalších informací konzultujte svého lékaře. Řízení vozidel a obsluha strojů Nepředpokládá se, že by GENSI negativně ovlivňoval schopnost řídit vozidlo a obsluhovat stroje. Pokud ale řídíte vozidlo nebo obsluhujete stroje, je třeba mít na paměti, že vzácně byly popsány případy závratí. Důležité informace o některých složkách přípravku GENSI Pokud Vám lékař sdělil, že trpíte intolerancí vůči některému cukru, kontaktujte svého lékaře předtím, než začnete tento léčivý přípravek užívat. Užívání jiných léků Pokud užíváte GENSI, musíte informovat svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo hodláte užívat, a to včetně léků vydávaných bez předpisu. Lékaři, který by Vám případně předepisoval jakýkoli jiný lék, musíte také sdělit, že užíváte GENSI. Protože užívání přípravku GENSI v kombinaci s kterýmkoli z následujících léků může zvýšit riziko svalových potíží (viz Možné nežádoucí účinky), je naprosto nezbytné informovat svého lékaře, pokud užíváte:

cyklosporin danazol antimykotika (jako např. itrakonazol nebo ketokonazol) deriváty kyseliny fibrinové (jako např. gemfibrozil a bezafibrát) antibiotika erytromycin, klaritromycin nebo telitromycin inhibitory proteáz HIV (jako jsou indinavir, nelfinavir, ritonavir nebo saquinavir) antidepresivum nefazodon amiodaron (lék používaný k léčbě nepravidelné srdeční akce) verapamil nebo diltiazem (léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku, angíny pectoris nebo

jiných postižení srdce)

vysoké dávky (1 g/den nebo více) niacinu nebo kyseliny nikotinové

Je důležité také informovat lékaře, pokud užíváte antikoagulancia (léky zabraňující tvorbě krevních sraženin, jako jsou např. warfarin, fenprokumon nebo acenokumarol) nebo fenofibrát, což je další derivát kyseliny fibrinové. 3. JAK UŽÍVAT GENSI? Přípravek GENSI užívejte vždy podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste něčím jistý/á, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Pokud užíváte přípravek GENSI musíte dodržovat cholesterol snižující dietu. Dávky přípravku GENSI jsou 10, 20 a 40 mg tablety pro užívání ústy jednou denně. Pro děti (ve věku 10-17 let) je doporučena obvyklá počáteční dávka 10 mg denně podaná večer. Maximální doporučená dávka je 40 mg denně.

Stránka 4 z 6

Dávky 80 mg jsou doporučeny pouze pro dospělé pacienty s velmi vysokými hodnotami cholesterolu a vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění. Lékař Vám může předepsat nižší dávky, hlavně pokud užíváte některé výše uvedené léky nebo trpíte některými typy postižení ledvin. Užívejte GENSI tak dlouho, dokud Vám lékař neřekne, že ho máte přestat užívat. Pokud přestanete GENSI užívat, mohou se hodnoty cholesterolu opět zvýšit. Jestliže užijete více přípravku GENSI než je běžná dávka: Pokud užijete více přípravku GENSI, než Vám předepsal lékař, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si zapomenete vzít GENSI: Užívejte GENSI podle předpisu. Pokud ale vynecháte dávku, neberte si další dávku navíc. Postačí, když si vezmete další dávku v obvyklou dobu. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky může mít i GENSI nežádoucí účinky. Celkově je GENSI dobře snášen. Nežádoucí účinky jsou většinou mírné a krátkodobé. Vzácně byly popsány následující nežádoucí účinky: bolest svalů, citlivost, slabost svalů nebo svalové křeče; trávicí poruchy (bolesti břicha, zácpa, plynatost, špatné zažívání, průjem, nevolnost, zvracení); slabost, bolesti hlavy, závratě, mravenčení, necitlivost nebo slabost paží a dolních končetin, potíže s funkcí jater, vyrážka, svědění, vypadávání vlasů a přecitlivělost (alergické reakce včetně otoků obličeje, jazyka a krku, které mohou mít za následek potíže při dýchání, bolest nebo zánět kloubů, zánět cév, neobvyklá tvorba modřin, kožní vyrážky a otoky, kopřivka, citlivost kůže na sluneční záření, horečka, dušnost a celková nevolnost). Pokud u sebe zpozorujete bolest svalů, citlivost svalů nebo svalovou slabost, okamžitě vyhledejte svého lékaře. Ve vzácných případech může být totiž postižení svalů závažné, a to včetně rozpadu svalů vedoucí k postižení ledvin. Riziko rozpadu svalů je vyšší u nemocných užívajících vyšší dávky přípravku GENSI a u nemocných s poruchou funkce ledvin. Možné nežádoucí účinky · poruchy spánku včetně nespavosti a nočních můr · ztráta paměti · sexuální potíže · deprese · dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka. Cukrovka, je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude v průběhu léčby sledovat. Vzácně se mohou vyskytnout i jiné nežádoucí účinky, a stejně jako u jiných léků na předpis některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné. Další informace Vám poskytne Váš lékař nebo lékárník, kteří mají úplnější seznam nežádoucích účinků. Jestliže zaznamenáte jakékoli nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. JAK UCHOVÁVAT PŘÍPRAVEK GENSI?

Stránka 5 z 6

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Uchovávejte při teplotě do 30º C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE Co přípravek GENSI obsahuje - Léčivou látkou je: simvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg v jedné tabletě. - Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý škrob,

butylhydroxyanisol, kyselina askorbová, kyselina citronová, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, magnesium stearát, hypromelóza 2910/6, hypromelóza 2910/15, červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), triethyl-citrát, oxid titaničitý, povidon 40.

Jak přípravek GENSI vypadá a co obsahuje toto balení GENSI 10 mg: broskvově zbarvené, oválné, bikonvexní, potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně a s označením „0“ nad a pod půlící rýhou; druhá strana tablety je hladká. Půlící rýha slouží k rozdělení tablety na dvě stejné poloviny. GENSI 20 mg: oranžově zbarvené, oválné, bikonvexní, potahované tablety s označením „20“ na jedné straně tablety; druhá strana tablety je hladká. GENSI 40 mg: červeně zbarvené, oválné, bikonvexní, potahované tablety s označením „40“ na jedné straně tablety; druhá strana tablety je hladká. Velikosti balení: GENSI 10 mg: 14, 28 nebo 98 tablet GENSI 20 mg: 14, 28 nebo 98 tablet GENSI 40 mg: 14, 28 nebo 98 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: GENERICON, s.r.o., Praha, Česká republika Výrobce: TEVA Pharma S.L.U., c/C no. 4 Poligono Industrial Malpica, 50016 Zaragoza, Španělsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Česká republika GENERICON s.r.o. Anny Letenské 1108/15 120 00 Praha 2 - Vinohrady tel. +420 221 511 056

Stránka 6 z 6

Datum poslední revize textu: 26.9.2012

1 / 15

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls100277/2012, sukls100444/2012, sukls100455/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

GENSI 10 mg GENSI 20 mg GENSI 40 mg Potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta GENSI 10 mg obsahuje simvastatinum 10 mg. Jedna potahovaná tableta GENSI 20 mg obsahuje simvastatinum 20 mg. Jedna potahovaná tableta GENSI 40 mg obsahuje simvastatinum 40 mg. Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety. Popis přípravku: 10 mg tablety: broskvově zbarvené, oválné, bikonvexní, potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně a s označením „0“ nad a pod půlící rýhou; druhá strana tablety je hladká. Půlící rýha slouží k rozdělení tablety na dvě stejné poloviny. 20 mg tablety: oranžově zbarvené, oválné, bikonvexní, potahované tablety s označením „20“ na jedné straně tablety; druhá strana tablety je hladká. 40 mg tablety: červeně zbarvené, oválné, bikonvexní, potahované tablety s označením „40“ na jedné straně tablety; druhá strana tablety je hladká. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolemie Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplňku diety v případech, kdy odpověď na dietu a jiné nefarmakologické formy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) je nedostatečná. Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a jiných forem hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná. Kardiovaskulární prevence Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetem mellitus, při normálních nebo zvýšených koncentracích cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní terapii (viz bod 5.1).

2 / 15

4.2 Dávkování a způsob podání Rozmezí dávky přípravku GENSI je 10-80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální hodnotu 80 mg/den, podávanou v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u nemocných s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli uspokojujících léčebných výsledků za pomoci nižších dávek a pokud se očekává, že přínos terapie převáží potenciální rizika. Hypercholesterolemie Pacient by měl být ve standardním dietním režimu, zaměřeném na snížení hladiny cholesterolu tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby přípravkem GENSI. Obvyklá počáteční dávka je 10-20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C (přes 45 %), lze začít s dávkou 20-40 mg/den, podávanou jednorázově večer. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše. Homozygotní familiární hypercholesterolemie Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka GENSI 40 mg/den večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. GENSI je u výše uvedeného typu pacientů nutno užívat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici. Kardiovaskulární prevence Obvyklá dávka u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidemií nebo bez ní) je 20-40 mg/den přípravku GENSI podávaná v jedné dávce večer. Farmakoterapii lze zahájit současně s úpravou stravy a cvičením. Úpravy dávek je, v případě potřeby, nutno provádět, jak je uvedeno výše. Současná terapie GENSI je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin. U pacientů užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil, jiné fibráty (kromě fenofibrátu) nebo hypolipidemické dávky ( 1 g/den) niacinu současně s přípravkem GENSI, nesmí dávka přípravku GENSI překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně s přípravkem GENSI amiodaron nebo verapamil nesmí dávka přípravku GENSI překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5). Dávkování při renální insuficienci U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností není nutno provádět žádné úpravy dávky. U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a pokud jsou nutné, podávat je opatrně. Použití u starších pacientů Úprava dávky není nutná. Použití u dětí a dospívajících (10-17 let) Pro děti a dospívající (chlapci od Tannerova stupně II a vyšší a dívky nejméně rok po první menarche – 10-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvykle doporučovaná počáteční dávka 10 mg jednou denně podaná večer. Před zahájením léčby dětí a dospívajících simvastatinem má být nasazena standardní cholesterol snižující dieta; tato dieta má v průběhu léčby simvastatinem pokračovat. Doporučené dávkové rozpětí je 10-40 mg denně; nejvyšší doporučená dávka je 40 mg denně. Dávkování má být individuálně přizpůsobeno podle doporučovaného cíle léčby, tak jak je doporučeno

3 / 15

pediatrickými směrnicemi pro léčbu (viz body 4.4 a 5.1). Upravení dávky má proběhnout v intervalu 4 týdnů nebo delším. Zkušenosti s podáváním simvastatinu u prepubertálních dětí jsou omezené. 4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost k simvastatinu nebo některé z pomocných látek.

Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávání zvýšení sérových transamináz.

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorů proteáz HIV, erytromycinu, klaritromycinu, telitromycinu a nefazodonu) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Myopatie/rhabdomyolýza Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, způsobuje občas myopatii projevující se ve formě bolesti, bolestivosti svalů nebo jejich slabosti, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě. Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy riziko myopatie/rhabdomyolýzy závisí na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41 050 pacientů simvastatinem se 24 747 (přibližně 60%) léčenými nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,02%, 0,08% a 0,53% u 20, 40 a 80 mg/den, v uvedeném pořadí. V těchto studiích byli pacienti důsledně sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny. V klinických studiích, ve kterých byli pacienti s anamnézou infarktu myokardu léčeni simvastatinem v dávce 80 mg/den (průměrná doba sledování 6,7 let), byla incidence myopatie přibližně 1,0% ve srovnání s 0,02% u pacientů na dávce 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následného roku léčby byla přibližně 0,1 % (viz body 4.8 a 5.1) Stanovení kreatinkinázy Hodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí stanovovat po náročném fyzickém zatížení ani v přítomnosti možné alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná. Pokud jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5x ULN), je nutno hodnoty po 5-7 dnech přeměřit a výsledky tak potvrdit. Před léčbou Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se dávka simvastatinu zvyšuje, je nutno o riziku myopatie poučit a upozornit je, aby jakoukoli nevysvětlitelnou bolest nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost, okamžitě ohlásili. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí k rhabdomyolýze. Aby byla referenční hodnota CK stanovena, měla by být před začátkem léčby změřena v následujících případech:

starší pacienti (≥ 65 let)

ženy

omezení funkce ledvin

nekontrolovaný hypothyreoidismus

dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze

předchozí zkušenost se svalovou reakcí na statin nebo fibrát

alkoholová závislost

4 / 15

V takových případech by měl být zvážen poměr prospěchu k riziku léčby a mělo by být doporučeno klinické sledování. Jestliže pacient měl již dříve zkušenost se svalovým onemocněním při užívání statinů či fibrátů nebo při léčbě jinými zástupci této skupiny, měla by být zvýšena opatrnost. Jestliže hodnota CK výrazně překračuje normální hodnotu (> 5x ULN), léčba by neměla být zahájena. Během léčby Jestliže se během léčby statinem objeví bolest, slabost nebo křeče svalů, musí být změřena hodnota CK. Jestliže se tato hodnota bez náročného fyzického zatížení výrazně zvýšila (> 5x ULN), léčba by měla být ukončena. Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní diskomfort, i pokud je hodnota CK < 5x ULN, může být rozhodnuto o přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jiných příčin, léčba by měla být přerušena. Pokud symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o obnovení užívání statinu či zavedení léčby jiným statinem v nižší dávce a po ukončení klinického vyšetření. Myopatie byla ve vyšší míře pozorována u pacientů s dávkou 80 mg simvastatinu (viz bod 5.1). Opakovaná měření CK jsou doporučována, neboť napomáhají identifikaci subklinických případů myopatie. Přesto není jistota, že toto monitorování vzniku myopatie zabrání. Terapie simvastatinem může být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým zákrokem. Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5) Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako jsou itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), nefazodon), stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.2). Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšené současným užíváním dalších fibrátů nebo současným užíváním amiodaronu nebo verapamilu spolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko se zvyšuje i v případech, kdy se diltiazem podává současně se simvastatinem v dávce 80 mg (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být při současném užívání kyseliny fusidové a simvastatinu zvýšené (viz bod 4.5). Proto pokud se týče inhibitorů CYP3A4 je současné užívání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erytromycinem, klaritromycinem nebo telitromycinem nezbytná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem. Navíc je nutná důslednost při současném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem,cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat současného požívání grepové šťávy se simvastatinem. Dávka simvastatinu u pacientů užívajících současně cyklosporin, danazol nebo gemfibrozil nesmí překročit 10 mg denně. Je nutno se vyvarovat kombinovaného užívání simvastatinu spolu s gemfibrozilem, pokud přínos nejspíše nepřeváží zvýšené riziko této lékové kombinace. Přínos kombinovaného použití simvastatinu v dávce 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), niacinem, cyklosporinem nebo danazolem je nutno důkladně zvážit ve světle možných rizik těchto kombinací (viz body 4.2 a 4.5). Při předepisování fenofibrátu spolu se simvastatinem je nutná opatrnost, protože oba přípravky mohou při samostatném podání vyvolávat myopatii.

5 / 15

Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem nebo verapamilem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5). Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně spolu s diltiazemem nebo amlodipinem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5). Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly sdruženy se současným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové), kterýkoli z nich, podávaný samostatně, může způsobovat myopatii. Lékaři zamýšlející kombinovanou léčbu simvastatinem a lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo přípravků obsahujících niacin musí pečlivě zvážit možnou prospěšnost a rizika a musí pacienty důsledně kontrolovat na známky a příznaky svalové bolesti, citlivosti případně slabosti, obzvláště v průběhu počátečních měsíců léčby a v případech kdy je dávka kteréhokoli z léků zvýšena. V předběžném rozboru pokračujících vyhodnocení klinických výsledků, nezávislý výbor monitorující bezpečnost zjistil vyšší než očekávaný výskyt myopatie u čínských pacientů užívajících 40 mg simvastatinu a 2 000 mg/40 mg kyseliny nikotinové/laropiprantu. Z uvedeného důvodu je nezbytná zvýšená opatrnost pří léčbě čínských pacientů simvastatinem (zvláště dávkami 40 mg nebo vyššími) se současným podáváním lipidy modifikujících dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) anebo přípravků obsahujících niacin. Protože riziko myopatie pro statiny je závislé na dávce, podávání 80 mg simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) anebo přípravků obsahujících niacin se u čínských pacientů nedoporučuje. Není známo, zda zvýšené riziko myopatie existuje u jiných asijských pacientů léčených simvastatinem současně s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo přípravků obsahujících niacin. Prokáže-li se nezbytnost kombinované léčby, pacienti současně užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být důsledně kontrolováni (viz bod 4.5). Lze též zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvodem pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertense) mají být, v souladu s národními doporučeními, klinicky a biochemicky monitorováni. Účinky na játra V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno výrazné přetrvávající zvýšení (> 3x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem hladiny transamináz u těchto jedinců obvykle zvolna klesaly na úroveň před léčbou. Jaterní testy se doporučuje provádět před zahájením léčby a poté vždy, kdy je to z klinického hlediska potřebné. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby podstoupit dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz u těchto pacientů je nutné vyšetření opakovat a častěji kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3x ULN a přetrvávají, měl by se lék vysadit. Přípravek by měl být s opatrností užíván u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

6 / 15

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (< 3x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly provázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit. Intersticiální plicní onemocnění V souvislosti s užíváním statinů byly výjimečně hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění, musí být terapie statiny přerušena. Použití u dětí a mladistvých (10-17 let) Bezpečnost a účinnost simvastatinu u nemocných s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věkové skupině 10-17 let byla hodnocena kontrolovanou klinickou studií u mladistvých chlapců od Tannerova stupně II a vyšší a dívek, které byly nejméně rok po první menarche. U nemocných léčených simvastatinem se obecně mělo objevit stejné spektrem nežádoucích projevů jako u nemocných dostávajících placebo. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této skupiny nemocných hodnoceny. V této limitované kontrolované studii u mladistvých chlapců a dívek nebyl pozorován žádný účinek na růst nebo pohlavní dospívání, případně účinek na trvání menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1). Mladistvé ženy mají být v průběhu léčby simvastatinem instruovány o vhodných způsobech kontracepce (viz body 4.3 a 4.6). U nemocných starších 18 let nebyla účinnost ani bezpečnost hodnocena pro léčbu přesahující období 48 týdnů a dlouhodobý účinek na tělesné, intelektuální a pohlavní dozrávání není známý. Simvastatin u nemocných mladších 10 let ani prepubertálních dětí a ani dívek před menarche nebyl hodnocen. Pomocná látka Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí nesmí tento lék užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Farmakodynamické interakce Interakce s hypolipidemiky, které mohou v případě samostatného podávání vyvolat myopatii Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání fibrátů a niacinu (kyseliny nikotinové) (v dávce ≥ 1 g/den). K farmakokinetické interakci dochází navíc s gemfibrozilem, výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Pokud se simvastatin a gemfibrozil podávají současně, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo součet jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou odpovídající údaje farmakovigilance a farmakokinetiky k dispozici. Farmakokinetické interakce Předepsaná doporučení pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

7 / 15

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem

myopatie/rhabdomyolýzy

Reagující látky

Předepsaná doporučení

Účinné inhibitory CYP3A4: itrakonazol ketokonazol posakonazol erytromycin klaritromycin telitromycin inhibitory proteáz HIV nefazodon

podávání se simvastatinem kontraindikováno

gemfibrozil

vyvarovat se podávání, pokud je nezbytné, nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně

cyklosporin danazol další fibráty (kromě fenofibrátu)

nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně

amiodaron verapamil

nepřekročit dávku 20 mg simvastatinu denně

diltiazem amlodipin

nepřekročit dávku 40 mg simvastatinu denně

kyselina fusidová

pacienti mají být důsledně kontrolováni; lze zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem

grepová šťáva

vyvarovat se požití grepové šťávy během podávání simvastatinu

Účinky jiných léčiv na simvastatin Interakce zahrnující CYP3A4 Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou (což je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telitromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou. Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavirem) a nefazodonem jsou proto kontraindikovány. Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erytromycinem, klaritromycinem nebo telitromycinem nevyhnutelná, je během léčby nutné terapii simvastatinem vysadit. Při kombinování simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4) je nutné postupovat opatrně. Flukonazol Vzácně byly hlášeny případy rhabdomyolýzy sdružené se současným podáváním simvastatinu s flukonazolem (viz bod 4.4). Cyklosporin Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, zvláště ve spojení s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). U pacientů, kteří dostávají i cyklosporin nesmí proto dávka simvastatinu překročit 10 mg denně. I když mechanismus není plně objasněn, cyklosporin

8 / 15

zvyšuje hodnotu AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové částečně dochází nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Danazol Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání danazolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozil 1,9násobně zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice glukuronidační dráhy (viz body 4.2 a 4.4). Amiodaron Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání amiodaronu s vyššími dávkami simvastatinu (viz bod 4.4). V probíhající klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg spolu s amiodaronem. Dávka simvastatinu nemá proto u pacientů dostávajících současnou léčbu amiodaronem překročit 20 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Blokátory kalciových kanálů Verapamil Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání verapamilu se 40 mg nebo 80 mg simvastatinu (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii současné podávání s verapamilem vedlo k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto u pacientů s kombinovanou terapií s verapamilem nesmí překročit 20 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Diltiazem Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání diltiazemu s 80 mg simvastatinu (viz bod 4.4). Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebylo současným podáváním diltiazemu zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii současné podávání diltiazemu vedlo k 2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto u pacientů s kombinovanou terapií diltiazemem nesmí překročit 40 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Amlodipin Pacienti léčeni amlodipinem současně s 80 mg simvastatinu jsou vystaveni zvýšenému riziku myopatie. Riziko myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu nebylo současným podáváním amlodipinu zvýšeno. Ve farmakokinetické studii současné podávání amlodipinu vedlo k 1,6násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Dávka simvastatinu proto u pacientů s kombinovanou terapií amlodipinem nesmí překročit 40 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Niacin (kyselina nikotinová) Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly sdruženy se současným podáváním simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání jednotlivé dávky 2 g kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním s 20 mg simvastatinu k mírnému vzestupu AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax plasmatických koncentrací simvastatinu. Kyselina fusidová Riziko myopatie může být zvýšeno současným podáváním kyseliny fusidové se statiny, včetně simvastatinu. Při léčbě simvastatinem byly hlášeny izolované případy rhabdomyolýzy. Lze zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Ukáže-li se to nezbytné, pacienti léčeni kyselinou fusidovou a simvastatinem musí být důsledně kontrolováni (viz bod 4.4).

9 / 15

Grepová šťáva Grepová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné požívání velkých množství grepové šťávy (více než litr denně) a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a simvastatinu večer také vedl k 1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se vyvarovat konzumace grepové šťávy během léčby simvastatinem. Kolchicin U pacientů s renální insuficiencí byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy při současném podávání kolchicinu se simvastatinem. Doporučují se důsledné kontroly pacientů užívajících uvedenou kombinaci. Rifampicin Jelikož rifampicin je silný induktor CYP3A4, může u pacientů na dlouhodobé léčbě rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků byla plocha pod křivkou plasmatické koncentrace (AUC) pro kyselinu simvastatinovou při současném podávání rifampicinu o 93% zmenšena. Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4. Perorální antikoagulancia Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20-40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalized Ratio, INR), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 a z 2,6 na 3,4 ve studiích s dobrovolníky resp. pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je protrombinový čas nutno stanovovat ještě před zahájením léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila statisticky významná změna protrombinového času. Při zjištění stabilních hodnot protrombinového času lze protrombinový čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia doporučené. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času u pacientů, kteří antikoagulancia neužívali. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství GENSI je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici přípravku s obsahem simvastatinu nebo jinému velmi podobnému inhibitoru reduktázy HMG-CoA, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo vyššího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence. I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky přípravkem GENSI snížit koncentrace

10 / 15

mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a pouhé vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se GENSI nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nichž lze těhotenství předpokládat. Léčbu přípravkem GENSI je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda jsou simvastatin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka vylučuje mnoho látek a pro potenciálně závažné nežádoucí reakce by ženy užívající GENSI neměly kojit (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Simvastatin nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu skutečnost, že vzácně byly po uvedení přípravku na trh popsány závratě. 4.8 Nežádoucí účinky Četnost následujících nežádoucích účinků, které byly popsány během klinických studií a/nebo po uvedení přípravku na trh, se uvádí podle jejich výskytu ve velkých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích včetně studií HPS a 4S zahrnujících 20 536 (HPS) a 4 444 pacientů (4S) (viz bod 5.1). V případě studie HPS byly zaznamenány pouze závažné příhody, jakož i myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. V případě studie 4S byly zaznamenány všechny nežádoucí příhody uvedené dále. Pokud byl v těchto studiích výskyt nežádoucích příhod při podávání simvastatinu nižší než pro placebo nebo stejný jako pro placebo, a pokud byly kauzální příhody podobně spontánně hlášeny, jsou tyto příhody klasifikovány jako “vzácné”. Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = 10 269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených simvastatinem 40 mg a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu byla < 0,1 %. Ke zvýšení transamináz (> 3x ULN potvrzené opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21 % (n = 21) pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících placebo. Frekvence nežádoucích účinků je řazena následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000); neznámé (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému: Vzácné: anémie Psychiatrické poruchy: Velmi vzácné: nespavost Neznámé: deprese Poruchy nervového systému: Vzácné: bolest hlavy, parestézie, závratě, periferní neuropatie Velmi vzácné: poruchy paměti Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Neznáme: intersticiální onemocnění plic (viz bod 4.4)

11 / 15

Poruchy gastrointestinálního traktu: Vzácné: zácpa, bolesti břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nevolnost, zvracení, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: hepatitida/žloutenka Velmi vzácné: selhání jater Poruchy kůže a podkožních tkání: Vzácné: vyrážka, pruritus, alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Vzácné: myopatie* (včetně myositídy), rhabdomyolýza s nebo bez akutního selhání ledvin (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče *v klinické studii byl obvykle výskyt myopatie u pacientů léčených simvastatinem 80 mg/denně ve srovnání s pacienty léčenými 20 mg/denně (1,0% vs. 0,02%; dle pořadí). Neznámé: tendinopatie, někdy komplikováno přetržením šlachy Poruchy reprodukčního systému a prsu: Neznámé: erektilní dysfunkce Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: Vzácné: astenie Vzácně byl popsán zjevný syndrom přecitlivělosti, který zahrnoval některé z následujících projevů: angioedém, syndrom podobný lupusu, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení hodnot ESR, artritida a artralgie, urtikarie, fotosenzitivita, horečka, návaly horka, dyspnoe a malátnost. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, gamaglutamyltranspeptidáza) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy, zvýšení sérových koncentrací CK (viz bod 4.4). Skupinové účinky simvastatinu • poruchy spánku (včetně nočních můr) • ztráta paměti • sexuální dysfunkce • diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertense v anamnéze). Děti a mladiství (10-17 let) V 48týdenní studii zahrnující děti a mladistvé (chlapci od Tannerova stupně II a vyšší a dívky nejméně rok po první menarche) věkové skupiny 10-17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti obecně stejný ve skupině léčené simvastatinem jako ve skupině dostávající placebo. Dlouhodobý účinek na tělesné, intelektuální a pohlavní zrání není známý. V současnosti, po roce trvání léčby, nejsou k dispozici žádné dostatečné údaje (viz body 4.2 a 4.4). 4.9 Předávkování Dosud bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální přijatá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. Pro případ předávkování není k dispozici žádná konkrétní léčba. V takovém případě je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.

12 / 15

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA01 Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu aktivní

-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3hydroxy-3-

methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu. Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptorů LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C. Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů (ve věku 40-80 let), bez hyperlipidemie nebo s ní, s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním tepenným postižením nebo s diabetem mellitus. V této studii bylo po průměrnou dobu 5 let 10 269 pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo. Při výchozím vyšetření 6 793 pacientů (33 %) vykázalo koncentrace LDL-C nižší než 116 mg/dL; 5 063 pacientů (25 %) hodnoty mezi 116 a 135 mg/dL a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 135 mg/dL. Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze všech příčin (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů s placebem; p = 0,0003), a to v důsledku 18% snížení koronárního úmrtí (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; snížení absolutního rizika o 1,2 %). Pokles výskytu úmrtí z nevaskulárních příčin nedosáhl statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo úmrtí v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 % (p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko mozkových příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc, v podskupině pacientů s diabetem, snížil simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo angioplastika), amputací dolních částí končetin nebo vředů na dolních částech končetin o 21 % (p = 0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny bez jedinců s ischemickou chorobou srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/L. V studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí anebo simvastatinem 20-40 mg/den (n = 2 221) případně placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko úmrtí pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30 %, 38 %,

13 / 15

41 % a 47 %. Ve studiích u pacientů s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, bylo dosaženo průměrného snížení triglyceridů o 28 a 33 % (u placeba o 2 %). Průměrné zvýšení hodnot HDL-C dosáhlo 13 a 16 % (u placeba 3 %). Klinické studie u dětí a dospívajících (10-17 let věku)

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii 175 nemocných (99 chlapců od Tannerova stupně II a vyšší a 76 dívek nejméně rok po první menarche) věkové skupiny 10-17 let (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) bylo randomizováno do simvastatinové a placebové skupiny v trvání 24 týdnů (výchozí studie). Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnotu LDL-C mezi 160 až 400 mg/dL a nejméně jednoho z rodičů s hodnotou LDL-C > 189 mg/dL. Dávka simvastatinu (podávaná jednou denně večer) byla po dobu prvních 8 týdnů 10 mg, po dobu dalších 8 týdnů byla 20 mg a od té doby 40 mg. V 24 týdenním rozšíření dostávalo zvolených 144 nemocných pro pokračování léčby simvastatin v dávce 40 mg nebo placebo. Simvastatin významně snížil plazmatické hodnoty LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z rozšíření na 48 týdnů byly srovnatelné s výsledky z výchozí studie.

Po 24 týdnech léčby byla ve skupině dostávající simvastatin 40 mg průměrná dosažená hodnota LDL-C 124,9 mg/dL (rozpětí: 64,0-289,0 mg/dL) oproti skupině dostávající placebo kde byla průměrná hodnota LDL-C 207,8 mg/dL (rozpětí: 128,0-334,0 mg/dL). Po 24 týdnech léčby simvastatinem (na dávkách zvyšujících se z 10, 20 až na 40 mg denně v 8týdenních intervalech), simvastatin snížil průměrnou hodnotu LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% zvýšení z výchozích hodnot); Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%) a průměrnou hodnotu TG o 7,9% (placebo: 3,2%) a zvýšil průměrnou hodnotu HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%). Dlouhodobá prospěšnost simvastatinu na kardiovaskulární systém u dětí s heFH není známa.

Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 40 mg denně nebyla u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií hodnocena. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu, účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech, tempo hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalé. Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou dostupné. Vstřebávání U lidí se simvastatin dobře vstřebává a prochází rozsáhlou biotransformací v játrech při prvním průchodu. Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem přeměny aktivní formy. Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu dosáhla méně než 5 % dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo přibližně 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem jídla vstřebávání neovlivňuje. Farmakokinetika jednorázových a opakovaných dávek simvastatinu neprokázala hromadění léku po opakovaných dávkách. Distribuce Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na bílkoviny je více než 95 %. Vylučování Simvastatin je substrátem CYP 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po perorálně podané dávce

14 / 15

radioaktivního simvastatinu se do 96 hodin vyloučilo 13 % radioaktivity močí a 60 % stolicí. Množství zachycené ve stolici představuje ekvivalent vstřebaného léku vyloučeného do žluče i nevstřebaný lék. Poločas po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je 1,9 hodin. V moči se ve formě inhibitorů vyloučilo průměrně pouze 0,3 % i. v. dávky. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Na základě klasických studií farmakodynamiky, toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a kancerogenity u zvířat bylo zjištěno, že u pacientů není nutné z hlediska farmakologických mechanismů předpokládat další rizika. Při maximálně tolerovaných dávkách u potkana a králíka nevedlo podávání simvastatinu k malformacím plodu, nemělo žádný vliv na plodnost, ani na reprodukční funkci a vývoj mláďat. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý škrob, butylhydroxyanisol, kyselina askorbová, kyselina citronová, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, magnesium stearát, hypromelóza 2910/6, hypromelóza 2910/15, červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), triethyl-citrát, oxid titaničitý, povidon 40. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30º C. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/ PVdC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 14, 28 nebo 98 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GENERICON s.r.o., Anny Letenské 1108/15, 120 00 Praha 2, Česká republika

15 / 15

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

GENSI 10 mg: 31/693/08-C GENSI 20 mg: 31/694/08-C GENSI 40 mg: 31/695/08-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17. 12. 2008 10. DATUM REVIZE TEXTU 26.9.2012

1/3

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

GENSI 10 mg potahované tablety (simvastatinum) 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 potahovaná tableta obsahuje 10 mg simvastatinum 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOSTI BALENÍ

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Pro perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Neuplatňuje se. 8.

POUŽITELNOST

Exp.: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30° C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

2/3

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GENERICON s.r.o. Anny Letenské 1108/15 120 00 Praha 2 Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 31/693/08-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ Užívejte pouze podle doporučení lékaře. 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU GENSI 10

3/3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH PVC/PVdC/AL blister

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

GENSI 10 mg (simvastatinum) 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GENERICON 3.

POUŽITELNOST

EXP.: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

JINÉ

Neuplatňuje se