Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn.: sukls42852/2007, sukls42853/2007

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

GEMIBANE 200 mg

GEMIBANE 1000 mg

prášek pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete přípravek užívat.- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.- Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to itehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnetejakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělteto svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je GEMIBANE a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než je vám přípravek GEMIBANE podán3. Jak se GEMIBANE používá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak GEMIBANE uchovávat6. Další informace

1. CO JE GEMIBANE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

GEMIBANE patří do skupiny přípravků nazývaných cytostatika. Tyto přípravky usmrcují dělící se buňky,včetně nádorových buněk.

GEMIBANE je používán samotný nebo společně s dalšími protinádorovými přípravky k léčbě následujících typů nádorů:



nemalobuněčný nádor plic (NSCLC), samotný nebo společně s cisplatinou,



nádor slinivky břišní,



nádor prsu, společně s paklitaxelem,



nádor vaječníku, společně s karboplatinou,



nádor močového měchýře, společně s cisplatinou.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ JE VÁM ZAČNETE GEMIBANE PODÁN

GEMIBANE Vám nesmí být podán:- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravku

GEMIBANE,

- jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku GEMIBANE je zapotřebíOznamte svému lékaři, jestliže:



trpíte, nebo jste dříve trpěl onemocněním jater, srdečními chorobami nebo cévními chorobami,



jste nedávno podstoupil/a nebo se chystáte podstoupit ozařování,



jste byl/a v nedávné době očkován/a,



se u vás objevují potíže s dýcháním, nebo se cítíte slabý/á a jste velmi bledý/á (může jít o

známku selhávání ledvin).

V průběhu léčby přípravkem GEMIBANE a po dobu až 6 následujících měsíců po léčbě se mužůmnedoporučuje zplodit potomka. Před zahájením léčby můžete vyhledat konzultaci o způsobu uchovávání spermatu.

Před první infuzí vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Předkaždou infuzí vám bude odebírána krev ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, aby vám mohlbýt přípravek GEMIBANE podán. Váš lékař může změnit dávku nebo odložit další léčbu v závislosti na vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Krev vám bude ke zjištění funkce ledvin a jater odebírána pravidelně.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jsteužíval/a v nedávné době, a to i o očkováních a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojeníInformujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo hodláte otěhotnět. V průběhu těhotenství by se nemělGEMIBANE podávat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání přípravku GEMIBANE běhemtěhotenství.

Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři. Během léčby přípravkem GEMIBANE se musí kojení přerušit.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůGEMIBANE může způsobit, že se cítíte ospalý/á, obzvláště pokud jste konzumoval/a alkohol.Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý/á, že léčba přípravkemGEMIBANE vám nezpůsobuje ospalost.

Důležité informace o některých složkách přípravku GEMIBANE GEMIBANE obsahuje 3,5 mg (méně než 1 milimol) sodíku v jedné 200 mg lahvičce a 17,5 mg (méně než1 milimol) sodíku v jedné 1000 mg lahvičce. Tato skutečnost má být vzata do úvahy u pacientů s dietoukontrolující množství sodíku.

3. JAK SE GEMIBANE POUŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku GEMIBANE je 1 000-1 250 mg na každý čtvereční metr povrchu vašeho těla.Tato plocha se vypočítá z vaší výšky a váhy a lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku. Tatodávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti na počtu vašich krvinek a vašem celkovém zdravotním stavu.

Frekvence podání přípravku GEMIBANE závisí na typu nádoru, pro který jste léčen/a.Než je vám přípravek podán, nemocniční lékárník nebo lékař prášek přípravku GEMIBANE rozpustí.

GEMIBANE vám bude podán vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Jestliže jste použil(a) více přípravku GEMIBANE, než jste měl(a) Jelikož Vám bude přípravek podáván ve zdravotnickém zařízení za bedlivého dozoru, je předávkování vysoce nepravděpodobné.

Jestliže jste zapomněl(a) užít GEMIBANE

Jelikož budete tímto přípravkem léčen(a) ve zdravotnickém zařízení, je tato možnost nepravděpodobná.

Jestliže jste přestal(a) užívat GEMIBANE Váš ošetřující lékař rozhodne, kdy bude léčba ukončena.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek GEMIBANE nežádoucí účinky, které se ale nemusívyskytnout u každého.

Výskyt pozorovaných nežádoucích účinků je definován následovně:

Velmi časté

postihuje více než 1 pacienta z 10

Časté

postihuje 1 až 10 pacientů ze 100

Méně časté

postihuje 1 až 10 pacientů ze 1 000

Vzácné

postihuje 1 až 10 pacientů ze 10 000

Velmi vzácné

postihuje méně než 1 pacienta z 10 000

Neznámé

frekvence nemůže být z dostupných údajů odhadnuta

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovatsvého lékaře:



Horečka nebo infekce: pokud máte teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení nebo jiné známky infekce



Nepravidelný srdeční tep (arytmie).



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech.



Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka /svědění, nebo horečka.



Únava, pocit na omdlení, snadnější zadýchávání se nebo jste bledý/á. (protože můžete mít méně krevního barviva hemoglobinu než je tomu normálně).



Krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje, načervenalánebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba modřin. (protože můžete mít nižší počet krevních destiček, než je tomu normálně).



Obtížné dýchání. (máte mírné dýchací potíže brzy po podání přípravku GEMIBANE, které brzy odezní, nicméně méně často nebo vzácně se mohou objevit závažnější plicní potíže)

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku GEMIBANE mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky:

chudokrevnost, to je snížení počtu červených krvinek projevující se příznaky: únava, bolest hlavy, dušnost při námaze a cvičení, závrať, bledost,



nízký počet bílých krvinek projevující se častým výskytem infekcí, s příznaky: horečka, těžká zimnice, bolesti v krku nebo tvorbou vředů v ústech,



nízký počet krevních destiček projevující se častějším krvácením nebo podlitinami než je obvyklé,



obtížné dýchání, obvykle rychle ustupuje



zvracení, nevolnost,



kožní vyrážka - alergická kožní vyrážka často svědivá,



ztráta vlasů,



jaterní problémy zjištěné prostřednictvím výsledků krevních testů,



krev v moči, bílkoviny v moči,



příznaky podobné chřipce, včetně horečky,



otok (otékání kotníků, prstů, chodidel, tváře) - obvykle mizí po ukončení léčby.

Časté nežádoucí účinky:

horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek, bolesti v krku nebo tvorbou vředů v ústech,



nechutenství, zácpa, průjem,



bolest hlavy, bolest svalů, bolest zad,



nespavost, spavost,



kašel, rýma,



bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech,



svědění, pocení,



bolest svalů, bolest zad



horečka, tělesná slabost, zimnice.



zvýšená hladina bilirubinu

Méně časté nežádoucí účinky:

zánět plic způsobující jizvení plicních sklípků,



křeče dýchacích cest (sípání) může vyžadovat léčbu infuzemi



zjizvení plic.

Vzácné nežádoucí účinky:

srdeční příhoda: (srdeční infarkt) objevuje se, pokud dojde k přerušení velké cévy zásobující Vaše srdce. To znamená, že Vaše srdce neobdrží dostatek kyslíku, které potřebuje a dojde k jeho poškození. Srdeční infarkt může vést ke vzniku dalších poruch, jako je srdeční selhání, porucha srdečního rytmu a tvorba krevních sraženin,



nízký krevní tlak,



šupinatění kůže, tvorba vřídků nebo puchýřů,



reakce v místě aplikace injekce.



zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GMT-enzym, jehož aktivita v krvi se zvyšuje při poškození jater)

Velmi vzácné nežádoucí účinky:

zvýšený počet krevních destiček,



anafylaktická reakce (závažná přecitlivělost/alergická reakce),



závažná kožní reakce včetně odlupování kůže a tvorby puchýřů.

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí výskytu:

změny rychlosti srdečního tepu (rychlý, pomalý nebo nepravidelný), srdeční selhání



tekutina v plicích, závažný zánět plic dospělých způsobující selhání dýchání,



podráždění kůže (podobné spáleninám od slunce), které se může objevit na kůži vystavené předtím ozáření,



zánět výstelky tlustého střeva způsobený nedostatečným zásobováním krví,



selhání ledvin, rozpad krvinek s následným poškozením ledvin



sněť prstů na rukou nebo nohou, způsobená záněty malých cév,



závažné poškození jater, včetně selhání jater,



mozková mrtvice.



Závažné kožní onemocnění charakterizované vznikem puchýřů a výrazným olupováním kůže s možnou následnou infekcí

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

5. JAK GEMIBANE UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za zkratkou EXP.Neotevřená lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání..

Naředěný roztokChemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 15°C –25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by neměla být delší než 24 hodin při 25°C, pokud rekonstituce neproběhla za validovaných a kontrolovaných aseptických podmínek.. Rekonstituované roztoky gemcitabinu nemají být uchovávány v chladničce, protože může dojít ke krystalizaci.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí býtzlikvidován v souladu s místními požadavky.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek GEMIBANE obsahujeLéčivou látkou je gemcitabin. Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg nebo 1000 mg gemcitabinu (veformě gemcitabin- hydrochloridu ).Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), trihydrát octanu sodného, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný (k úpravě pH)..

Jak přípravek GEMIBANE vypadá a co obsahuje toto baleníGEMIBANE je bílý až téměř bílý lyofilizát.Přípravek se dodává v injekční lahvičce z bezbarvého skla typu I s bromobutylovou pryžovouzátkou, flip-off hliníkovým uzávěrem.Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg nebo 1000 mg gemcitabinu. Balení přípravku GEMIBANE obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci CIPLA UK Ltd., Weybridge, Surrey, Velká Británie

VýrobceS+D PHARMA CZ, SPOL. S.R.O., PRAHA, Česká republika

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 18.11. 2010

NÁSLEDUJÍCÍ INFORMACE JE URČENA POUZE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY:

GEMIBANE 200 mg

GEMIBANE 1000 mg

Prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabinum

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

1. Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2. Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku GEMIBANE.

3. Rekonstituujte 200 mg obsahu injekční lahvičky s 5 ml sterilního roztoku chloridu sodného9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek, nebo 1000 mg s 25 ml sterilníhoroztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Protřepejte, abyse prášek rozpustil. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (lahvička 200 mg) nebo26,3 ml (lahvička 1000 mg). Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohledněníobjemu nevyužitelného lyofilizovaného prášku. Další ředění roztoku může být provedenosterilním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek.Rekonstituovaný roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý.

4. Parenterální léčivé přípravky mají být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestlineobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice,roztok nepodávejte.5.

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě

15°C – 25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by neměla být delší než 24 hodin při 25°C, pokud rekonstituce neproběhla za validovaných a kontrolovaných aseptických podmínek.. Rekonstituované roztoky gemcitabinu nemají být uchovávány v chladničce, protože může dojít ke krystalizaci.

6. Roztok gemcitabinu je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek neboodpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

Příprava a bezpečnostní opatření při podáníPři přípravě a zacházení s infuzním roztokem musí být dodržovány běžné bezpečnostní zásady propráci s cytostatiky. S roztokem pro infuzi by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použitíochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannoumaskou a brýlemi.Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihneddůkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde kekontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

LikvidaceVšechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn.: sukls42852/2007, sukls42853/2007

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKUGEMIBANE 200 mg GEMIBANE 1000 mg Prášek pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍGEMIBANE 200 mg: jedna injekční lahvička obsahuje.gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 200 mg GEMIBANE 1000 mg: jedna injekční lahvička obsahuje.gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1000 mg Pomocné látky:GEMIBANE 200 mg : 1 injekční lahvička obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíkuGEMIBANE 1000 mg: 1 injekční lahvička obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPrášek pro přípravu infuzního roztoku.Popis přípravku: bílý až téměř bílý lyofilizát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1. Terapeutické indikaceGemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebometastazujícím karcinomem močového měchýře.Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilýmnebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem můžebýt zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebometastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu poterapii první linie založené na platině.Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálněrelabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantníchemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinickykontraindikovány.

4.2. Dávkování a způsob podání

Gemcitabin má být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.

Doporučené dávkování:

Karcinom močového měchýře:

Použití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30 minutovou infuzí. Dávka má být

podávána 1., 8. a 15. den každého 28 denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávkacisplatiny je 70 mg/m

2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28 denního cyklu.

Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů jemožno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatu:Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí. Toto má

být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cyklyjsou čtyřtýdenní: 3 týdny je lék podáván jednou týdně, 4.týden je bez léčby. Snížení dávek u všechcyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plic

MonoterapieDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/ m

2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo

být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tentočtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů jemožno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/ m

2 tělesné plochy podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí

1. a 8. den 21 denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možnopřistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75 – 100 mg/ m

2

jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

Použití v kombinaciGemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/ m

2)

aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/ m

2) v

30 minutové infuzi 1. a 8. den 21 denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklůje možno provést individuálně dle míry toxicity u pacientky. Pacientky mají mít před podánímkombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 x 10

6/l.

Karcinom ovaria

Použití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000mg/ m

2 podávaná 30

minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21 denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1.denpodána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Sníženídávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity upacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicity

U pacientů užívajících gemcitabin mají být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních aledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všechcyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity upacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimonauzeu/zvracení, má být terapie gemcitabinem přerušena, nebo mají být sníženy dávkyv závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky nemají být podány, dokud příznakytoxicity podle mínění lékaře nevymizí.Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii vizodpovídající souhrny údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicityZahájení cykluU všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu trombocytů a granulocytů. Před zahájením cyklu mají mít pacienti absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x10

6/l) a

počet trombocytů100 000 (x10

6/l).

V průběhu cykluV průběhu cyklu mají být dávky gemcitabinu upraveny podle následující tabulky:

Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklupři léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu

Absolutní počet granulocytů(x 10

6/l)

Počet trombocytů(x 10

6/l)

Procento standardní dávkypřípravku GEMIBANE (%)

> 1 000 a

> 100 000

100

500-1 000 nebo

50 000-100 000

75

<500 nebo

< 50 000

Vynechat dávku

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně500 (x10

6/l) a počtu trombocytů 50 000 (x106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčběkarcinomu prsu

Absolutní počet granulocytů(x 10

6/l)

Počet trombocytů(x 10

6/l)

Procento standardní dávkypřípravku GEMIBANE (%)

> 1 200

a

> 75 000

100

1 000- <1 200

nebo

50 000 - 75 000

75

700 - <1 000

a

≥ 50 000

50

<700

nebo

< 50 000

Vynechat dávku

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1.den následujícího cyklu, jakmileabsolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x10

6/l) a počet trombocytů 100 000 (x106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčběkarcinomu ovaria

Absolutní počet granulocytů(x 10

6/l)

Počet trombocytů(x 10

6/l)

Procento standardní dávkypřípravku GEMIBANE (%)

> 1 500

a

≥ 100 000

100

1 000 – 1 500

nebo

nebo 75 000-100 000

50

< 1 000

nebo

nebo < 75 000

Vynechat dávku

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1.den následujícího cyklu, jakmileabsolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x10

6/l) a počet trombocytů 100 000 (x106/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikaceDávka gemcitabinu má být snížena na 75% původní dávky v zahajovacím cyklu v případěnásledujících hematologických toxicit:



Absolutní počet granulocytů < 500 x 10

6/l po dobu více než 5 dnů



Absolutní počet granulocytů < 100 x 10

6/l po dobu více než 3 dnů



Febrilní neutropenie



Počet trombocytů < 25 000 x 10

6/l



Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podáníGEMIBANE je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případěextravazálního podání má být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy.Pacienti mají být po podání pečlivě sledováni.Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jaterVzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení prodávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, má být gemcitabintěmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65let)Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jinýchúprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Děti (<18 let)Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnostinedoporučuje.

4.3. KontraindikaceHypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.Kojení (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použitíBylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená dávková frekvence zvyšujítoxicitu.

Hematologická toxicitaGemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií.U pacientů užívajících gemcitabin má být před každou dávkou prováděna kontrola počtu k trombocytů, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, má býtzvažována modifikace dávek léku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméněkrátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. Upacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně má být léčba zahájena se zvýšenou opatrností.Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jinýmchemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Jaterní nedostatečnostPodávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou,alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci jaterní nedostatečnosti.Pravidelně by měla být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetněvirologických testů).Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasnádoporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Současná radioterapieSoučasná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášenatoxicita (pro více informací a doporučení viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínouU pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkováníjinými vakcínami z živých oslabených kmenů (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchyZ důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštnípozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchyV souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jakoje plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS). Etiologietěchto poruch není známa. V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem.Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchyU pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). Terapie gemcitabinem má být přerušena přijakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokleshemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového hladin bilirubinu, sérovéhokreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být ireverzibilní i po ukončení léčby a můžepak být nezbytná dialýza.

FertilitaVe fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3).Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství běhemléčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledatpřed léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

SodíkJedna injekční lahvička přípravku GEMIBANE 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku. Tato skutečnost má být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.Jedna injekční lahvička přípravku GEMIBANE 1000 mg obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku. Tato skutečnost má být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceSpecifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

Radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤7 dnů od podání gemcitabinu): toxicita spojenás multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávkygemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílovátkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizačnípotenciál. V jedné studii, ve které byl GEMIBANE podáván v dávce 1000 mg/ m

2 souběžně

s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4 795 cm

3). Následující studie, jako je studie fáze II u

nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/ m

2, čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/ m 2,

dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná >7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat nenaznačují zvýšenítoxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7dnů před ozařováním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno poodeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.Radiační poškození v cílové tkáni (např.ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak vespojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní odozařování.

OstatníVzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, senedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné vakcíny ze živých oslabených kmenů.

4.6. Těhotenství a kojeníTěhotenstvíAdekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatechprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích nazvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu nemá být tento přípravek v těhotenstvípoužíván, pokud to není nezbytně nutné. Ženy musí být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotněnív průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přestodojde.

KojeníNení známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučenynežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.FertilitaVe fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3).Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství běhemléčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledatpřed léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeStudie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však,že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu.Pacienti mají být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než seprokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8. Nežádoucí účinkyNejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem GEMIBANE zahrnují:u přibližně 60% pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnotyjaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50% pacientů proteinurie ahematurie, u 10-40% pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem);alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25% pacientů a u 10% pacientů byly spojeny sesvěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze aintervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezinežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méněčasté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (≤1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:



leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %, stupeň 4 = 6 %). Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2)



trombocytopenie



anémie

Časté



febrilní neutropenie

Velmi vzácné



trombocytóza



Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné



anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté



anorexie

Poruchy nervového systému

Časté



bolest hlavy



nespavost



spavost

Srdeční poruchy

Vzácné



infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné



hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté



dyspnoe – obvykle mírná a rychle

ustupující bez nutnosti léčby

Časté



kašel



rinitida

Méně časté



intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)



bronchospazmus – obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté



zvracení



nauzea

Časté



průjem



stomatitida a ulcerace v ústech



zácpa

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté



zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté



zvýšená hladina bilirubinu

Vzácné



zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy (GMT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté



alergická kožní reakce často spojená s pruritem



alopecie

Časté



svědění



pocení

Vzácné



ulcerace



tvorba puchýřků a boláků



šupinatění kůže

Velmi vzácné



závažné kožní reakce, včetně deskvamace a bulózní kožní vyrážky

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté



bolest zad



bolest svalů

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté



hematurie



mírná proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté



symptomy podobné chřipce –nejčastější

příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, astenie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem.



edém/periferní edém včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby

Časté



horečka



astenie



zimnice

Vzácné



reakce v místě podání – obvykle mírné povahy

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Radiační toxicita (viz bod 4.5).

Postmarketingové zkušenosti (spontánní hlášení) o neznámé frekvenci (nemůže být z dostupných datodhadnuta)

Poruchy nervového systémuCerebrovaskulární příhoda

Srdeční poruchyArytmie, převážně supraventikulární povahySrdeční selhání

Cévní poruchyKlinické známky periferní vaskulitidy a gangrény

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyPlicní edémSyndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchyIschemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cestZávažná hepatotoxicita, včetně selhání jater a smrti

Poruchy kůže a podkožní tkáněZávažné kožní reakce, včetně deskvamace a kožní bulózní vyrážky, Lyellův syndrom, Steven-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cestRenální selhání (viz bod 4.4).Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4).Zranění, otravy a komplikace léčebného postupuKožní reakce na ozáření (radiační recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu

Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud jegemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojenose zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinacis paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií,obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientů

paklitaxel

(N=259)

gemcitabin + paklitaxel

(N=262)

stupeň 3

stupeň 4

Stupeň 3

stupeň 4

Laboratorníanémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratornífebrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

motorická neuropatie

2(0,8)

0

6(2,3)

1(0,4)

senzorická neuropatie

9(3,5)

0

14(5,3)

1(0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6% pacientů ve skupině kombinovanéléčby a u 5% pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

versus gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientů

MVAC (metotrexát,

vinblastin, doxorubicin a

cisplatina) paklitaxel

(N=196)

gemcitabin + cisplatina

(N=200)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorníanémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

trombocytopenie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Nelaboratornínauzea a zvracení

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

průjem

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

infekce

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

stomatitida

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientů

karboplatina

(N=174)

gemcitabin+karboplatina

(N=175)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorníanémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

neutropenie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

trombocytopenie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

leukopenie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Nelaboratorníkrvácení

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

febrilní neutropenie

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

infekce bez neutropenie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotnékarboplatiny.

4.9. PředávkováníNení známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m

2 byly podávány

intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezřenína předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrnáléčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturáchGemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturámnádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, vekterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze.In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelechVe zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování.Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálnímprotinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může býtpodáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u

myší.

Mechanismus účinkuBuněčný metabolismus a mechanismus účinku:Gemcitabin (2‘2‘- difluorodeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog.Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát(dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojímmechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, kteráje jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézuDNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidůobecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazenído řetězce DNA (autopotenciace).Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy sníženáintracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilonnení schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu doDNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastávákompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, žegemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údajeKarcinom močového měchýřeRandomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícímkarcinomem z přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny,gemcitabin/cisplatina oproti metotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střednídobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4%, respektive 45,7%, p=0,512). Kombinacegemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatuV randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatuprokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8%,respektive4,8%, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem taképozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002)a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plicV randomizované studii fáze 3 u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícímNSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědioproti samotné cisplatině (31,0%, respektive 12,0%, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem acisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významnéprodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významnéprodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV prokázalakombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší četnost odpovědi než kombinace cisplatiny aetoposidu (40,6%, respektive 21,2%, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou vesrovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovariaV randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria

relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčběgemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylove srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progresenemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2% ve skupině GCboproti 30,9% u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73)upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsuV randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperabilním lokálně rekurentním nebometastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázalgemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentovanéprogrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelemoproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnostodpovědi byla 41,4%, respektive 26,2% (p= 0,0002).

5.2. Farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45% z těchto pacientů mělo nemalobuněčnýkarcinom plic a u 35% pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m

2, které byly podávány

infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovalyod 3,2 do 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1 000 mg/m

2 /30

minut byly větší než 5 μg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 μg/ml po dalšínásledující hodinu.

DistribuceDistribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m

2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální

variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m

2 Objem periferního

kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. Udoporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

MetabolismusGemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi adalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát(dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity.Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

ExkreceSystémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/ m

2 do 92,2 l/hod/ m 2 v závislosti na věku a

pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2%). Clearance u žen je nižší přibližně o 25% ve srovnánís hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Přidoporučené dávce gemcitabinu 1 000 mg/m2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnotyclearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10% podané látkyRenální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/ m

2

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98% podané dávky gemcitabinu, 99%močí převážně ve formě dFdU a 1% dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTPTento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedenéinformace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od35 do 350 mg/ m

2 /30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 μg/ml. Při

koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 μg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, žepřeměna je v těchto buňkách saturována.Eliminační poločas: 0,7 – 12 hodin.

Kinetika dFdUMaximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30ti minutové infuze, 1 000 mg/ m

2): 28-

52 μg/ml.Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 μg/ml bez zjevnékumulace.Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze– 65 hodin (rozmezí 33 – 84 hodin).Vznik dFdU z původní látky: 91% - 98%.Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/ m

2 (rozmezí 11-22 l/ m 2).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/ m

2 (rozmezí 96-228 l/ m 2).

Tkáňová distribuce: rozsáhláPrůměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/ m

2 (rozmezí 1-4 l/hod/ m 2)

Exkrece močí: kompletníGemcitabin a paklitaxel v kombinaciKombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.Gemcitabin a karboplatina v kombinaciPři podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Renální poškozeníMírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálývýznamný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravkuVe studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezemreverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně.Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vlivna plodnost u samic nebyl zjištěn.Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vadya jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látekMannitol (E421), trihydrát octanu sodného, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková (k úpravě pH).

6.2. InkompatibilityTento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsouuvedeny v bodě 6.6.

6.3. Doba použitelnostiNeotevřená lahvička: 2 roky

Rekonstituovaný roztok:Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 15°C –25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by neměla být delší než 24 hodin při 25°C, pokud rekonstituce neproběhla za validovaných a kontrolovaných aseptických podmínek.. Rekonstituované roztoky gemcitabinu nemají být uchovávány v chladničce, protože může dojít ke krystalizaci.

6.4. Zvláštní opatření pro uchováváníNeotevřená lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.Podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku viz bod 6.3.

6.5. Druh obalu a velikost baleníInjekční lahvička (10 nebo 50 ml) z bezbarvého skla typu I, bromobutylová pryžová zátka, flip-off hliníkový uzávěr. V jedné 10 ml injekční lahvičce 200 mg nebo v jedné 50 ml injekční lahvičce 1000 mg gemcitabinu.Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímZacházení s přípravkemPři přípravě a zacházení s infuzním roztokem by měly být dodržovány běžné bezpečnostní zásady propráci s cytostatiky. S infuzním roztokem se má pracovat v bezpečnostním boxu za použitíochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, má být nahrazen ochrannoumaskou a brýlemi.Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihneddůkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde kekontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Rekonstituce:Ukazuje se, že gemcitabin je kompatibilní pouze s injekčním roztokem chloridu sodného BP. Proto se pro rekonstituci má použít pouze toto rozpouštědlo. Kompatibilita s jinými léky se neověřovala, takže se nedoporučuje směšovat gemcitabin při rekonstituci s jinými léky. V důsledku rozpustnosti je maximální koncentrace gemcitabinu při rekonstituci 40 mg/ml. Rekonstituce v koncentracích vyšších než 40 mg/ml může vést k neúplnému rozpuštění, a proto se nemá používat.

Při rekonstituci přidáváme 5 ml roztoku chloridu sodného BP do lahvičky obsahující 200 mg nebo 25 ml roztoku chloridu sodného BP do lahvičky obsahující 1000 mg gemcitabinu. Protřepeme. Tím získáme gemcitabin v koncentraci 38 mg/ml, což zahrnuje i vypočtený vytěsňovací objem lyofylizovaného prášku (0,26 ml pro 200-mg či 1,3 ml pro 1-g lahvičku). Celkový objem při rekonstituci bude 5,26 ml respektive 26,3 ml. Úplné natažení obsahu lahvičky poskytne 200 mg respektive 1 g gemcitabinu. Lze podat příslušné množství takto připraveného léku, nebo se může provést ještě další rozředění injekčním roztokem chloridu sodného BP. Rekonstituované roztoky se používají okamžitě nebo se mohou uchovávat po dobu 24 hodin, jestliže byly připraveny za správných aseptických podmínek.

Pokud to roztok a jeho kontejner dovoluje, kontrolují se základní léky před podáním vizuálně, zda neobsahují cizorodé částice či zda nevykazují změnu barvy.

Návod na bezpečnou manipulaci s látkami proti novotvarům: S cytotoxickými přípravky nesmí manipulovat těhotné pracovnice. Rekonstituci přípravků provádí zaškolený personál. Příslušné pracoviště musí být řádně označeno. Pracovní plochy musí být pokryty jednorázovým absorpčním papírem, který má na zadní straně umělohmotnou vrstvu.

Při práci se musí používat odpovídající ochranné rukavice, roušky (masky) a oděv. Je třeba dodržovat opatření zabraňující náhodnému vniknutí léku do očí. V případě náhodné kontaminace je nutno oči okamžitě důkladně vymýt vodou. Všechny stříkačky a sady musí být opatřeny ochrannými kryty Luer. Doporučuje se použít jehly se závity, čímž se minimalizuje tlak a potenciální vznik aerosolu. Tomu je možné zabránit také použitím jehel s odvzdušněním. Likvidaci věcí použitých k rekonstituci gemcitabinu je třeba věnovat náležitou péči a je nutné dodržovat příslušná opatření podle pravidel práce s cytostatiky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACICIPLA UK Ltd., Weybridge, Surrey, Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

GEMIBANE 200 mg : 44/899/10-CGEMIBANE 1000 mg: 44/900/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUKrabička

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKUGEMIBANE 200 mg GEMIBANE 1000 mg prášek pro přípravu infuzního roztokugemcitabinum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEKJedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 200 mg.Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum1000 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEKMannitol (E421), trihydrát octanu sodného, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)..

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍprášek pro přípravu infuzního roztok1x 200 mg1x 1000 mg

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍIntravenózní podání po rekonstituci.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Pouze k jednorázovému použití.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝTUCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍUchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉRekonstituovaný roztok neuchovávejte v chladničce.

8. POUŽITELNOSTEXP:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍNeotevřená lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.Pro podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku čtěte příbalovou informaci.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCHPŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JETO VHODNÉNepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACICIPLA UK Ltd., Weybridge, Surrey,Velká BritánieLogo Cipla

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

2

GEMIBANE 200 mg : 44/899/10-CGEMIBANE 1000 mg: 44/900/10-C

13. ČÍSLO ŠARŽEČ.šarže

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJVýdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALUŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍGEMIBANE 200 mg GEMIBANE 1000 mg prášek pro přípravu infuzního roztokugemcitabinum

2. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍprášek pro přípravu infuzního roztok1x 200 mg1x 1000 mg

3. ZPŮSOB PODÁNÍIntravenózní podání po rekonstituci.

4. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACICIPLA UK Ltd., Weybridge, Surrey,Velká BritánieLogo Cipla

5. POUŽITELNOSTEXP:

6. ČÍSLO ŠARŽEČ.šarže