Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls246091/2010a příloha k sp.zn.sukls81584/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gemcitabine medac 38 mg/ml

prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Gemcitabine medac a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gemcitabine medac užívat

3.

Jak se přípravek Gemcitabine medac používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Gemcitabine medac uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK GEMCITABINE MEDAC A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gemcitabine medac patří do skupiny přípravků nazývaných cytostatika. Tyto přípravky usmrcují dělící se buňky, včetně nádorových buněk.

V závislosti na typu nádoru může být přípravek Gemcitabine medac podán samostatně nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti gemcitabinu u dětí.

Gemcitabine medac je používán k léčbě následujících typů nádorů:

nemalobuněčný nádor plic (NSCLC), samotný nebo společně s cisplatinou



nádor slinivky



nádor prsu, společně s paklitaxelem.



nádor vaječníku, společně s karboplatinou



nádor močového měchýře, společně s cisplatinou

2.

ČEMU

MUSÍTE

VĚNOVAT

POZORNOST,

NEŽ

ZAČNETE

PŘÍPRAVEK

GEMCITABINE UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Gemcitabine medac

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravku Gemcitabine medac.



jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gemcitabine medac je zapotřebíPřed první infuzí vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Před každou infuzí vám bude odebírána krev ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, aby vám mohl být přípravek Gemcitabine medac podán. Váš lékař může změnit dávku nebo odložit další léčbu v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Krev vám bude k zjištění funkce ledvin a jater odebírána pravidelně.

Oznamte svému lékaři, pokud:

trpíte, nebo jste dříve trpěl onemocněním jater, srdečními chorobami nebo cévními chorobami.



jste nedávno podstoupil(a) nebo se chystáte podstoupit ozařování



jste byl(a) v nedávné době očkován(a)



se u vás objevují potíže s dýcháním, nebo se cítíte slabý/á a jste velmi bledý/á (může jít o známku selhávání ledvin).

V průběhu léčby přípravkem Gemcitabine medac a po dobu až 6 následujících měsíců po léčbě se mužům nedoporučuje zplodit potomka. Pokud máte v úmyslu v průběhu léčby nebo v následujících 6 měsících dítě zplodit, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby můžete vyhledat konzultaci o způsobu uchovávání spermatu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o očkováních a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojeníInformujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo hodláte otěhotnět. V průběhu těhotenství by se neměl přípravek Gemcitabine medac podávat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání přípravku Gemcitabine medac během těhotenství.

Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři.Během léčby přípravkem Gemcitabine medac se musí kojení přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek Gemcitabine medac může způsobit, že se cítíte ospalý/á, obzvláště pokud jste konzumoval/a alkohol. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý/á, že léčba přípravkem Gemcitabine medac vám ospalost nezpůsobuje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Gemcitabine medacGemcitabine medac obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíku v jedné 200 mg injekční lahvičce, 17,5 mg(< 1 mmol) sodíku v jedné 1000 mg injekční lahvičce a 26,3 mg (> 1 mmol) sodíku v jedné 1500 mg injekční lahvičce. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GEMCITABINE MEDAC POUŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku Gemcitabine medac je 1 000 – 1 250 mg na každý čtvereční metr povrchu vašeho těla. Tato plocha se vypočítá z vaší výšky a váhy a lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku. Tato dávka může být upravena, případně může být léčba oddálena v závislosti na počtu Vašich krvinek a Vašem celkovém zdravotním stavu.

Frekvence podání přípravku Gemcitabine medac závisí na typu nádoru, pro který jste léčen(a).

Než je vám přípravek podán, nemocniční lékárník nebo lékař prášek přípravku Gemcitabine medacrozpustí.

Přípravek Gemcitabine medac Vám bude podán vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Gemcitabine medac nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Výskyt pozorovaných nežádoucích účinků je definován následovně:

velmi častý: postihuje více než 1 pacienta z 10



častý: postihuje 1 až 10 pacientů ze 100



méně častý: postihuje 1 až 10 pacientů z 1 000



vzácný: postihuje 1 až 10 pacientů z 10 000



velmi vzácný: postihuje méně než 1 pacienta z 10 000



neznámý: frekvence nemůže být z dostupných údajů odhadnuta

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého lékaře:

Horečka nebo infekce (časté): pokud máte teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení nebo jiné známky infekce (protože můžete mít méně bílých krvinek, než jich je normálně, což je velmi časté).



Nepravidelný srdeční tep (arytmie) (méně časté).



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech (časté).



Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté)/svědění (časté), nebo horečka (velmi časté).



Únava, pocit na omdlení, snadnější zadýchávání se nebo jste bledý/á (protože můžete mít méně krevního barviva hemoglobinu, než je tomu normálně, což je velmi časté).



Krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje, načervenalá nebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba modřin (protože můžete mít nižší počet krevních destiček, než je tomu normálně, což je velmi časté).



Obtížné dýchání (je velmi časté, že máte mírné dýchací potíže brzy po podání přípravku Gemcitabine medac, které brzy odezní. Nicméně méně často nebo vzácně se mohou objevit závažnější plicní potíže)

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Gemcitabine medac mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky

Nízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anémie)



Nízký počet bílých krvinek



Nízký počet krevních destiček



Obtížné dýchání



Zvracení



Nevolnost



Kožní vyrážka – alergická kožní vyrážka často svědivá



Ztráta vlasů



Jaterní problémy: zjištěné prostřednictvím abnormálních krevních testů



Krev v moči



Abnormální nálezy v moči: bílkoviny v moči



Příznaky podobné chřipce, včetně horečky



Otok (otékání kotníků, prstů, chodidel, tváře)



Pocení



Problémy se spánkem

Časté nežádoucí účinky

Horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie)



Anorexie (snížená chuť k jídlu)



Bolest hlavy



Nespavost



Spavost



Kašel



Rýma



Zácpa



Průjem



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech



Svědění



Bolest svalů



Bolest zad



Horečka



Slabost



Zimnice

Méně časté nežádoucí účinky

Intersticiální pneumonie (zánět plic způsobující jizvení plicních sklípků)



Křeče dýchacích cest (sípání)



Abnormální výsledky rentgenu plic (zjizvení plic)



Nepravidelný srdeční tep (arytmie)



Srdeční selhání



Mrtvice



Vážné poškození jater, včetně jaterního selhání



Selhání ledvin



Hemolyticko-uremický syndrom (nízký počet červených krvinek spojený s renální nedostatečností)

Vzácné nežádoucí účinky

Srdeční infarkt (infarkt myokardu)



Nízký krevní tlak



Šupinatění kůže, tvorba vřídků nebo puchýřů



Reakce v místě aplikace injekce



Gangréna prstů na rukou nebo na nohou



Tekutina v plicích



Syndrom respirační tísně dospělých (závažný zánět plic způsobující respirační selhání)



Radiační recall (závažné kožní popálení podobné vyrážce), které se může vyskytnout na kůži dříve exponované radiačnímu ozařování



Radiační toxicita - zjizvení plicních sklípků spojené s léčbou ozařováním

Velmi vzácné nežádoucí účinky

Zvýšený počet krevních destiček



Anafylaktická reakce (závažná přecitlivělost/alergická reakce)



Odlupování kůže a závažná tvorba puchýřů



Ischemická kolitida (zánět výstelky tlustého střeva, způsobený sníženým zásobováním krví)

Jakýkoliv z těchto projevů a/nebo stavů se u Vás může vyskytnout. Pokud zpozorujete některý z těchto nežádoucích účinků, musíte to co nejdříve oznámit svému lékaři.

Pokud se obáváte některého z nežádoucích účinků, promluvte o tom se svým lékařem.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

5.

JAK PŘÍPRAVEK GEMCITABINE MEDAC UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za zkratkou EXP.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaný roztok: Přípravek se musí použít ihned. Pokud je připraven podle návodu, pak chemická a fyzikální stabilita připraveného rekonstituovaného infuzního roztoku gemcitabinu byla prokázána po dobu 35 dní při teplotě 25 °C. Zdravotnickým personálem může být provedeno další naředění. Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván v chladničce.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Gemcitabine medac obsahujeLéčivou látkou je gemcitabinum. Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg, 1000 mg nebo 1500 mg gemcitabinu (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Pomocnými látkami jsou mannitol, (E 421), trihydrát octanu sodného, kyselina chlorovodíková 35% a hydroxid sodný.

Jak přípravek Gemcitabine medac vypadá a co obsahuje toto baleníGemcitabine medac je bílý až téměř bílý prášek pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce. Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg, 1000 mg nebo 1500 mg gemcitabinu. Balení přípravku Gemcitabine medac obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobcemedacGesellschaft für klinscheSpezialpräparate mbHFehlandtstr. 320354 HamburgNěmeckoTel.: +49 4103 8006-0Fax: +49 4103 8006-100

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Bulharsko

Gemcitabine medac 38 mg/ml Прах за инфузионен разтвор

Česká republika

Gemcitabine medac 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku

Litva

Gemcitabine medac 38 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui

Německo

Gemedac 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Norsko

Gemcitabine medac 200 mg / 1000 mg / 1500 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning

Polsko

Gemcitabine medac

Portugalsko

Gemcitabina medac 38 mg/ml pó para solução para perfusão

Slovenská republika

Gemcitabine medac 38 mg/ml prášok na infúzny roztok

Španělsko

Gemcitabina medac 200 mg / 1000 mg / 1500 mg polvo para solución para perfusión

Velká Británie

Gemcitabine medac 38 mg/ml powder for solution for infusion

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 10.10.2012

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce:Pouze pro jednorázové použití.Tento léčivý přípravek je prokazatelně kompatibilní pouze s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Pro rekonstituci by měl být tedy použit výhradně v tomto ředění. Kompatibilita s jinými účinnými látkami nebyla zjišťována. Proto se při rekonstituci nedoporučuje mísit tento léčivý přípravek s jinými účinnými látkami.Rekonstituce v koncentracích vyšších než 38 mg/ml může vést k neúplnému rozpuštění a nemá se proto používat.Pro rekonstituci pomalu přidávejte odpovídající objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a protřepejte, aby se prášek rozpustil (viz níže uvedená tabulka).

Prezentace Prezentace přidáváného objemu injekčního roztoku

chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

Rekonstituovaný objem

Finální koncentrace

200 mg

5 ml

5,26 ml

38 mg/ml

1000 mg

25 ml

26,3 ml

38 mg/ml

1500 mg

37,5 ml

39,5 ml

38 mg/ml

Odpovídající množství léčivého přípravku může být dále ředěno injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vždy vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují

pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy, pokud to roztok a obal umožňuje.Všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován dle níže uvedených pokynů.

Pokyny pro bezpečnou manipulaci s cytotoxickými léčivými přípravky:Musí být dodržovány místní předpisy pro bezpečnou přípravu a manipulaci s cytotoxickými léčivými přípravky. S cytotoxickými přípravky by neměly manipulovat těhotné pracovnice. Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna kvalifikovaným personálem se znalostí použití přípravků. Ta by měla probíhat v prostorách, určených k tomuto účelu. Na pracovním povrchu by měla být jednorázová podložka ze savého papíru s plastovou fólií.

Použijte vhodnou ochranu očí, jednorázové rukavice, obličejovou masku a jednorázovou ochrannou zástěru. Přijměte opatření, která zabrání náhodnému vniknutí léčivého přípravku do očí. Pokud k náhodnému zasažení dojde, okamžitě a pečlivě vypláchněte zasažené oko vodou. Injekční stříkačky a infuzní sady připravujte opatrně, aby nedošlo k úniku (doporučuje se použít spojku Luer lock). Pro minimalizaci tlaku a možného vzniku aerosolů se doporučují jehly se silným průměrem. Vznik aerosolů lze snížit použitím odvzdušňovací jehly.Rozlitý nebo vyteklý roztok setřete za použití ochranných rukavic. Výkaly a zvratky musí být pečlivě odstraněny.

Likvidace:Likvidaci prostředků použitých při rekonstituci tohoto léčivého prostředku by měla být věnována přiměřená péče a opatření. Všechen nepoužitý přípravek v prášku nebo kontaminovaný materiál musí být uložen do pytle na vysoce rizikový odpad. Ostré předměty (jehly, injekční stříkačky, injekční lahvičky atd.) musí být uloženy do vhodného pevného obalu. Personál odpovědný za sběr a likvidaci odpadu musí být informován o možném nebezpečí. Odpadní materiál musí být likvidován spalováním. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls246091/2010a příloha k sp.zn.sukls119839/2009, sukls246089/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabine medac 38 mg/mlprášek pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající 200 mg gemcitabinu.Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající 1000 mg gemcitabinu.Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající 1500 mg gemcitabinu.

Po rekonstituci roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabinu.

Pomocné látky:Jedna injekční lahvička 200 mg obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíku.Jedna injekční lahvička 1000 mg obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíku.Jedna injekční lahvička 1500 mg obsahuje 26,3 mg (>1 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku Bílý až téměř bílý prášek

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýřePoužití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou infuzí. Dávka by měla být podávána 1., 8. a 15. den každého 28 denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m² podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28 denního cyklu. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatuDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je lék podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plicMonoterapieDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m² tělesné plochy podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den 21 denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů jemožno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75 –100 mg/m² jednou za 3 týdny.Karcinom prsuPoužití v kombinaciGemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/m²) aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m²) v 30 minutové infuzi 1. a 8. den 21 denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacientky. Pacientky by měly mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x 10

6/l).

Karcinom ovariaPoužití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21 denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicityU pacientů užívajících gemcitabin by měla být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních a ledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, by měla být terapie gemcitabinem přerušena nebo by měly být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky by neměly být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz odpovídající souhrn údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicityZahájení cykluU všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu by pacienti měli mít absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x 10

6/l) a počet krevních destiček 100 000 (x 106/l).

V průběhu cykluV průběhu cyklu by dávky gemcitabinu měly být upraveny podle následujících tabulek:

Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatuAbsolutní počet granulocytů (x 10

6/l)

Počet krevních destiček (x 10

6/l)

Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

> 1 000

a

> 100 000

100

500 – 1 000

nebo

50 000 – 100 000

75

< 500

nebo

< 50 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x 10

6/l) a počtu krevních destiček 50 000 (x 106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsuAbsolutní počet granulocytů (x 10

6/l)

Počet krevních destiček (x 10

6/l)

Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

≥ 1 200

a

> 75 000

100

1 000 – < 1 200

nebo

50 000 – 75 000

75

700 – < 1 000

a

≥ 50 000

50

< 700

nebo

< 50 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x 10

6/l) a počet krevních destiček

100 000 (x 10

6/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu ovariaAbsolutní počet granulocytů (x 10

6/l)

Počet krevních destiček (x 10

6/l)

Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

> 1 500

a

≥ 100 000

100

1 000 – 1 500

nebo

75 000 – 100 000

50

< 1 000

nebo

< 75 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x 10

6/l) a počet krevních destiček

100 000 (x 10

6/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikaceDávka gemcitabinu by měla být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

 Absolutní počet granulocytů < 500 x 10

6/l po dobu více než 5 dnů

 Absolutní počet granulocytů < 100 x 10

6/l po dobu více než 3 dnů

 Febrilní neutropenie Počet krevních destiček < 25 000 x 10

6/l

 Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání

Gemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání by měla být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti by měli být po podání pečlivě sledováni.

Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jaterVzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, by měl být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

DětiU dětí byl gemcitabin zkoumán na různé typy tumorů v limitovaných klinických studiích fáze I a II. Tyto studie neposkytly potřebné údaje, které by potvrdily účinnost a bezpečnost používání gemcitabinu u dětí.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Kojení (viz bod 4.6)

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicitaGemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií. U pacientů užívajících gemcitabin by měla být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, měla by být zvažována modifikace dávek léku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby. Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně by měla být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Jaterní nedostatečnostPodávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou, alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci jaterní nedostatečnosti.

Pravidelně by měla být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů).

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasnádoporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, měl by být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Současná radioterapieSoučasná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤ 7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínouU pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými vakcínami z živých oslabených kmenů (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchyZ důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchyV souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých – ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchyU pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). Terapie gemcitabinem by měla být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu, sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

FertilitaVe fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství běhemléčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

SodíkJedna injekční lahvička přípravku Gemcitabine medac 200 mg obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíku.Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabine medac 1000 mg obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíku.Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabine medac 1500 mg obsahuje 26,3 mg (> 1 mmol) sodíku.Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

RadioterapieSoučasná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤ 7 dnů od podání gemcitabinu) – Toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl Gemcitabine medac podáván v dávce 1000 mg/m² souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4795 cm³). Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m², čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná > 7 dnů od podání gemcitabinu) – Analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařovaním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní od ozařování.

OstatníVzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné vakcíny ze živých oslabených kmenů.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíAdekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být během těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy by měly být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

KojeníNení známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

FertilitaVe fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti by měli být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: u přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50 % pacientů proteinurie a hematurie, u 10 – 40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infúze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studiíFrekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

 leukopenie (neutropenie stupeň 3

= 19,3 %, stupeň 4 = 6 %).

Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2).

 trombocytopenie anémie

Časté

 febrilní neutropenie

Velmi vzácné

 trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné

 anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

 anorexie

Poruchy nervového systému

Časté

 bolest hlavy nespavost spavost

Méně časté

 cerebrovaskulární příhoda

Srdeční poruchy

Méně časté

 arytmie,

převážně

supraventrikulárního charakteru

 srdeční selhání

Vzácné

 infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné

 klinické

příznaky

periferní

vaskulitidy a gangrény

 hypotenze

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Respirační, hrudní

a

mediastinální

poruchy

Velmi časté

 dyspnoe – obvykle mírná a rychle

ustupující bez nutnosti léčby

Časté

 kašel rinitida

Méně časté

 intersticiální pneumonitida (viz

bod 4.4)

 bronchospazmus – obvykle mírný

a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu

Vzácné

 plicní edém syndrom

respirační

tísně

dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

 zvracení nauzea

Časté

 průjem stomatitida a ulcerace v ústech zácpa

Velmi vzácné

 ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

 zvýšení

hladiny

jaterních

transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté

 zvýšená hladina bilirubinu

Méně časté

 závažná hepatotoxicita, včetně

selhání jater a úmrtí

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Vzácné

 zvýšená hladina gama-glutamyl

transferázy (GGT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

 alergická kožní reakce často

spojená s pruritem

 alopecie

Časté

 svědění pocení

Vzácné

 závažné kožní reakce, včetně

deskvamace a bulózních erupcí kůže

 ulcerace tvorba puchýřků a boláků šupinatění kůže

Velmi vzácné

 toxická epidermální nekrolýza Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy apojivové tkáně

Časté

 bolest zad bolest svalů

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

 hematurie mírná proteinurie

Méně časté

 renální selhání (viz bod 4.4) hemolyticko-uremický syndrom

(viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě podání

Velmi časté

 symptomy podobné chřipce –

nejčastější příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, asténie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem.

 edém/periferní edém –

včetně

edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby.

Časté

 horečka asténie zimnice

Vzácné

 reakce v místě podání – obvykle

mírné povahy

Poranění,

otravy

a

procedurální

komplikace

Vzácné

 radiační toxicita (viz bod 4.5). kožní reakce na ozáření (radiační

recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsuFrekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií, obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientůpaklitaxel(N=259)

gemcitabin + paklitaxel (N=262)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratorní

febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

motorická neuropatie

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

senzorická neuropatie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5 % pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4MVAC versus gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientůMVAC

(metotrexát,

vinblastin, doxorubicin a cisplatina) (N=196)

gemcitabin + cisplatina (N=200)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

trombocytopenie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Nelaboratorní

nauzea a zvracení

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

průjem

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

infekce

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

stomatitida

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4Karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientůkarboplatina (N=174)

gemcitabin

+

karboplatina (N=175)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

neutropenie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

trombocytopenie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

leukopenie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Nelaboratorní

krvácení

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

febrilní neutropenie

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

infekce bez neutropenie

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny.

4.9

Předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m² byly podávány intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturáchGemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze), a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelechVe zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s

minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinkuBuněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (2‘2‘- difluorodeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analogů. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Za prvé, dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosid trifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údajeKarcinom močového měchýřeRandomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti metotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatuV randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plicV randomizované studii fáze III u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno

statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV prokázala kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší četnost odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovariaV randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsuV randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperabilním lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p=0,0002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2592 mg/m², které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1000 mg/m²/30 minut byly větší než 5 µg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 µg/ml po další následující hodinu.

DistribuceDistribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m² a 17,5 l/m² u mužů (interindividuální variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl

47,4 l/m². Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví.Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

MetabolismusGemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě ani v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

ExkreceSystémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m² do 92,2 l/hod/m² v závislosti na věku a pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m² podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m².

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 % močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTPTento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350 mg/m²/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4 – 5 µg/ml. Při koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována.Eliminační poločas: 0,7 – 12 hodin.

Kinetika dFdUMaximální plazmatické koncentrace (3 – 15 minut po ukončení 30ti minutové infuze, 1000 mg/m²): 28 – 52 µg/ml. Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07 – 1,12 µg/ml bez zjevné kumulace. Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze – 65 hodin (rozmezí 33 – 84 hodin).Vznik dFdU z původní látky: 91 % – 98 %.Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m² (rozmezí 11 – 22 l/m²).Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m² (rozmezí 96 – 228 l/m²).Tkáňová distribuce: rozsáhlá.Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m² (rozmezí 1 – 4 l/hod/m²).

Exkrece močí: kompletní.

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaciKombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinaciPři podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Renální poškozeníMírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Gemcitabine medac 38 mg/ml obsahuje:Mannitol (E421)Trihydrát octanu sodného (E262)Kyselina chlorovodíková (E507) (pro úpravu pH)Hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH)

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

Rekonstituovaný roztok:Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 35 dní při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 25 °C, pokud rekonstituce / ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaný roztok:Chraňte před chladem (možnost krystalizace).

Podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Čirá skleněná injekční lahvička typ I 10 ml, 50 ml nebo 100 ml, opatřená chlorobutylovou gumovou zátkou .

Velikost balení: krabička obsahuje jednu injekční lahvičku obsahující 200 mg, 1000 mg nebo1500 mg gemcitabinu.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce:Pouze pro jednorázové použití.Tento léčivý přípravek je prokazatelně kompatibilní pouze s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Pro rekonstituci by měl být tedy použit výhradně v tomto ředění. Kompatibilita s jinými účinnými látkami nebyla zjišťována. Proto se při rekonstituci nedoporučuje mísit tento léčivý přípravek s jinými účinnými látkami.Rekonstituce v koncentracích vyšších než 38 mg/ml může vést k neúplnému rozpuštění a nemá se proto používat.Pro rekonstituci pomalu přidávejte odpovídající objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a protřepejte, aby se prášek rozpustil (viz níže uvedená tabulka).

Prezentace Prezentace přidáváného objemu injekčního

roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

Rekonstituovaný objem

Finální koncentrace

200 mg

5 ml

5,26 ml

38 mg/ml

1000 mg

25 ml

26,3 ml

38 mg/ml

1500 mg

37,5 ml

39,5 ml

38 mg/ml

Odpovídající množství léčivého přípravku může být dále ředěno injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vždy vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy, pokud to roztok a obal umožňuje.Všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován dle níže uvedených pokynů.

Pokyny pro bezpečnou manipulaci s cytotoxickými léčivými přípravky:Musí být dodržovány místní předpisy pro bezpečnou přípravu a manipulaci s cytotoxickými léčivými přípravky. S cytotoxickými přípravky by neměly manipulovat těhotné pracovnice. Přípravainjekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna kvalifikovaným personálem se znalostí použití přípravků. Ta by měla probíhat v prostorách určených k tomuto účelu. Na pracovním povrchu by měla být jednorázová podložka ze savého papíru s plastovou fólií.Použijte vhodnou ochranu očí, jednorázové rukavice, obličejovou masku a jednorázovou ochrannouzástěru. Přijměte opatření, která zabrání náhodnému vniknutí léčivého přípravku do očí. Pokud k náhodnému zasažení dojde, okamžitě a pečlivě vypláchněte zasažené oko vodou. Injekční stříkačky a infuzní sady připravujte opatrně, aby nedošlo k úniku (doporučuje se použít spojku Luer lock). Pro minimalizaci tlaku a možného vzniku aerosolů se doporučují jehly se silným průměrem. Vznik aerosolů lze snížit použitím odvzdušňovací jehly.Rozlitý nebo vyteklý roztok setřete za použití ochranných rukavic. Výkaly a zvratky musí být pečlivě odstraněny.

Likvidace:Likvidaci prostředků použitých při rekonstituci tohoto léčivého prostředku by měla být věnována přiměřená péče a opatření. Všechen nepoužitý přípravek v prášku nebo kontaminovaný materiál musí být uložen do pytle na vysoce rizikový odpad. Ostré předměty (jehly, injekční stříkačky, injekční lahvičky atd.) musí být uloženy do vhodného pevného obalu. Personál odpovědný za sběr a likvidaci odpadu musí být informován o možném nebezpečí. Odpadní materiál musí být likvidován spalováním. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medacGesellschaft für klinischeSpezialpräparate mbHFehlandstr. 320354 HamburgNěmeckoTel.: +49 4103 8006-0Fax: +49 4103 8006-100

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/272/09-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.3.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.3.2011