1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls45626/2010a příloha k sp.zn. sukls173962/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

GEMSTAD 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy,

má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Gemstad a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gemstad užívat

3.

Jak se přípravek Gemstad používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Gemstad uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK GEMSTAD A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gemstad patří do skupiny přípravků nazývaných cytostatika. Tyto přípravky usmrcují dělící se buňky, včetně nádorových buněk.

V závislosti na typu nádoru může být přípravek Gemstad podán samostatně nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky.

Gemstad je používán k léčbě následujících typů nádorů:

nemalobuněčný nádor plic (NSCLC), samotný nebo společně s cisplatinou



nádor slinivky břišní



nádor prsu, společně s paklitaxelem.



nádor vaječníku, společně s karboplatinou



nádor močového měchýře, společně s cisplatinou

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK GEMSTAD

UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Gemstad

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravku

Gemstad.

2



jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gemstad je zapotřebíPřed první infuzí vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Před každou infuzí vám bude odebírána krev ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, aby vám mohl být přípravek Gemstad podán. Váš lékař může změnit dávku nebo odložit další léčbu v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Krev vám bude k zjištění funkce ledvin a jater odebírána pravidelně.

Oznamte svému lékaři, pokud:

trpíte, nebo jste dříve trpěl/a onemocněním jater, srdečními chorobami nebo cévními chorobami.



jste nedávno podstoupil(a) nebo se chystáte podstoupit ozařování



jste byl(a) v nedávné době očkován(a)



se u vás objevují potíže s dýcháním, nebo se cítíte slabý/á a jste velmi bledý/á (může jít o známku

selhávání ledvin)

trpíte alkoholizmem, jelikož tento přípravek obsahuje etanol (alkohol)



trpíte epilepsií, jelikož tento přípravek obsahuje etanol (alkohol).

.

V průběhu léčby přípravkem Gemstad a po dobu až 6 následujících měsíců po léčbě se mužům nedoporučuje zplodit potomka. Pokud máte v úmyslu v průběhu léčby nebo v následujících 6 měsících dítě zplodit, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby si můžete vyžádat konzultaci o způsobu uchovávání spermatu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o očkováních a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Množství alkoholu obsaženého v tomto přípravku může ovlivnit účinek jiných léků.

Těhotenství a kojeníInformujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo hodláte otěhotnět. V průběhu těhotenství by se neměl přípravek Gemstad podávat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání přípravku Gemstad během těhotenství.

Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři.Během léčby přípravkem Gemstad se musí kojení přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek Gemstad může způsobit, že se cítíte ospalý/á, obzvláště pokud jste konzumoval/a alkohol. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý/á, že léčba přípravkem Gemstad vám ospalost nezpůsobuje.

Množství alkoholu obsaženého v tomto přípravku může poškodit schopnost řídit a ovládat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku GemstadGemstad obsahuje 50 objemových % etanolu (alkohol), t.j. až 21 g v 2 g dávce, toto množství je srovnatelné s 525 ml piva nebo 220 ml vína v dávce.- Přípravek je škodlivý pro pacienty trpící alkoholizmem.

3

- Toto množství alkoholu musí být bráno v úvahu u těhotných žen a vysoce rizikových skupin pacientů jako jsou pacienti s jaterní chorobou nebo epilepsií.- Množství alkoholu v tomto přípravku může změnit účinek dalších léků.- Množství alkoholu v tomto přípravku může narušit Vaši schopnost řídit a ovládat stroje.

Tento přípravek obsahuje 175 mg (7,6 mmol) sodíku v 2 g dávce. 3,32 mg/ml (0,144 mmol/ml) sodíku. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GEMSTAD POUŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku Gemstad je 1 000 – 1 250 mg na jeden čtvereční metr povrchu Vašeho těla. Tato plocha se vypočítá z vaší výšky a váhy a lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku. Tato dávka může být upravena, případně může být léčba oddálena v závislosti na počtu Vašich krvinek a Vašem celkovém zdravotním stavu.

Frekvence podání přípravku Gemstad závisí na typu nádoru, pro který jste léčen(a).

Než je vám přípravek podán, nemocniční lékárník nebo lékař prášek přípravku Gemstad rozpustí.

Přípravek Gemstad Vám bude podán vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Gemstad nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Výskyt pozorovaných nežádoucích účinků je definován následovně:

velmi častý: postihuje více než 1 pacienta z 10



častý: postihuje 1 až 10 pacientů ze 100



méně častý: postihuje 1 až 10 pacientů z 1 000



vzácný: postihuje 1 až 10 pacientů z 10 000



velmi vzácný: postihuje méně než 1 pacienta z 10 000



neznámý: frekvence nemůže být z dostupných údajů odhadnuta

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého lékaře:

Horečka nebo infekce (časté): pokud máte teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení nebo jiné známky

infekce (protože můžete mít méně bílých krvinek, než jich je normálně, což je velmi časté).

Nepravidelný srdeční tep (arytmie) (frekvence není známa).



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech (časté).



Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté)/svědění (časté), nebo horečka

(velmi časté).

Únava, pocit na omdlení, snadnější zadýchávání se nebo jste bledý/á (protože můžete mít méně

krevního barviva hemoglobinu, než je tomu normálně, což je velmi časté).

Krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje, načervenalá nebo

4

narůžovělá moč, neočekávaná tvorba modřin (protože můžete mít nižší počet krevních destiček, než je tomu normálně, což je velmi časté).

Obtížné dýchání (je velmi časté, že máte mírné dýchací potíže brzy po podání přípravku Gemstad,

které brzy odezní. Nicméně méně často nebo vzácně se mohou objevit závažnější plicní potíže)

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Gemstad mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky

Nízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anémie)



Nízký počet bílých krvinek



Nízký počet krevních destiček



Obtížné dýchání



Zvracení



Nevolnost



Kožní vyrážka – alergická kožní vyrážka často svědivá



Ztráta vlasů



Jaterní problémy: zjištěné prostřednictvím abnormálních krevních testů



Krev v moči



Abnormální nálezy v moči: bílkoviny v moči



Příznaky podobné chřipce, včetně horečky



Otok (otékání kotníků, prstů, chodidel, tváře)

Časté nežádoucí účinky

Horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie)



Anorexie (snížená chuť k jídlu)



Bolest hlavy



Nespavost



Spavost



Kašel



Rýma



Zácpa



Průjem



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech



Svědění



Pocení



Bolest svalů



Bolest zad



Horečka



Slabost



Zimnice

Méně časté nežádoucí účinky

Intersticiální pneumonitida (zánět plic způsobující jizvení plicních sklípků)



Křeče dýchacích cest (sípání)



Abnormální výsledky rentgenu plic (zjizvení plic)

5

Vzácné nežádoucí účinky

Srdeční infarkt (infarkt myokardu)



Nízký krevní tlak



Šupinatění kůže, tvorba vřídků nebo puchýřů



Reakce v místě aplikace injekce

Velmi vzácné nežádoucí účinky

Zvýšený počet krevních destiček



Anafylaktická reakce (závažná přecitlivělost/alergická reakce)



Odlupování kůže a závažná tvorba puchýřů

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí výskytu

Nepravidelný srdeční tep (arytmie)



Syndrom respirační tísně dospělých (závažný zánět plic způsobující selhání dýchání)



Poradiační podráždění kůže (podobné spáleninám od slunce), které se může objevit na kůži

vystavené ozáření

Tekutina v plicích



Radiační toxicita – zjizvení plicních sklípků spojené s léčbou ozařováním



Ischemická kolitida (zánět výstelky tlustého střeva způsobený nedostatečným zásobováním krví)



Srdeční selhání



Selhání ledvin



Gangréna (sněť) prstů na rukou nebo nohou



Závažné poškození jater, včetně selhání jater



Mozková mrtvice

Jakýkoliv z těchto projevů a/nebo stavů se u Vás může vyskytnout. Pokud zpozorujete některý z těchto nežádoucích účinků, musíte to co nejdříve oznámit svému lékaři.

Pokud se obáváte některého z nežádoucích účinků, promluvte o tom se svým lékařem.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

5.

JAK PŘÍPRAVEK GEMSTAD UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za zkratkou EXP.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po prvním otevření:Chemická a fyzikální stabilita po prvním otevření byla prokázána na dobu 3 dnů při teplotě 25 C. Z mikrobiologického hlediska může být již otevřený přípravek uchováván maximálně 28 dnů při teplotě 25°C. Jiná doba a podmínky uchovávání po prvním otevření jsou v zodpovědnosti uživatele.

6

Infuzní roztok:Chemická a fyzikální stabilita po naředění roztokem 0,9 % chloridu sodného byla prokázána na dobu 3 dnů při teplotě 2 – 8°C nebo 30°C.Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Tento léčivý přípravek musí být připraven a použit pouze zdravotnickým personálem. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí být zlikvidován zdravotnickým personálem v souladu s místními požadavky.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Gemstad obsahujeLéčivou látkou je gemcitabinum. 1 ml koncentrátu obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající 38 mg gemcitabinu.

Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg, 1000 mg, 1 500 mg nebo 2 000 mg gemcitabinu (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Pomocnými látkami jsou ethanol 96% (V/V), hydroxid sodný (pro úpravu pH), kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) a voda na injekci.

Jak přípravek Gemstad vypadá a co obsahuje toto baleníTento přípravek je koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.Koncentrát je čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok. Je distribuován v injekčních lahvičkách z bezbarvého skla (typ I) s chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem.

Jedna injekční lahvička obsahující 5,26 ml koncentrátu obsahuje 200 mg gemcitabinu.Jedna injekční lahvička obsahující 26,3 ml koncentrátu obsahuje 1 000 mg gemcitabinu.Jedna injekční lahvička obsahující 39,5 ml koncentrátu obsahuje 1 500 mg gemcitabinu.Jedna injekční lahvička obsahující 52,6 ml koncentrátu obsahuje 2 000 mg gemcitabinu.Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Ne všechny velikosti balení musí být na trhu.

Držitel rozhodnutí o registraci STADA Arzneimittel AGStadastrasse 2-18611 18 Bad VilbelNěmecko

Výrobcecell pharm GmbHFeodor-Lynen-Str. 3530625 HannoverNěmecko

7

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Rakousko

Gemcitabin STADA 38 mg/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgie

Gemcitabine EG 38 mg/ml

Česká republika

GEMSTAD

Dánsko

Gemcitabin Stada

Estonsko

Gemcitabine STADA 38 mg/ml

Finsko

Gemcitabine STADA 38 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Francie

GEMCITABINE EG 38mg/ ml, concentré pour solution pour perfusion

Německo

GEMCI-cell pharm 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Maďarsko

GEMSTAD

Itálie

TABIN concentrato per soluzione per infuzione 200 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg

Lotyšsko

Gemcitabine STADA 38 mg/ml Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Litva

Gemcitabine STADA 38 mg/ml

Lucembursko

Gemcitabine EG 38 mg/ml

Nizozemsko

Gemcitabine CF 38 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie

Norsko

Gemcitabin Stada konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Polsko

Gemstad

Portugalsko

Gemcitabina Stada 38 mg/ml concentrado para solução para perfusão

Rumunsko

Gemcitabin STADA 38 mg/ml

Slovensko

GEMSTAD

Španělsko

Gemcitabina 38 mg/ml STADA concentrado para solución para perfusión EFG

Švédsko

Gemcitabin Stada koncentrat till infusionsvätska, lösning

Velká Británie

Gemcitabine STADA 38 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 17.5.2010

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Pokyny pro používání, zacházení a likvidaci přípravku1. Použijte aseptickou techniku ředění přípravku pro intravenózní infuzi2. Vypočítejte dávku a množství potřebného přípravku Gemstad3. Přípravek je čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok o koncentraci gemcitabinu 38 mg/ml. Koncentrát musí být naředěn sterilním injekčním roztokem 0,9 % chloridu sodného (9 mg/ml) bez konzervancií.4. Parenterální přípravky musejí být před použitím vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice a zda nejsou zabarveny. Pokud ano, nesmějí být použity.5. Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 3 dnů při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska může být již otevřený přípravek uchováván maximálně 28 dnů při teplotě 25°C. Jiná doba apodmínky uchovávání po prvním otevření jsou v zodpovědnosti uživatele.6. Chemická a fyzikální stabilita po naředění roztokem 0,9% chloridu sodného byla prokázána na dobu 3 dnů při teplotě 2 – 8°C nebo 30°C.Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.7. Gemstad infuze je pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován podle

8

místních předpisů.

Pokyny pro bezpečnou přípravu a manipulaciMusí být dodržovány místní předpisy pro bezpečnou přípravu a manipulaci s cytotoxickými léčivými přípravky. Manipulace s roztokem musí být prováděna v bezpečnostním boxu za použití ochranných rukavic a pláště. Pokud není k dispozici bezpečnostní box, personál musí používat masku a ochranné brýle.

Pokud se přípravek dostane do kontaktu s očima, může způsobit závažné podráždění. Oči musejí být okamžitě vypláchnuty vodou. Pokud podráždění přetrvává, je nutná konzultace lékaře. Pokud se přípravek dostane do kontaktu s pokožkou, musí být smyt vodou.

LikvidaceVšechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován podle místních předpisů.

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls165629/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

GEMSTAD 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml obsahuje gemcitabini hydrochloridum 43,26 mgodpovídající gemcitabinum 38 mg.

Jedna injekční lahvička obsahující 5,26 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 200 mg.Jedna injekční lahvička obsahující 26,3 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1 000 mg.Jedna injekční lahvička obsahující 39,5 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1 500 mg.Jedna injekční lahvička obsahující 52,6 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 2 000 mg.

Pomocné látky:3,32 mg/ml (0,144 mmol/ml) sodíku421 mg/ml 96 % ethanolu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.Čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie, jejímž základem byla platina.Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýřePoužití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30minutovou infuzí. Dávka by měla být podávána 1., 8. a 15. den každého 28 denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m² podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatuDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je přípravek podáván jednou týdně, 4. týden se dávka vynechá. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plicMonoterapieDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m² tělesné plochy podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den 21denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75 – 100 mg/m² jednou za 3 týdny.

Karcinom prsuPoužití v kombinaciGemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/m²) aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m²) v 30minutové infuzi 1. a 8. den 21denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacientky. Pacienti by měli mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x 10

6/l).

Karcinom ovariaPoužití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicityU pacientů užívajících gemcitabin by měla být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních a ledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, by měla být terapie gemcitabinem přerušena nebo by měly být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky by neměly být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz příslušné souhrny údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicityZahájení cykluU všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu trombocytů a granulocytů. Před zahájením cyklu by pacienti měli mít absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x 10

6/l) a

počet trombocytů 100 000 (x 10

6/l).

V průběhu cykluV průběhu cyklu by dávky gemcitabinu měly být upraveny podle následujících tabulek:

Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatuAbsolutní

počet

granulocytů

(x 10

6/l)

Počet trombocytů (x 10

6/l) Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

> 1 000

a

> 100 000

100

500 – 1 000

nebo

50 000 – 100 000

75

< 500

nebo

< 50 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x 10

6/l) a počtu trombocytů 50 000 (x 106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsuAbsolutní

počet

granulocytů

(x 10

6/l)

Počet trombocytů (x 10

6/l) Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

≥ 1 200

a

> 75 000

100

1 000 – < 1 200

nebo

50 000 – 75 000

75

700 – < 1 000

a

≥ 50 000

50

< 700

nebo

< 50 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x 10

6/l) a počet trombocytů 100 000 (x 106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu ovariaAbsolutní

počet

granulocytů

(x 10

6/l)

Počet trombocytů (x 10

6/l) Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

> 1 500

a

≥ 100 000

100

1 000 – 1 500

nebo

75 000 – 100 000

50

< 1 000

nebo

< 75 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x 10

6/l) a počet trombocytů 100 000 (x 106/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikaceDávka gemcitabinu by měla být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:



Absolutní počet granulocytů < 500 x 10

6/l po dobu více než 5 dnů



Absolutní počet granulocytů < 100 x 10

6/l po dobu více než 3 dnů



Febrilní neutropenie



Počet trombocytů < 25 000 x 10

6/l



Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání

Gemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání by měla být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti by měli být po podání pečlivě sledováni.

Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jaterVzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, by měl být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

DětiGemcitabin není u dětí do 18 let doporučen, jelikož chybí dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti používání gemcitabinu u dětí.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku gemcitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.Kojení během léčby gemcitabinem (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicitaGemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií.

U pacientů užívajících gemcitabin by měla být před každou dávkou prováděna kontrola počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, měla by být zvažována modifikace dávek přípravku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně by měla být léčba zahájena se zvýšenou opatrností.

Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Jaterní nedostatečnostPodávání gemcitabinu pacientům se současným výskytem jaterních metastáz nebo s hepatitidou, alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci jaterní nedostatečnosti.

Pravidelně by měla být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů).

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, měl by být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Souběžná radioterapieSouběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤ 7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení pro použití viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínouU pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými živými atenuovanými vakcínami (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchyZ důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchyV souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom respirační tísně dospělých – ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchyU pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). Terapie gemcitabinem by měla být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu, sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

FertilitaVe fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

SodíkGEMSTAD 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 175 mg (7,6 mmol) sodíku ve 2 g dávky. Tato skutečnost by měla být vzata v úvahu u pacientů s dietou s omezeným množstvím sodíku.

EtanolGEMSTAD 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 421 mg 96 % etanolu v 1 ml koncentrátu. Toto může být škodlivé pro pacienty trpící alkoholizmem a mělo by být bráno do úvahy u těhotných pacientek a u rizikových skupin pacientů, jako jsou pacienti s jaterním poškozením nebo epilepsií.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

RadioterapieSoučasná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤ 7 dnů od podání gemcitabinu) – Toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná způsob radioterapie, cílová tkáň a cílový objem.

Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m² souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4 795 cm³). Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m², čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná > 7 dnů od podání gemcitabinu) – Analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařovaním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní od ozařování.

OstatníVzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné živé atenuované vakcíny.

Množství alkoholu obsaženého v tomto přípravku může ovlivnit účinek jiných léků.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíAdekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být během těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy by měly být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

KojeníNení známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

FertilitaVe fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti by

měli být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.

Množství alkoholu obsaženého v tomto přípravku může poškodit schopnost řídit a ovládat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: u přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50 % pacientů proteinurie a hematurie, u 10 – 40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studiíFrekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %, stupeň 4 = 6 %).

Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2).

trombocytopenie



anémie

Časté

febrilní neutropenie

Velmi vzácné

trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné

anafylaktoidní reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

anorexie

Poruchy nervového systému

Časté

bolest hlavy



nespavost



spavost

Srdeční poruchy

Vzácné

infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné

hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

dyspnoe – obvykle mírná a rychle ustupující bez nutnosti léčby

Časté

kašel



rinitida

Méně časté

intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)



bronchospazmus – obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat

parenterální léčbu

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

zvracení



nauzea

Časté

průjem



stomatitida a ulcerace v ústech



zácpa

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické

fosfatázy

Časté

zvýšená hladina bilirubinu

Vzácné

zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GGT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

alergická kožní reakce často spojená s pruritem



alopecie

Časté

svědění



pocení

Vzácné

ulcerace



tvorba puchýřků a boláků



šupinatění kůže

Velmi vzácnézávažné kožní reakce, včetně deskvamace a bulózní kožní vyrážky

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

bolest zad



bolest svalů

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

hematurie



mírná proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě podání

Velmi časté

symptomy podobné chřipce – nejčastější příznaky jsou horečka, bolest

hlavy, zimnice, bolest svalů, astenie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem.

edém/periferní edém – včetně edému obličeje. Edém je obvykle

reverzibilní po ukončení léčby.

Časté

horečka



astenie



zimnice

Vzácné

reakce v místě podání – obvykle mírné povahy

Poranění,

otravy

a

procedurální

komplikace

Radiační toxicita (viz bod 4.5).

Postmarketingové zkušenosti (spontánní hlášení) o neznámé frekvenci (nemůže být z dostupných dat odhadnuta)

Poruchy nervového systémuCerebrovaskulární příhoda

Srdeční poruchy

Arytmie, převážně supraventikulární povahySrdeční selhání

Cévní poruchyKlinické známky periferní vaskulitidy a gangrény

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyPlicní edémSyndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchyIschemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cestZávažná hepatotoxicita, včetně selhání jater a smrti

Poruchy kůže a podkožní tkáněZávažné kožní reakce, včetně deskvamace a kožní bulózní vyrážky, Lyellův syndrom, Steven-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cestRenální selhání (viz bod 4.4)Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)

Poranění, otravy a procedurální komplikaceKožní reakce na ozáření (Radiační recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsuFrekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií, obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientůpaklitaxel(N=259)

gemcitabin + paklitaxel (N=262)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorníanémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratornífebrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

motorická neuropatie

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

senzorická neuropatie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5 % pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4MVAC versus gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientůMVAC

(methotrexat,

vinblastin, doxorubicin a cisplatina) (N=196)

gemcitabin + cisplatina (N=200)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorníanémie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

trombocytopenie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Nelaboratornínauzea a zvracení

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

průjem

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

infekce

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

stomatitida

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4Karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientůkarboplatina (N=174)

gemcitabin

+

karboplatina (N=175)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorníanémie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

neutropenie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

trombocytopenie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

leukopenie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Nelaboratorníkrvácení

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

febrilní neutropenie

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

infekce bez neutropenie

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny.

4.9

Předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5 700 mg/m² byly podávány intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturáchGemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze), a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelechVe zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinkuBuněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (2‘2‘- difluorodeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analogů. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleotid-kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Za prvé, dFdCDP inhibuje ribonukleotid- reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá terminace řetězců). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údajeKarcinom močového měchýřeRandomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z přechodných buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti methotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatuV randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).Nemalobuněčný karcinom plicV randomizované studii fáze III u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV byla kombinace gemcitabinu a cisplatiny spojena se statisticky vyšší četností odpovědi na léčbu než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovariaV randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsuV randomizované studii fáze III u 529 pacientek s inoperabilním, lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p=0,0002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m², které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1000 mg/m²/30 minut byly větší než 5 µg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 µg/ml po další následující hodinu.

DistribuceDistribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m² a 17,5 l/m² u mužů (interindividuální variabilita činila 91,9 %).

Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m². Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví.

Vazba na plazmatické proteiny se ukázala zanedbatelnou.

Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

MetabolismusGemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfáty (dFdCMP,

dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě ani v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

ExkreceSystémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m² do 92,2 l/hod/m² v závislosti na věku a pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m² podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.

Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m².

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 % močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTPTento metabolit může být nalezen mononukleárních buňkách periferní krve a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350 mg/m²/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4 – 5 µg/ml. Při koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována.

Eliminační poločas: 0,7 – 12 hodin.

Kinetika dFdUMaximální plazmatické koncentrace (3 – 15 minut po ukončení 30ti minutové infuze, 1000 mg/m²): 28 –52 µg/ml.

Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07 – 1,12 µg/ml bez zjevné kumulace.

Třífázová plazmatická koncentrace křivce závislosti na času, průměrný eliminační poločas terminální fáze –65 hodin (rozmezí 33 – 84 hodin).

Vznik dFdU z původní látky: 91 % – 98 %.Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m² (rozmezí 11 – 22 l/m²).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m² (rozmezí 96 – 228 l/m²).

Tkáňová distribuce: rozsáhlá.

Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m² (rozmezí 1 – 4 l/hod/m²).

Exkrece močí: kompletní.

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaciKombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinaciPři podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Renální poškozeníMírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Ethanol 96% (V/V)Hydroxid sodný (pro úpravu pH)Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička:3 roky

Po prvním otevření:Chemická a fyzikální stabilita po prvním otevření byla prokázána na dobu 3 dnů při teplotě 25 C. Z mikrobiologického hlediska může být již otevřený přípravek uchováván maximálně 28 dnů při teplotě 25°C. Jiné podmínky uchovávání a doba uchovávání po prvním otevření jsou v zodpovědnosti uživatele.

Infuzní roztok:Chemická a fyzikální stabilita po naředění rozotkem 0,9 % chloridu sodného byla prokázána na dobu 3 dnů

při teplotě 2 – 8°C nebo 30°C.Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodiny při teplotě 2 – 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání přípravku po prvním otevření viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (typ I) s chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem, krabička.

Velikost balení: Jedna injekční lahvička obsahující 5,26 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající 200 mg gemcitabinu.Jedna injekční lahvička obsahující 26,3 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající 1 000 mg gemcitabinu.Jedna injekční lahvička obsahující 39,5 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající 1 500 mg gemcitabinu.Jedna injekční lahvička obsahující 52,6 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající 2 000 mg gemcitabinu.

Ne všechny velikosti balení musí být na trhu.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny pro bezpečnou manipulaciMusí být dodržovány místní předpisy pro bezpečnou přípravu a manipulaci s cytotoxickými léčivými přípravky. Manipulace s roztokem musí být prováděna v bezpečnostním boxu za použití ochranných rukavic a pláště. Pokud není k dispozici bezpečnostní box, personál musí používat masku a ochranné brýle.

Pokud se přípravek dostane do kontaktu s očima, může způsobit závažné podráždění. Oči musejí být okamžitě vypláchnuty vodou. Pokud podráždění přetrvává, je nutná konzultace lékaře. Pokud se přípravek dostane do kontaktu s pokožkou, musí být smyt vodou.

Pokyny k ředění Tento léčivý přípravek smí být ředěn pouze sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (bez konzervancií).

1. Použijte aseptickou techniku ředění přípravku2. Přípravek je průhledný bezbarvý až slabě zažloutlý roztok o koncentraci gemcitabinu 38 mg/ml. Koncentrát musí být naředěn sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (bez konzervancií).

3. Parenterální přípravky musejí být před použitím vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice a zda nejsou zabarveny. Pokud ano, nesmějí být použity.

Všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován podle místních předpisů.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AGStadastrasse 2-18611 18 Bad VilbelNěmecko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/662/09-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.10.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

21.10.2011