Stránka 1 z 7

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls161875/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku užívat3. Jak se přípravek Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuuchovávat6. Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK GEMCITABINE HOSPIRA 38 MG/ML KONCENTRÁT PRO PŘÍPRAVU INFUZNÍHO ROZTOKU A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (gemcitabin) patří do skupiny přípravků nazývaných cytostatika. Tyto přípravky usmrcují dělící se buňky, včetně nádorových buněk.

V závislosti na typu nádoru může být gemcitabin podán samostatně nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky (např. cisplatina, paklitaxel, karboplatina).

Gemcitabin je používán k léčbě následujících typů nádorů:



nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), pokud je podáván samostatně nebo s cisplatinou



karcinom slinivky břišní



karcinom prsu, pokud je podáván s paklitaxelem



karcinom vaječníku, pokud je podáván s karboplatinou



karcinom močového měchýře, pokud je podáván s cisplatinou

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK GEMCITABINE

HOSPIRA 38 MG/ML

KONCENTRÁT PRO PŘÍPRAVU

INFUZNÍHO ROZTOKU UŽÍVAT

Stránka 2 z 7

Gemcitabin Vám nebude podán, pokud:



jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravku

Gemcitabine koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.



kojíte

Zvláštní opatrnosti při užívání gemcitabinu je zapotřebí:Před prvním podáním infuze Vám budou odebrány vzorky krve, aby se zkontrolovalo, jak fungují Vaše ledviny a játra. Před každou infuzí bude proveden krevní test, aby se zkontrolovalo, zda máte dostatek krvinek, aby Vám mohl být gemcitabin podán.

Váš lékař může rozhodnout o změně Vaší dávky nebo odložit léčbu v závislosti na Vašem celkovém stavu, nebo pokud je počet krvinek příliš nízký.

Pravidelně Vám budou odebírány vzorky krve, aby byla sledována činnost Vašich ledvin a jater.

Prosím, informujte svého lékaře, pokud:

 máte nebo jste v minulosti trpěli onemocněním jater, srdce nebo cév pokud jste v nedávné době podstoupil/a radioterapii, nebo budete mít radioterapii během

užívání gemcitabinu

 byl/a jste nedávno očkován/a objevují se u Vás potíže s dýcháním, nebo se cítíte slabý/á a jste velmi bledý/á (může jít o

známku selhávání ledvin)

Pokud jste muž, neměl byste během léčby gemcitabinem a po dobu až 6 následujících měsíců po léčbě zplodit potomka. Pokud máte v úmyslu v tomto období zplodit dítě, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Existuje riziko, že léčba gemcitabinem může vést k neplodnosti, před zahájením léčby si můžete vyžádat konzultaci o způsobu uchovávání spermatu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře, sestru nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o očkováních a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojeníGemcitabin neužívejte během těhotenství.

Pokud jste žena v plodném věku, měla byste podniknout opatření proti otěhotnění během léčby a nějakou dobu po ukončení léčby. Pokud otěhotníte během léčby, musíte okamžitě informovat svého lékaře. Informujte svého lékaře i v případě, že otěhotníte brzy po ukončení léčby.

Pokud již jste těhotná nebo hodláte otěhotnět, řekněte to svému lékaři, který s Vámi probere možná rizika používání gemcitabinu během těhotenství.

Během léčby gemcitabinem se nesmí kojit. Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůGemcitabin může způsobit, že se cítíte ospalý/á, obzvláště pokud jste konzumoval/a alkohol. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistý/á, že léčba gemcitabinem u Vás nevyvolává ospalost.

Důležité informace o některých složkách přípravku Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrátpro přípravu infuzního roztoku Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje až 2,4 mg sodíku (< 1 mmol) v 200 mg lahvičce, až 12,1 mg sodíku (< 1 mmol) v 1 g lahvičce a až 24,2 mg sodíku v 2 g lahvičce. Tato skutečnost má být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

Stránka 3 z 7

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GEMCITABINE HOSPIRA 38 MG/ML KONCENTRÁT PRO PŘÍPRAVU INFUZNÍHO ROZTOKU UŽÍVÁ

Počáteční dávka gemcitabinu bude vypočítána Vaším lékařem a bude záviset na druhu nádoru, kterým trpíte, a na velikosti povrchu Vašeho těla v metrech čtverečních (m

2).

Bude zjištěna Vaše výška a hmotnost k vypočítání povrchu Vašeho těla. Váš lékař použije tuto informaci ke stanovení Vaší vhodné dávky. Obvykle je tato dávka gemcitabinu mezi 1 g/ m

2 a 1,25 g/

m

2.

Tato dávka může být upravena nebo léčba může být odložena v závislosti na počtu krvinek, celkovém zdravotním stavu a případných vedlejších účincích, které se u Vás objevily.

Frekvence podání infuze gemcitabinu závisí na typu nádoru, pro který jste léčen/a.

Gemcitabin Vám bude vždy podán jako infuze do žíly (pomalou injekcí kapačkou). Infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Gemcitabin Vám bude podáván pod lékařským dozorem, proto je nepravděpodobné, že dostanete nesprávnou dávku. Avšak máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, sestry nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i gemcitabin nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Frekvence výskytu pozorovaných nežádoucích účinků je definován následovně:



velmi častý:

postihuje více než 1 pacienta z 10



častý:

postihuje 1 až 10 pacientů ze 100



méně častý:

postihuje 1 až 10 pacientů z 1 000



vzácný:

postihuje 1 až 10 pacientů z 10 000



velmi vzácný:

postihuje méně než 1 pacienta z 10 000



s neznámou četností: frekvence nemůže být z dostupných údajů odhadnuta

Jestliže zaznamenáte jakýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého lékaře:



Horečka nebo infekce (časté): pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší, potíte se nebo

máte jiné známky infekce (je velmi časté, že můžete mít méně bílých krvinek než obvykle).



Nepravidelný srdeční tep (arytmie) (četnost výskytu není známa).



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech (časté).



Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté)/svědění (časté), nebo horečka

(velmi časté).



Únava, pocit na omdlení, snadnější zadýchávání se nebo jste bledý/á (je velmi časté, že

můžete mít méně krevního barviva hemoglobinu než obvykle).



Krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje,

načervenalá nebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba modřin (velmi často můžete mít nižší počet krevních destiček než obvykle).



Ztížené dýchání. Je velmi časté, že máte brzy po podání infuze gemcitabinu mírné dýchací

potíže, které brzy odezní. Nicméně méně často nebo vzácně se mohou objevit závažnější plicní potíže.

Stránka 4 z 7

Nežádoucí účinky spojené s podáváním gemcitabinu mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky



Nízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anémie)



Nízký počet bílých krvinek



Nízký počet krevních destiček



Ztížené dýchání



Zvracení



Nevolnost



Kožní vyrážka - alergická kožní vyrážka, často svědivá



Ztráta vlasů



Jaterní problémy: zjištěné prostřednictvím abnormálních krevních testů



Krev v moči



Abnormální nálezy v moči: bílkoviny v moči



Příznaky podobné chřipce, včetně horečky



Otok (otékání kotníků, prstů, chodidel, tváře)

Časté nežádoucí účinky



Horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie)



Anorexie (snížená chuť k jídlu)



Bolest hlavy



Nespavost



Spavost



Kašel



Rýma



Zácpa



Průjem



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech



Svědění



Pocení



Bolest svalů



Bolest zad



Horečka



Slabost



Zimnice

Méně časté nežádoucí účinky



Intersticiální pneumonitida (zánět plic způsobující jizvení plicních sklípků).



Abnormální nálezy na rentgenu plic



Stažení dýchacích cest (sípání)

Vzácné nežádoucí účinky



Srdeční příhoda (infarkt myokardu)



Nízký krevní tlak



Šupinatění kůže, tvorba vřídků nebo puchýřů



Reakce v místě aplikace injekce

Velmi vzácné nežádoucí účinky



Zvýšený počet krevních destiček



Anafylaktická reakce (závažná přecitlivělost/alergická reakce)



Odlupování kůže a závažná tvorba puchýřů

Stránka 5 z 7

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí výskytu



Nepravidelný srdeční tep (arytmie)



Syndrom respirační tísně dospělých (závažný zánět plic způsobující selhání dýchání)



Postradiační podráždění kůže (podobné spáleninám od slunce, které se může objevit na kůži

vystavené předtím ozáření).



Tekutina v plicích



Radiační toxicita (zjizvení plicních sklípků spojené s léčbou ozařováním)



Ischemická kolitida (zánět výstelky tlustého střeva způsobený nedostatečným zásobováním

krví)



Srdeční selhání



Selhání ledvin



Gangréna prstů na rukou nebo nohou



Závažné poškození jater, včetně selhání jater



Mozková mrtvice

Jakýkoliv z těchto projevů nebo stavů se u Vás může vyskytnout. Pokud zpozorujete některý z těchto nežádoucích účinků, musíte to co nejdříve oznámit svému lékaři.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

Pokud se obáváte některého z nežádoucích účinků, promluvte o tom se svým lékařem.

5.

JAK PŘÍPRAVEK GEMCITABINE HOSPIRA 38 MG/ML KONCENTRÁT PRO PŘÍPRAVU INFUZNÍHO ROZTOKU UCHOVÁVAT

Gemcitabin bude uchováván a podáván zdravotnickými pracovníky, kteří se budou řídit následujícími body:



Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.



Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu a štítku lahvičky nebo

krabičky za zkratkou EXP. Datum použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni příslušného měsíce.



Uchovávejte v chladničce (2-8°C).



Tento přípravek je určen k jednorázovému použití. Veškerý nespotřebovaný přípravek musí

být zlikvidován v souladu s místními předpisy.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuobsahuje



Léčivou látkou přípravku Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrátu pro přípravu infuzního

roztoku je gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Koncentrovaný roztok má sílu 38 mg/ml, což znamená, že jeden mililitr koncentrátu obsahuje 38 mg gemcitabinu (ve formě gemcitabini hydrochloridum).



Pomocnými látkami v tomto přípravku jsou voda na injekci, roztok kyseliny chlorovodíkové

(k úpravě pH) a roztok hydroxidu sodného (k úpravě pH).

Stránka 6 z 7

Jak přípravek Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku vypadá a co obsahuje toto balení



Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je čirý, bezbarvý

až nažloutlý roztok bez viditelných částic.



Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je balen ve

skleněných injekčních lahvičkách



Dostupné jsou tři velikosti lahviček, obsahující:

o 200 mg gemcitabinu (ve formě hydrochloridu) v 5,3 ml roztokuo 1 g gemcitabinu (ve formě hydrochloridu) v 26,3 ml roztokuo 2 g gemcitabinu (ve formě hydrochloridu) v 52,6 ml roztoku



Každá lahvička je balena zvlášť ve vnějším obalu (papírová krabička).

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceHospira UK Limited, Royal Leamington Spa, Velká Británie

Tento léčivý přípravek je registrován ve státech EHP pod následujícími názvy:

Rakousko, Německo: Gemcitabin Hospira 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Belgie:

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml Concentraat voor oplossing voor infusie

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml Solution à diluer pour perfusion

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Bulharsko, Polsko: Gemcitabine Hospira Kypr, Řecko:

Gemcitabine/Hospira 38 mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος

προς έγχυση

Česká Republika

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Dánsko:

Gemcitabin Hospira

Estonsko:

Gemcitabine Hospira 38mg/ml

Finsko:

Gemcitabin Hospira 38 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Francie, Lucembursko: Gemcitabine Hospira 38 mg/ml, Solution à diluer pour perfusion Maďarsko:

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Island:

Gemcitabin Hospira 38 mg/ml Innrennslisþykkni, lausn

Irsko, Malta, Velká Británie: Gemcitabine 38 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Itálie:

Gemcitabina Hospira Italia

Lotyšsko:

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Litva:

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml Koncentratas infuziniam tirpalui

Nizozemsko:

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml Concentraat voor oplossing voor infusie

Norsko:

Gemcitabin Hospira 38 mg/ml Konsentrat til infusjonsvæske

Portugalsko:

Gemcitabina Hospira 38 mg/ml Concentrado para solução para perfusão

Rumunsko:

Gemcitabină Hospira 38 mg/ml Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Slovensko:

Gemcitabine Hospira 38 mg/ ml Infúzny koncentrát

Slovinsko:

Gemcitabin Hospira 38 mg/ml Koncentrat za raztopino za infundiranje

Španělsko:

Gemcitabina Hospira 38 mg/ml Concentrado para solución para perfusión

Švédsko:

Gemcitabin Hospira 38 mg/ml Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Tato příbalová informace byla schválena: 7.11.2011

Stránka 7 z 7

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Instrukce pro použití, zacházení a likvidaci přípravku

Použití přípravku



K výpočtu dávky a množství potřebných lahviček si přečtěte SPC.



K zředění, pokud je třeba: schváleným ředidlem pro přípravek Gemcitabine Hospira 38

mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) (bez konzervačních látek). Užívejte aseptické techniky ředění při jakémkoli dalším ředění přípravku Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku před podáním.



Parenterální léčivé přípravky musí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují

sraženiny a nezměnily barvu. Pokud je přítomna sraženina, přípravek nepoužívejte.



Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25

OC.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8°C , pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Zacházení s přípravkem



Při přípravě a manipulaci s infuzním roztokem mají být dodržovány běžné bezpečnostní

zásady pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného pláště a rukavic. Pokud není k dispozici ochranný box, musí být ochranné pomůcky doplněny maskou a ochrannými brýlemi.



Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené

oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, důkladně ji opláchněte vodou.

Likvidace přípravku



Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je určen

k jednorázovému použití. Veškerý nespotřebovaný přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls161875/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 38 mg.

Kvantitativní složení všech velikostí balení je uvedeno v tabulce níže.Velikost balení

síla

Množství

gemcitabinu

(jako hydrochloridu)

Množství roztoku

200 mg/5,3 ml

38 mg/ml

200 mg

5,3 ml

1 g/26,3 ml

38 mg/ml

1 g

26,3 ml

2 g/52,6 ml

38 mg/ml

2 g

52,6 ml

1 ml koncentrátu obsahuje až 0,46 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Popis přípravku: Čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok bez viditelných částic.

pH: 2,0 – 3,0Osmolarita: 266 mOsmol/kg

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).

Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině

.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie má zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin smí být předepsán pouze lékařem se zkušenostmi v používání protinádorové chemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýře:Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30 minutovou infuzí. Dávka má být podávána 1.,

8. a 15. den každého 28 denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m

2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28 denního cyklu. Tento čtyřtýdenní

cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatu:Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být

opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Následný cyklus sestává z injekce podávané jednou týdně po dobu 3 za sebou jdoucích týdnů s přestávkou každý 4.týden.Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plic

Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být

opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté má následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m

2 tělesné plochy podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a

8. den cyklu (21 dní). Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75 – 100 mg/m

2 jednou za 3

týdny.

Karcinom prsu

Použití v kombinaciGemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/ m

2) aplikován 1.

den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m

2) v 30 minutové infuzi

1. a 8. den 21 denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést

individuálně dle míry toxicity u pacienta. Pacienti mají mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x 10

6/l).

Karcinom ovariaPoužití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000 mg/m

2 podávaná 30

minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21 denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u všechcyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicityU pacientů užívajících gemcitabin mají být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních a renálních funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, má být terapie gemcitabinem přerušena, nebo mají být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky by neměly být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz odpovídající souhrny údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity Zahájení cykluU všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu trombocytů a granulocytů. Před zahájením cyklu mají pacienti mít absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x10

6/l) a

počet trombocytů 100 000 (x10

6/l).

V průběhu cykluV průběhu cyklu mají být dávky gemcitabinu upraveny podle následující tabulky:

Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatuAbsolutní počet granulocytů(x 10

6/l)

Počet trombocytů(x 10

6/l)

Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

> 1 000

a

> 100 000

100

500-1 000

nebo

50 000-100 000

75

<500

nebo

< 50 000

Vynechaná dávka*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x106/l) a počtu trombocytů 50 000 (x106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsu

Absolutní počet granulocytů(x 10

6/l)

Počet trombocytů(x 10

6/l)

Procento standardní dávky gemcitabinu (%)

≥ 1 200

a

>75 000

100

1 000- <1 200 nebo

50 000-75 000

75

700- <1 000

a

≥ 50 000

50

<700

nebo

<50 000

Vynechaná dávka*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena1.den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytůdosáhne nejméně 1 500 (x106/l) a počet trombocytů100 000 (x106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu ovariaAbsolutní počet granulocytů(x 10

6/l)

Počet trombocytů(x 10

6/l)

Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

> 1 500

a

≥ 100 000

100

1000-1 500

nebo

75 000-100 000

50

<1000

nebo

< 75 000

Vynechaná dávka

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1.den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x106/l) a počet trombocytů100 000 (x106/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikaceDávka gemcitabinu má být snížena na 75% původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:



Absolutní počet granulocytů < 500 x 10

6/l po dobu více než 5 dnů



Absolutní počet granulocytů < 100 x 10

6/l po dobu více než 3 dnů



Febrilní neutropenie



Počet trombocytů < 25 000 x 10

6/l



Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podáníGemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání má být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti majíbýt po podání pečlivě sledováni.

Pokyny pro zředění roztoku viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jaterVzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení pro dávkování pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65let)Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (<18 let)Užití Gemcitabinu není doporučeno u dětí do věku 18 let, vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

4.3

Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicitaGemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií.

U pacientů užívajících gemcitabin má být před každou dávkou prováděna kontrola počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, má být zvažována modifikace dávek přípravku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování krevního obrazu z periferní krve. U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně má být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Jaterní insuficiencePodávání gemcitabinu pacientům s metastázami v játrech nebo s hepatitidou, alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci jaterní insuficience.

Pravidelně by má prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů).

Gemcitabin má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s jaterní insuficiencí nebo se sníženou funkcí ledvin vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná doporučení pro dávkování této populaci pacientů (viz bod 4.2).

Souběžná radioterapieSouběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤7 dnů od podání gemcitabinu): Byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení pro použití viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínouU pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými živými atenuovanými vakcínami (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchyZ důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchyV souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. V těchto případech má být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchy U pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). Terapie gemcitabinem má být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení sérových hladin bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

FertilitaVe fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

SodíkGemcitabin 200 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje maximálně 2,4 mg sodíku (<1 mmol) v jedné lahvičce.Gemcitabin 1 g koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje maximálně 12,1 mg sodíku (<1 mmol) v jedné lahvičce.Gemcitabin 2 g koncentrát pro přípravu infuzního roztoku obsahuje maximálně 24,2 mg sodíku (<1 mmol) v jedné lahvičce.Toto musí být bráno v úvahu u pacientů na dietě s omezením sodíku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

RadioterapieSouběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤7 dnů od podání gemcitabinu) - toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, dávka radiace, plánovaný způsob radioterapie, cílová tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m

2 souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku

nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4795 cm

3).

Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m

2,

čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m

2, dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat

gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná >7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařováním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození cílové tkáně (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se souběžným podáním gemcitabinu, tak i s odděleným podáním gemcitabinu.

OstatníVzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné živé atenuované vakcíny.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíAdekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy mají být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

KojeníNení známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

FertilitaVe fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti mají být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že jim přípravek nezpůsobuje ospalost.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: u přibližně 60% pacientů bylahlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50% pacientů proteinurie a hematurie, u 10-40% pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25% pacientů a u 10% pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infúze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studiíFrekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 a <1/10), méně časté (≥1/1 000 a <1/100), vzácné (≥1/10 000 a <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

TŘÍDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ

FREKVENCE VÝSKYTU

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté



leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %,

TŘÍDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ

FREKVENCE VÝSKYTU

stupeň 4 = 6 %).

Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2)



trombocytopenie



anémie

Časté



febrilní neutropenie

Velmi vzácné



trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné



anafylaktoidní reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté



anorexie

Poruchy nervového systému

Časté



bolest hlavy



nespavost



ospalost

Srdeční poruchy

Vzácné



infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné



hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté



dyspnoe – obvykle mírná a rychle ustupující bez nutnosti léčby

Časté



kašel



rinitida

Méně časté



intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)



bronchospazmus – obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté



zvracení



nauzea

Časté



průjem



stomatitida a ulcerace v ústech



zácpa

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté



zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté



zvýšená hladina bilirubinu

Vzácné



zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GGT)

TŘÍDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ

FREKVENCE VÝSKYTU

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté



alergická kožní reakce často spojená s pruritem



alopecie

Časté



svědění



pocení

Vzácné



ulcerace



tvorba puchýřků a boláků



šupinatění kůže

Velmi vzácné



závažné kožní reakce, včetně deskvamace a bulózní kožní vyrážky

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté



bolest zad



bolest svalů

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté



hematurie



mírná proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté



symptomy podobné chřipce –

nejčastější

příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, slabost a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem.



edém/periferní edém – včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby

Časté



horečka



slabost



zimnice

Vzácné



reakce v místě podání – obvykle mírné povahy

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Radiační toxicita (viz bod 4.5).

Postmarketingové zkušenosti (spontánní hlášení) o neznámé frekvenci (nemůže být z dostupných dat odhadnuta)

Poruchy nervového systémuCerebrovaskulární příhoda

Srdeční poruchyArytmie, převážně supraventikulární povahySrdeční selhání

Cévní poruchyKlinické známky periferní vaskulitidy a gangrény

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyPlicní edém

Syndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchyIschemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cestZávažná hepatotoxicita, zahrnující selhání jater a smrt

Poruchy kůže a podkožní tkáněZávažné kožní reakce, zahrnující deskvamaci a bulózní vyrážky, Lyellův syndrom (toxická epidermální nekrolýza), Steven-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cestRenální selhání (viz bod 4.4).Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4).

Poranění, otravy a procedurální komplikaceKožní reakce na ozáření (Radiační recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsuFrekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií, obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientůpaklitaxel(N=259)

gemcitabin + paklitaxel (N=262)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratorní

febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

motorická neuropatie

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1(0,4)

senzorická neuropatie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1(0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6% pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5% pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4MVAC versus gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientůMVAC* (N=196)

gemcitabin + cisplatina(N=200)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

trombocytopenie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Nelaboratorní nauzea a zvracení

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

průjem

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

infekce

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

stomatitida

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

* metotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientůkarboplatina(N=174)

gemcitabin+karboplatina(N=175)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

neutropenie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

trombocytopenie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

leukopenie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Nelaboratorní

krvácení

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

febrilní neutropenie

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

infekce bez neutropenie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny.

4.9

Předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m

2 byly podávány

intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturáchGemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze), a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelechVe zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinkuBuněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dFdC) je antimetabolitem pyrimidinu, je metabolizován intracelulárně pomocí nukleotid-kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanismem pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid-reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopna odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá terminace řetězců). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýřeRandomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem

z přechodných buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti metotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4%, respektive 45,7%, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatuV randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu

prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8%, respektive 4,8%, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V randomizované studii fáze III u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím

NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0%, respektive 12,0%, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV byla kombinace

gemcitabinu a cisplatiny spojena se statisticky vyšší četností odpovědi na léčbu než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6%, respektive 21,2%, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po

6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2% ve skupině GCb oproti 30,9% u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsuV randomizované studii fáze III u 529 pacientek s inoperabilním, lokálně rekurentním nebo metastazujícím

karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost odpovědi byla 41,4%, respektive 26,2% (p= 0,0002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45% z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35% pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2592 mg/m

2, které byly podávány infuzí trvající

od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2do 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1000 mg/m

2/30 minut byly

větší než 5 µg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 µg/ml po další následující hodinu.

DistribuceDistribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m

2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální

variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m

2. Objem periferního

kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví.Vazba na plazmatické proteiny se ukázala být zanedbatelnou. Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

MetabolismusGemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidin-deaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární

metabolity

nebyly

nalezeny

v plazmě

nebo

v moči.

Primární

metabolit

2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

ExkreceSystémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m

2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti na věku a

pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2%). Clearance u žen je nižší přibližně o 25% ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m

2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty

clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10% podané látky.Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m

2.

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98% podané dávky gemcitabinu, 99% močí převážně ve formě dFdU a 1% dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTPTento metabolit může být nalezen v mononukleárních buňkách periferní krve a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350 mg/m

2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 µg/ml. Při koncentraci gemcitabinu

v plazmě nad 5 µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována.Eliminační poločas: 0,7 – 12 hodin.

Kinetika dFdUMaximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30ti minutové infuze, 1000 mg/m

2): 28-52

µg/ml. Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 µg/ml bez zjevné kumulace. Třífázová plazmatická koncentrace v závislosti na času, průměrný eliminační poločas terminální fáze – 65 hodin (rozmezí 33 – 84 hodin).Vznik dFdU z původní látky: 91% - 98%.Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m

2 (rozmezí 11-22 l/m2).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m

2 (rozmezí 96-228 l/m2).

Tkáňová distribuce: rozsáhláPrůměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m

2 (rozmezí 1-4 l/hod/m2)

Exkrece močí: kompletní

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaciKombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinaciPři podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Renální insuficienceMírná až středně závažná renální insuficience (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Voda na injekciRoztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l (k úpravě pH)Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l (k úpravě pH)

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 18 měsíců

Stabilita po otevření:Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25°C.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8°C , pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 až 8°C).

6.5

Druh obalu a velikost balení

200 mg/5,3 ml:10 ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu I uzavřená chlorobutylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a flip-off krytem.Jedna lahvička 200 mg balení obsahuje 5,3 ml koncentrátu. Balení obsahuje 1 lahvičku.

1 g/26,3 ml:30 ml lahvička z bezbarvého skla typu I uzavřená chlorobutylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a flip-off krytem.Jedna lahvička 1 g balení obsahuje 26,3 ml koncentrátu. Balení obsahuje 1 lahvičku.

2 g/52,6 ml:100 ml lahvička z bezbarvého skla typu I uzavřená chlorobutylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a flip-off krytem.Jedna lahvička 2 g balení obsahuje 52,6 ml koncentrátu. Balení obsahuje 1 lahvičku.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkemPři přípravě a manipulaci s infuzním roztokem mají být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu, je nutno použít ochranný oděv a rukavice. Není-li bezpečnostní box k dispozici, ochranné prostředky musejí být doplněny o masku a brýle.Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, důkladně ji opláchněte vodou.

Instrukce pro zředěníK přípravě roztoku gemcitabinu je schválen 9 mg/ml roztok chloridu sodného (0,9 %) (bez konzervačníchlátek).

1. Při ředění gemcitabinu k intravenózní infuzi dodržujte aseptickou technikou.2. U parenterálně podávaných léčivých přípravků musí být provedena před podáním vizuální kontrola

nepřítomnosti sraženin a změn barvy. Pokud jsou nalezeny sraženiny, přípravek nepoužívejte.

3. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited, Royal Leamingtom Spa, Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/215/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.3.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.11.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

200 mg, 1g & 2g krabička

1g & 2g štítek na lahvičku

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jeden ml koncentrátu obsahuje 38 mg gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

Jedna lahvička obsahuje 200 mg gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Jedna lahvička obsahuje 1 g gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Jedna lahvička obsahuje 2 g gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Voda na injekci, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l nebo roztok hydroxidu sodného 1 mol/l (k úpravě pH). Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

200 mg/5,3 ml 1 g/26,3 ml2 g/52,6 ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1 lahvička (pouze na krabičce)

(pokud je lahvička vybavena bezpečnostním uzávěrem, bude na krabičce ONCO-TAIN logo)

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání.Před použitím nutno zředit.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.K jednorázovému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

UCHOVÁVEJTE MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

8.

POUŽITELNOST

EXP.:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C).

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý přípravek zlikvidujte v souladu s místními předpisy pro cytotoxické látky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited

Royal Leamington Spa,

Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/215/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK 200 mg

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum

Intravenózní podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

EXP.:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

200 mg/5,3 ml

6.

JINÉ

Cytotoxická látka

Hospira UK Limited, Velká Británie