Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls222937/2009, sukls222940/2009

a příloha k sp.zn. sukls70159/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gemzar 200 mg,

prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemzar 1 g,

prášek pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než je Vám tento přípravek podán. -

Pon

echte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-

li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-

li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte

to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi.

V

příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Gemzar a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než je vám přípravek Gemzar podán

3.

J

ak se přípravek Gemzar používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Gemzar uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK GEMZAR A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gemzar

patří do skupiny přípravků nazývaných cytostatika. Tyto přípravky usmrcují dělící se buňky,

včetně nádorových buněk. V

závislosti na typu nádoru může být přípravek Gemzar podán samostatně nebo v kombinaci s dalšími

protinádorovými přípravky. Gemzar je používán k

léčbě následujících typů nádorů:

•

nemalobuněčný nádor plic (NSCLC), samotný nebo společně s cisplatinou

• nádor slinivky •

nádor prsu, společně s paklitaxelem

•

nádor vaječníku, společně s karboplatinou

•

nádor močového měchýře, společně s cisplatinou

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ JE VÁM PŘÍPRAVEK GEMZAR PODÁN

Přípravek Gemzar by vám neměl být podán: -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravku Gemzar.

-

jestliže kojíte.

2

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gemzar je zapotřebí:

Před první infuzí vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Před každou infuzí vám bude odebí

rána krev ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, aby vám mohl

být přípravek Gemzar podán. Váš lékař může změnit dávku nebo odložit další léčbu v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v

případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Krev Vám bude ke

zjištění funkce ledvin a jater odebírána pravidelně.

Oznamte svému lékaři, pokud:

•

trpíte, nebo jste dříve trpěl onemocněním jater, srdečními chorobami nebo cévními chorobami.

• jste nedávno podstoupil/a nebo se chystáte podstoupit oz

ařování

• jste byl/a v

nedávné době očkován/a

• se u vás objevují potíže s dýcháním, nebo se cítíte slabý/á a jste velmi bledý/á (

může jít o

známku selhávání ledvin).

V

průběhu léčby přípravkem Gemzar a po dobu až 6 následujících měsíců po léčbě se mužům

ned

oporučuje zplodit potomka. Pokud máte v úmyslu v průběhu léčby nebo v následujících 6 měsících

dítě zplodit, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby můžete vyhledat konzultaci

o způsobu uchovávání spermatu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v

nedávné době, a to i o očkováních a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení Informuj

te svého lékaře, pokud jste těhotná nebo hodláte otěhotnět. V průběhu těhotenství by se neměl

přípravek Gemzar podávat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání přípravku Gemzar

během těhotenství.

Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři.

Během léčby přípravkem Gemzar se musí kojení přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Gemzar může způsobit, že se cítíte ospalý/á, obzvláště pokud jste konzumoval/a alkohol.

Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý/á, že léčba přípravkem Gemzar V

ám ospalost nezpůsobuje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Gemzar Gemzar obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíku v jedné 200 mg

injekční lahvičce a 17,5 mg (< 1 mmol)

sodíku v jedné 1 g

injekční lahvičce, je tedy téměř bez sodíku.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GEMZAR POUŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku Gemzar je 1 000-1 250 mg na každý čtvereční metr povrchu Vašeho těla.

Tato plocha se vypočítá z Vaší výšky a váhy a lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku.

Tato dávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti na počtu Vašich krvinek a Vašem celkovém zdravotním stavu. Frekvence podání

přípravku Gemzar závisí na typu nádoru, pro který jste léčen/a.

Než je vám přípravek podán, nemocniční lékárník nebo lékař prášek přípravku Gemzar rozpustí.

3

Přípravek Gemzar Vám bude podán vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 30 minut. Máte-

li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Gemzar nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Výskyt pozorovaných nežádoucích účinků je definován následovně:

• v

elmi častý: postihuje více než 1 pacienta z 10

•

častý: postihuje 1 až 10 pacientů ze 100

•

méně častý: postihuje 1 až 10 pacientů z 1 000

• vzácný:

postihuje 1 až 10 pacientů z 10 000

• velmi vzácný:

postihuje méně než 1 pacienta z 10 000

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádou

cích účinků, musíte ihned kontaktovat

svého lékaře:



Horečka nebo infekce (časté): pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení nebo jiné

známky infekce (protože můžete mít méně bílých krvinek, než jich je normálně, což je velmi

časté).



Nepravidelný

srdeční tep (arytmie) (méně časté).



Bolest,

zčervenání, otok nebo vřídky v ústech (časté).



Alergické reakce:

pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté)/svědění (časté), nebo horečka

(ve

lmi časté).



Únava, pocit na omdlení, sn

adnější zadýchávání se nebo jste bledý/á (protože můžete mít méně

krevního barviva hemoglobinu než je tomu normálně, což je velmi časté).



Krvácení z

dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje, načervenalá

nebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba modřin (protože můžete mít nižší počet krevních

destiček, než je tomu normálně, což je velmi časté).



Obtížné dýchání (

je velmi časté, že máte mírné dýchací potíže brzy po podání přípravku

Gemzar, které brzy odezní. N

icméně méně často nebo vzácně se mohou objevit závažnější plicní

potíže)

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Gemzar mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky Nízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anemie)

Nízký počet bílých krvinek Nízký po

čet krevních destiček

Obtížné dýchání Zvracení Nevolnost Kožní vyrážka - alergická kožní vyrážka,

často svědivá

Ztráta vlasů Jaterní problémy:

zjištěné prostřednictvím abnormálních krevních testů

Krev v moči Abnormální nálezy v

moči: bílkoviny v moči

Příznaky podobné chřipce, včetně horečky Otok (oté

kání kotníků, prstů, chodidel, tváře)

4

Časté nežádoucí účinky Horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie) Anorexie (

snížená chuť k jídlu)

Bolest hlavy Nespavost Spavost Kašel Rýma Zácpa

Průjem

Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech

Svědění Pocení

Bolest svalů Bolest zad

Horečka Slabost Zimnice

Méně časté nežádoucí účinky Intersticiální pneumonitida (

zánět plic způsobující jizvení plicních sklípků)

Křeče dýchacích cest (sípání) Abnormální výsledky rentgenu plic (zjizvení plic)

Nepravidelný srdeční tep (arytmie)

Srdeční selhání Selhání ledvin

Závažné poškození jater, včetně selhání jater Mozková mrtvice

Vzácné nežádoucí účinky Srdeční infarkt (infarkt myokardu) Nízký krevní tlak

Šupinatění kůže, tvorba vřídků nebo puchýřů Reakce v

místě aplikace injekce

Syndrom respirační tísně dospělých (závažný zánět plic způsobující selhání dýchání)

Poradiační podráždění kůže (podobné spáleninám od slunce), které se může objevit na kůži vystavené

předtím ozáření Tekutina v plicích

Radiační toxicita – zjizvení plicních sklípků spojené s léčbou ozařováním

Gangréna (sněť) prstů rukou nebo nohou

Velmi vzácné nežádoucí účinky

Zvýšený počet krevních destiček Anafylaktická reakce (

závažná přecitlivělost/alergická reakce)

Odlupování kůže a závažná tvorba puchýřů

Ischemická kolitida (zánět výstelky tlustého střeva způsobený nedostatečným zásobováním krví) Jakýkoliv z

těchto projevů nebo stavů se u Vás může vyskytnout. Pokud zpozorujete některý z těchto

nežádoucích účinků, musíte to co nejdříve oznámit svému lékaři.

5

Pokud se obáváte

některého z nežádoucích účinků, promluvte o tom se svým lékařem.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři. 5.

JAK PŘÍPRAVEK GEMZAR UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu

a lahvičce za zkratkou EXP.

Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte při teplotě do 30°C. Rekonstituovaný roztok:

Chemická a fyzikální stabilita je prokázána na 24 hodin při teplotě 30°C. Z mikrobiologického

hlediska má být přípravek použit okamžitě, pokud rekonstituce a naředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných a aseptických podmínek.

Pokud se přípravek nepoužije okamžitě,

dodržování doby a podmínek uchovávání naředěného přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

Neuchovávejte roztok v chladničce ani nezmrazujte, protože může dojít ke krystalizaci. Tento l

éčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí být

zlikvidován v souladu s místními požadavky. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Gemzar obsahuje

Léčivou látkou je gemcitabinum. Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg nebo 1 g (ve

formě gemcitabini hydrochloridum). Pomocnými látkami jsou mannitol, natrium-acetát, kyselina chlorovodíková 10% a roztok hydroxidu sodného 100 g/l.

Jak přípravek Gemzar vypadá a co obsahuje toto balení Gemzar je bílý až tém

ěř bílý prášek pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce. Jedna injekční

lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg nebo 1g. Balení přípravku Gemzar obsahuje 1 injekční

lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci:

Eli Lilly ČR s.r.o., Praha, Česká republika Výrobce: Lilly France S.A.S., rue du Colonel Lilly, F-67640, Fegersheim, Francie

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 30.11.2011

6

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Návod k

použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci.

1.

Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.

Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Gemzar.

3.

Rekonstituujte 200 mg

injekční lahvičky s 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného

9 mg/ml (0,9 %)

bez konzervačních látek, nebo 1 g injekční lahvičky s 25 ml sterilního

injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (

injekční lahvička 200 mg) nebo

26,3 ml (

injekční lahvička 1g). Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohlednění

objemu nevyužitelného lyofilizovaného prášku

. Další ředění roztoku může být provedeno

sterilním

injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek.

Rekonstituovaný roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý.

4.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli

neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

5.

Vzhledem k

možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván

v chla

dničce. Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při

teplotě 30°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit

okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a

normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce

(případně další ředění) neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.

Roztok gemcitabinu je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

Příprava a bezpečnostní opatření při podání

Při přípravě a zacházení s infuzním roztokem musí být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S

roztokem pro infuzi by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použití

ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi.

Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned

důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s

kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Likvidace

Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls222937/2009, sukls222940/2009

a příloha k sp.zn. sukls70159/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Gemzar 200 mg,

prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemzar 1 g

, prášek pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna

injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 200 mg.

Jedna

injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1000 mg.

Po rekonstituci roztok obsahuje gemcitabinum 38 mg/ml. Pomocné látky: Jedna

injekční lahvička 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Jedna

injekční lahvička 1 g obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

P

rášek pro přípravu infuzního roztoku

Popis přípravku: bílý až téměř bílý lyofilizát 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1.

Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s

cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím karc

inomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu. Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v

první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým

nebo metastazující

m nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může

být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2. Gemcitabin je v kombinaci s

karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více

měsíců bez relapsu po

terapii první linie

založené na platině.

2

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem

indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálně

relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii.

Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky

kontraindikovány. 4.2.

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin

by měl být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové

chemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýře: Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30 minutovou infuzí. Dávka by měla být podávána 1., 8. a 15. den každého 28 denn

ího cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka

cisplatiny je 70 mg/m

2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28 denního cyklu.

Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno p

rovést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatu:

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být

opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly

jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je lék podáván jednou týdně, 4.týden je bez léčby. Snížení dávek u všech

cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plic Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo

být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tento

čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je

možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m2 tělesné plochy podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den 21 denního cyklu. Ke snížení dávek ve všec

h cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno

přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75 – 100 mg/m2 jednou za 3 týdny. Karcinom prsu Použití v kombinaci

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/ m2) aplikován

1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m2) v

30 minutové infuzi 1. a 8. den 21 denního cyklu.

Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů

je možno provést individ

uálně dle míry toxicity u pacientky. Pacientky by měly mít před podáním

kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 x 106/l. Karcinom ovaria Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000mg/m2 podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21 denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1.den podána karboplatina v

dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení

3

dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Sledování toxicity a úpravy dávky z

důvodu toxicity

Úpravy dávky z

důvodu nehematologické toxicity

U pacientů užívajících gemcitabin by měla být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních a

ledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech

cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u

pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo

nauzeu/zvracení, by měla být terapie gemcitabinem přerušena, nebo by měly být sníženy dávky v

závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky by neměly být podány, dokud příznaky

toxicity

podle mínění lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz

odpovídající souhrny údajů o přípravku. Úpravy dávky z

důvodu hematologické toxicity

Zahájení cyklu

U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních

destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu by pacienti měli mít absolutní počet granulocytů

nejméně 1 500 (x106/l) a počet krevních destiček 100 000 (x106/l). V

průběhu cyklu

V

průběhu cyklu by dávky gemcitabinu měly být upraveny podle následující tabulky:

Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s

cisplatinou v průběhu cyklu

při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu

Absolutní počet granulocytů

(x 10

6/l)

Počet trombocytů

(x 10

6/l)

Procento standardní

dávky přípravku Gemzar

(%)

> 1 000 a

> 100 000

100

500-1 000 nebo

50 000-100 000

75

<500 nebo

< 50 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x10

6

/l) a počtu trombocytů 50 000 (x106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem

v průběhu cyklu při léčbě

karcinomu prsu

Absolutní počet granulocytů

(x 10

6/l)

Počet trombocytů

(x 10

6/l)

Procento standardní

dávky přípravku Gemzar

(%)

≥ 1 200 a

> 75 000

100

1 000- <1 200 nebo

50 000 - 75 000

75

700 - <1 000 a

≥ 50 000

50

<700 nebo

< 50 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1.den následujícího cyklu, jakmile

absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x106/l) a počet trombocytů 100 000 (x106/l).

4

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s k

arboplatinou v průběhu cyklu při léčbě

karcinomu ovaria

Absolutní počet granulocytů

(x 10

6/l)

Počet trombocytů

(x 10

6/l)

Procento standardní

dávky přípravku Gemzar

(%)

> 1 500 a

≥ 100 000

100

1 000 – 1 500 nebo

75 000-100 000

50

< 1 000 nebo

< 75 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1.den následujícího cyklu, jakmile

absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x106/l) a počet trombocytů 100 000 (x106/l). Úpravy dávky z

důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace

Dávka gemcitabinu by měla být snížena na 75% původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

•

Absolutní počet granulocytů < 500 x 106/l po dobu více než 5 dnů

•

Absolutní počet granulocytů < 100 x 106/l po dobu více než 3 dnů

• Febrilní neutropenie •

Počet trombocytů < 25 000 x 106/l

•

Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání Gemzar

je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě

extrav

azálního podání by měla být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy.

Pacienti by měli být po podání pečlivě sledováni. Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6. Zvláštní

skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Vzhledem k

nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení pro

dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, by měl být gemcitabin

těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Starší pacienti (> 65let)

Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty,

než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Děti (<18 let)

Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti

nedoporučuje. 4.3. Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Kojení (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu.

5

Hematologická toxicita

Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií.

U pacientů užívajících gemcitabin by měla být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních

destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, měla by být zvažována modifikace dávek lék

u nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně

krátkodobá a obvykle nevede k

redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U

pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně by měla být léčba zahájena se zvýšenou opatrností.

Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným

chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Jaterní nedostatečnost Po

dávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou,

alkoholismem nebo jaterní cirhózou v

anamnéze může vést k exacerbaci jaterní nedostatečnosti.

Pravidelně by měla být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně

virologických testů). Vzhledem k

nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasna

doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, měl by

být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Současná radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena

toxicita (pro více informací a doporučení viz bod 4.5). Vakcinace živou vakcínou U paci

entů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování

jinými vakcínami z živých

oslabených kmenů (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchy Z

důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní

pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod. Plicní poruchy

V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom resp

irační tísně dospělých - ARDS). Etiologie

těchto poruch není známa. V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem.

Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů. Renální poruchy

U pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8).

Terapie gemcitabinem by měla být přerušena při

jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je

například rychlý pokles

hemogl

obinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového hladin bilirubinu, sérového

kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza. Fertilita

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z

tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během

6

léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat

před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6). Sodík Jedna

injekční lahvička přípravku Gemzar 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku, tedy je téměř

bez sodíku. Jedna

injekční lahvička přípravku Gemzar 1 g obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku, tedy je téměř bez

sodíku. 4.5. Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2). Radioterapie Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤7 dnů od podání gemcitabinu): toxicita spojená s

multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky

gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu

, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová

tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl Gemzar podáván v dávce 1000 mg/m

2

souběžně s terapeutickým

ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic,

byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména

ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4 795 cm

3). Následující studie, jako je studie fáze II u

nemalobuněčného karcinomu

plic, kde bylo v

průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se

současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m2, čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m2, dvakrát) naznačily, že

společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou.

Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u

všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná >7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s

výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7

dnů před ozařovaním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po

odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození v cílové tkáni (např.ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve

spojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní od

ozařování. Ostatní Vzhledem k riziku systemové

a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se

nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné vakcíny ze živých oslabených kmenů. 4.6. Fertilita, t

ěhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na

zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být v těhotenství

používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy by měly být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v

průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto

dojde. Kojení

7

Není známo,

zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny

nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno. Fertilita

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z

tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během

léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat

před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením. 4.7.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však,

že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu.

Pacienti by měli být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se

prokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Gemzar zahrnují:

u přibližně 60% pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty

jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50% pacientů proteinurie a hematurie, u 10-

40% pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem);

alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25% pacientů a u 10% pacientů byly spojeny se

svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infúze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4).

Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi

nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2). Údaje z klinických studií

Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně

časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (≥ 1/10000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V

každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

• leukopenie (neutropenie stupe

ň 3 = 19,3 %, stupeň

4 = 6 %).

Útlum

funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně

závažný

a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod

4.2)

• trombocytopenie • anémie

Časté

• febrilní neutropenie

Velmi vzácné

• trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné

• anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

• anorexie

8

Poruchy nervového systému

Časté

• bolest hlavy • nespavost • spavost

Méně časté

•

cerebrovaskulární příhoda

Srdeční poruchy

Méně časté

• a

rytmie, převážně supraventikulární povahy

• s

rdeční selhání

Vzácné

• infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné

• klinické známky periferní vaskulitidy a gangrény • hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

• dyspnoe –obvykle mírná a rychle ustupující bez

nutnosti léčby

Časté

• kašel • rinitida

Méně časté

• intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4) • bronchospazmus –

obvykle mírný a přechodný, ale

může vyžadovat parenterální léčbu

Vzácné

• plicní edém •

syndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

• zvracení • nauzea

Časté

•

průjem

• stomatitida a ulcerace v ústech • zácpa

Velmi vzácné

• ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

• zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a

ALT) a alkalické fosfatázy

Časté

• zvýšená hladina bilirubinu

Méně časté

• závažná hepatotoxicita

včetně jaterního selhání a

smrti

Vzácné

• zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GMT)

9

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

• alergická

kožní reakce často spojená s pruritem

• alopecie

Časté

•

svědění

• pocení

Vzácné

•

závažné kožní reakce, včetně deskvamace a bulózních kožní vyrážky

• ulcerace •

tvorba puchýřků a boláků

•

šupinatění kůže

Velmi vzácné

• toxická epidermální nekrolýza • Stevens-

Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Časté

• bolest zad •

bolest svalů

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

• hematurie • mírná proteinurie

Méně časté

• renální selhání (viz bod 4.4) • hemolyticko- uremický syndrom

Celkové poruchy a reakce

v místě

aplikace

Velmi časté

•

symptomy podobné chřipce – nejčastější příznaky

jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, asténie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem.

• edém/periferní edém –

včetně edému obličeje.

Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby

Časté

•

horečka

• asténie • zimnice

Vzácné

• reakce v

místě podání – obvykle mírné povahy

Po

ranění, otravy a procedruální

komplikace

Vzácné

• r

adiační toxicita (viz bod 4.5)

•

kožní reakce na záření (radiační recall)

Použití v

kombinaci při léčbě karcinomu prsu

Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení

těchto nežádoucích účinků však není spojeno

se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s

paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií,

obvykle odezní po prvním cyklu.

10

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientů

paklitaxel

(N=259)

gemcitabin + paklitaxel

(N=262)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratorní

febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

motorická neuropatie

2(0,8)

0

6(2,3)

1(0,4)

senzorická neuropatie

9(3,5)

0

14(5,3)

1(0,4)

*

neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6% pacientů ve skupině kombinované

léčby a u 5% pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v

kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

MVAC versus gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientů

MVAC (metotrexát,

vinblastin, doxorubicin

a cisplatina) (N=196)

gemcitabin + cisplatina

(N=200)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

trombocytopenie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Nelaboratorní

nauzea a zvracení

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

průjem

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

infekce

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

stomatitida

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

11

Použití v

kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientů

karboplatina

(N=174)

gemcitabin+karboplatina

(N=175)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

neutropenie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

trombocytopenie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

leukopenie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Nelaboratorní

krvácení

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

febrilní neutropenie

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

infekce bez neutropenie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny.

4.9. Předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m2 byly podávány intravenózní injekcí

během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření

na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná

léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05 Cytotoxická aktivita v

buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje

signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám

nádorov

ých buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve

kterých probíhá syntéza DNA (S-fáz

e) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze.

In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelech

Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování.

Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním

protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v ne

letálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u

myší.

Mechanismus účinku

Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (2‘2‘- difluorodeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog.

Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický

účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím

12

mechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, která je jediná o

dpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu

DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů

obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení

do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není s

chopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do

DNA je do rostoucího

řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává

kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že

gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza. Klinické údaje

Karcinom močového měchýře Randomizovaná studie fá

ze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím

karcinomem z

přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny,

gemcitabin/cisplatina oproti metotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o

střední

dobu

přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6

m

ěsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4%, respektive 45,7%, p=0,512). Kombinace

gemcitabinu a cisplatiny

měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatu V

randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu

prokázal

gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8%,

respektive4,8%, p=0,0022).

U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také

pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,

9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002)

a

statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V

randomizované studii fáze 3 u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím

NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou

vyšší četnost odpovědi

oproti samotné cisplatině (31,0%, respektive 12,0%, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s

pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné

prodloužení doby do progrese z

3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné

prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

V další randomizované studii fáze II

I u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV prokázala

kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší četnost odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6%, respektive 21,2%, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze

4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s

pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V

obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s

pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria

relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek

léčených GCb bylo

ve srovnání s

pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese

nemoci z 5,

8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2% ve skupině GCb

oproti 30,9% u Cb skupiny (p=0,0016) a st

řední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73)

upřednostňují GCb skupinu.

13

Karcinom prsu V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s

neoperabilním lokálně rekurentním nebo

metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14

měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po

377 úmrtích byla celková doba

přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem

oproti 15

,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost

odpovědi byla 41,4%, respektive 26,2% (p= 0,0002). 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v

sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121

žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45% z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a

u 35% pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující

farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m2, které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin. Maximální plazmatické koncentrace (získané v

průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly

od 3,2 do 45,5

µg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1 000 mg/m2/30

minut byly větší než 5 µg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 µg/ml po další následující hodinu. Distribuce D

istribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální

variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m2. Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.

Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U

doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí

5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje. Metabolismus

Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v

plazmě nebo v moči. Primární metabolit

2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v

plazmě a v moči.

Exkrece Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m

2 do 92,2 l/hod/m2 v

závislosti na věku a

pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2%). Clearance u žen je

nižší přibližně o 25% ve srovnání

s

hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při

doporučené dávce gemcitabinu 1 000 mg/m2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty

clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.

Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10% podané látky Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m

2.

V

průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98% podané dávky gemcitabinu, 99%

močí převážně ve formě dFdU a 1% dávky je vyloučeno ve stolici. Kinetika dFdCTP

Tento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené

informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od

14

35 do 350 mg/m

2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-

5 µg/ml. Při

koncentraci gemcitabinu v

plazmě nad 5 µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že

přeměna je v těchto buňkách saturována.

Eliminační poločas: 0,7 – 12 hodin. Kinetika dFdU Maximální plazmatické koncentrace (3-

15 minut po ukončení 30ti minutové infuze, 1 000 mg/m2): 28-

52 µg/ml. Minimální koncentrace v ustáleném stavu

po podání jednou týdně: 0,07-1,12 µg/ml bez zjevné

kumulace.

Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze – 65 hodin (rozmezí 33 – 84 hodin). Vznik dFdU z

původní látky: 91% - 98%.

Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m2 (rozmezí 11-22 l/m2).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m2 (rozmezí 96-228 l/m2).

Tkáňová distribuce: rozsáhlá

Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m2 (rozmezí 1-4 l/hod/m2)

Exkrece močí: kompletní Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci Kombinovaná

terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinaci

Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna. Renální poškození

Mírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce. Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém

testu kostní dřeně.

Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv

na plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady

a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Gemzar 200 mg obsahuje: Mannitol Natrium-acetát Kyselina chlorovodíková 10% (k úprav

ě pH)

Roztok hydroxidu sodného 100g/l(k úprav

ě pH)

15

Gemzar 1 g obsahuje: Mannitol Natrium-acetát Kyselina chlorovodíková 10% (k úprav

ě pH)

Roztok hydroxidu sodného 100 g/l (k úprav

ě pH)

6.2. Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6. 6.3. Doba použitelnosti Neote

vřená injekční lahvička: 3 roky

Rekonstituovaný roztok: C

hemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 30°C.

Z

mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a

podmínky uc

hovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba

neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce (případně další ředění)

neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Vzhledem k mož

né krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván

v chla

dničce.

6.4.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte při teplotě do 30°C Podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku viz bod 6.3. 6.5. Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná

injekční lahvička z bezbarvého skla s Al krytem a chráničem z plastické hmoty, pryžová

zátka, krabička. Balení obsahuje 1

injekční lahvičku.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Při přípravě a zacházení s infuzním roztokem by měly být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S infuzním

roztokem by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použití

ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi.

Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned

důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s

kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Pokyny pro rekonstituci (a případné další ředění)

Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního gemcitabinového prášku je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

bez konzervačních látek. S ohledem na rozpustnost je

16

maximální koncentrace gemcitabinu po rekonstituci 40 mg/ml. Rekonstituce v koncentracích vyšších

než 40 mg/ml může vést k neúplnému rozpuštění a nemá se proto používat. 1.

Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.

Pro rekonstituci přidejte 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

bez konzervačních látek do 200 mg injekční lahvičky nebo 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9

%) bez konzervačních látek do 1 g injekční lahvičky. Celkový

objem po rekonstituci je 5,26 ml (

injekční lahvička 200 mg) nebo 26,3 ml (injekční lahvička 1g).

Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml

, včetně zohlednění objemu nevyužitelného

lyofilizovaného prášku.

Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Další ředění roztoku může být

provedeno sterilním

injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních

látek.

Rekonstituovaný roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý.

3.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují

pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly ČR s.r.o., Praha, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Gemzar 200 mg: 44/153/96- A/C Gemzar 1 g: 44/153/96- B/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 13.3.1996/ 14.1.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 30.11.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemzar 200 mg,

prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemzar 1 g,

prášek pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna

injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 200 mg.

Jedna

injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1000

mg. Po rekonstituci roztok obsahuje gemcitabinum 38 mg/ml. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol,, natrium-acetát , kyselina chlorovodíková 10% a roztok hydroxidu sodného 100 g/l

Další informace viz příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

prášek pro přípravu infuzního roztok

1

injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po rekonstituci.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Rekonstituovaný roztok neuchovávejte v chladničce.

Cytotoxický přípravek.

2

8.

POUŽITELNOST

EXP: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C

Pro podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku čtěte příbalovou informaci. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nespotřebovaný přípravek zlikvidujte odpovídajícím způsobem. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly ČR s.r.o., Praha, Česká republika 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Gemzar 200 mg: 44/153/96- A/C Gemzar 1 g: 44/153/96- B/C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej lé

čivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILL

OVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se –

odůvodnění přijato.

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Gemzar 200 mg,

prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemzar 1 g,

prášek pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum Intravenózní podání po rekonstituci. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

OB

SAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

gemcitabinum 200 mg gemcitabinum 1 g 6.

JINÉ