Strana 1 (celkem 6)

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls110307/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE- INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gemcitabine EGIS 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabine EGIS 1 g prášek pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabini hydrochloridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Gemcitabine EGIS a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gemcitabine EGIS užívat

3.

Jak se přípravek Gemcitabine EGIS užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Gemcitabine EGIS uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK GEMCITABINE EGIS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gemcitabine EGIS patří do skupiny léčivých přípravků zvaných cytostatika. Tyto léky usmrcují dělící se buňky, včetně nádorových buněk.

V závislosti na typu nádoru se Gemcitabine EGIS podává samostatně nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky.

Gemcitabine EGIS se používá k léčbě následujících typů nádorů:



nemalobuněčný nádor plic (NSCLC), a to samostatně nebo v kombinaci s cisplatinou;



nádor slinivky břišní;



nádor prsu, v kombinaci s paklitaxelem;



nádor vaječníků, v kombinaci s karboplatinou;



nádor močového měchýře, v kombinaci s cisplatinou.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

GEMCITABINE EGIS UŽÍVAT

Přípravek Gemcitabine EGIS by Vám neměl být podán:



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na jakoukoli pomocnou látku přípravku Gemcitabine EGIS;

Strana 2 (celkem 6)



jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gemcitabine EGIS je zapotřebí:

Před první infuzí Vám budou odebrány vzorky krve na vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Před každou infuzí Vám bude odebrána krev na vyšetření, zda máte dostatečný počet krvinek, aby Vám mohl být přípravek Gemcitabine EGIS podán. Váš lékař může změnit dávku nebo odložit další léčbu v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Pravidelně Vám bude odebírána krev na vyšetření funkce ledvin a jater.

Oznamte prosím svému lékaři, pokud:



máte nebo jste v minulosti prodělal/a onemocnění jater, srdce nebo cév



jste se v nedávné době podrobil/a nebo nyní docházíte na radioterapii (ozařování)



jste v nedávné době byl/a očkován/a



máte dýchací potíže nebo se cítíte velmi slabý/á a jste velmi bledý/á (může se jednat o známky selhávání ledvin).

Muži by se měli vyhnout početí dítěte během léčby přípravkem Gemcitabine EGIS a až 6 měsíců po jejím skončení. Jestliže chcete počít dítě během léčby nebo v období 6 měsíců po jejím skončení, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Je možné se poradit o uchování spermií před zahájením léčby.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/av nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení

Jestliže jste těhotná nebo uvažujete o otěhotnění, sdělte to svému lékaři. V průběhu těhotenství se nemá přípravek Gemcitabine EGIS podávat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika užívání přípravku Gemcitabine EGIS v těhotenství.

Jestliže kojíte, řekněte to svému lékaři.

Během léčby přípravkem Gemcitabine EGIS se musí kojení přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Gemcitabin u Vás může navodit pocit ospalosti, zejména pokud jste požil/a jakýkoli alkohol. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud se neujistíte, že Vám léčba přípravkem Gemcitabine EGIS nezpůsobuje ospalost.

Důležité informace o některých složkách přípravku Gemcitabine EGIS

Gemcitabine EGIS obsahuje 3,6 mg (méně než 1 mmol) sodíku v každé 200mg lahvičce a 17,8 mg (méně než 1 mmol) sodíku v každé 1g lahvičce. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GEMCITABINE EGIS POUŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku Gemcitabine EGIS je

1000 až 1250 mg na každý čtvereční metr plochy

Vašeho těla. Změří se Vaše výška a váha a z těchto měření se zjistí plocha Vašeho těla. Váš lékař použije vypočtenou plochu Vašeho těla ke stanovení správné dávky. Tato dávka může být upravena nebo léčba může být oddálena v závislosti na Vašem krevním obrazu a na Vašem celkovém stavu.

Frekvence podávání infuzí s přípravkem Gemcitabine EGIS bude záležet na druhu nádorového onemocnění, pro které jste léčen/a.

Než je Vám přípravek podán, nemocniční lékárník nebo lékař prášek přípravku Gemcitabine EGISrozpustí.

Gemcitabine EGIS Vám bude podán vždy v infuzi do žíly. Infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Strana 3 (celkem 6)

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Gemcitabine EGIS nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Výskyt pozorovaných nežádoucích účinků je definován takto:



velmi časté: vyskytují se u více než 1 z 10 léčených osob,



časté: vyskytují se u 1 až 10 ze 100 léčených osob,



méně časté: vyskytují se u 1 až 10 z 1000 léčených osob,



vzácné: vyskytují se u 1 až 10 z 10000 léčených osob,



velmi vzácné: vyskytují se u méně než 1 z 10000 léčených osob,



neznámá četnost: z dostupných údajů ji nelze určit.

Jestliže se u Vás vyskytne jakýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého lékaře:



horečka nebo infekce (časté): jestliže máte teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení či jiné známky infekce (protože můžete mít nižší počet bílých krvinek než normálně, což je velmi časté);



nepravidelný srdeční tep (arytmie) (četnost není známa);



bolest, zarudnutí, otok nebo boláky v ústech (časté);



alergické reakce: pokud se objeví kožní vyrážka (velmi časté)/svědění (časté) nebo horečka (velmi časté);



únava, pocit na omdlení, snadnější zadýchání se nebo jste bledý/á (protože můžete mít menší obsah krevního barviva hemoglobinu než normálně, což je velmi časté);



krvácení z dásní, nosu nebo úst nebo jiné krvácení, které by se samo nezastavilo, načervenalánebo narůžovělá barva moče, nepředpokládaná tvorba modřin (protože můžete mít nižší počet krevních destiček než normálně, což je velmi časté)



obtížné dýchání (mírné dechové potíže, které se objeví po infuzi přípravku Gemcitabine EGIS,jsou velmi časté a brzy odezní; méně často nebo vzácně se mohou vyskytnout závažnější plicní obtíže).

Mezi nežádoucí účinky při léčbě přípravkem Gemcitabine EGIS mohou patřit:

Velmi časté nežádoucí účinky



Nízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anémie)



Nízký počet bílých krvinek



Nízký počet krevních destiček



Obtížné dýchání



Zvracení



Nevolnost



Kožní vyrážka – alergická kožní vyrážka, často svědivá



Ztráta vlasů



Jaterní potíže: zjistí se pomocí abnormálních výsledků vyšetření krve



Krev v moči

Strana 4 (celkem 6)



Abnormální nález v moči: bílkovina v moči



Příznaky podobné chřipce, včetně horečky



Otoky (kotníků, prstů, nohou, obličeje)

Časté nežádoucí účinky



Horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie)



Anorexie (nechutenství)



Bolest hlavy



Nespavost



Ospalost



Kašel



Rýma



Zácpa



Průjem



Bolest, zarudnutí, otoky nebo boláky v ústech



Svědění



Pocení



Svalová bolest



Bolesti v zádech



Horečka



Slabost



Zimnice

Méně časté nežádoucí účinky



Intersticiální pneumonitida (jizvení plicních sklípků)



Spasmy dýchacích cest (sípání)



Abnormální nález na RTG hrudníku (zjizvení plic)



Mozková mrtvice



Nepravidelný srdeční tep (arytmie)



Srdeční selhání



Závažné poškození jater, včetně jaterního selhání



Selhání ledvin

Vzácné nežádoucí účinky



Srdeční infarkt (infarkt myokardu)



Nízký krevní tlak



Šupinatění kůže, tvorba vřídků nebo puchýřů na kůži



Reakce v místě aplikace injekce



Tekutina v plicích



Syndrom dechové tísně dospělých (těžký zánět plic způsobující selhání dýchání)

Strana 5 (celkem 6)



Klinické příznaky periferní vaskulitidy a gangrény prstů na rukou nebo nohou.



Kožní reakce na ozáření (kožní vyrážka vypadající jako těžké spálení sluncem), které se mohou

objevit na kůži, která byla předtím vystavena radio či chemoterapii.



Radiační toxicita - zjizvení plicních sklípků nebo enteritida nebo zánět jícnu, spojené

s radioterapií

Velmi vzácné nežádoucí účinky



Zvýšení počtu krevních destiček



Anafylaktická reakce (závažná přecitlivělost/alergická reakce)



Odlupování kůže a závažná tvorba puchýřů



Ischemická kolitida (zánět sliznice tlustého střeva způsobený sníženým zásobením krví)

Může se u Vás vyskytnout kterýkoliv z výše uvedených příznaků a/nebo stavů. Pokud zpozorujete některý z těchto nežádoucích účinků, musíte to co nejdříve oznámit svému lékaři. Máte-li obavy z jakýchkoli nežádoucích účinků, řekněte to svému lékaři. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK ŘÍPRAVEK GEMCITABINE EGIS UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce.

Neotevřená lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaný roztok: Přípravek se musí použít ihned. Pokud je připraven podle návodu, pak chemická a fyzikální stabilita připraveného rekonstituovaného infuzního roztoku gemcitabinu byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Zdravotnickým personálem může být provedeno další naředění. Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván v chladničce.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Gemcitabine EGIS obsahuje

Léčivá látka je gemcitabinum. Jedna lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg nebo 1 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

Pomocné látky: mannitol (E 421), trihydrát octanu sodného, hydroxid sodný (k úpravě pH).

Jak Gemcitabine EGIS vypadá a co obsahuje toto balení

Gemcitabine EGIS je bílý až téměř bílý prášek pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce.

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg nebo 1 g. Balení přípravku Gemcitabine EGIS obsahuje 1 injekční lahvičku.

Gemcitabine EGIS je ve skleněných injekčních lahvičkách. Lahvičky jsou baleny s nebo bez ochranného plastového přebalu.

Držitel rozhodnutí o registraci

EGIS Pharmaceutical PLC

Keresztúri út 30-38.

1106 Budapešť, Maďarsko

Strana 6 (celkem 6)

Výrobce

S.C.Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd

011171 Bukurešť, Rumunsko

a

EGIS Pharmaceutical PLC

Keresztúri út 30-38.

1106 Budapešť, Maďarsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena dne: 2.8.2011

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci.

1.

Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze

postupujte za použití aseptických technik.

2.

Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Gemcitabine EGIS

3.

Rekonstituujte 200mg injekční lahvičky v 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného

9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek, nebo 1g injekční lahvičky v 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (injekční lahvička 200 mg) nebo 26,3 ml (injekční lahvička 1 g). Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu nevyužitelného lyofilizovaného prášku. Další ředění roztoku může být provedeno sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Rekonstituovaný roztok je čirý až slabě opalescentní a bezbarvý až světle žlutý.

4.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli

neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud se v roztoku objeví částice, roztok nepodávejte.

5.

Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván

v chladničce. Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce/naředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.

Roztok gemcitabinu je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek

nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příprava a bezpečnostní opatření při podání

Při přípravě a zacházení s infuzním roztokem musí být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S roztokem pro infuzi by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použitíochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi.

Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Likvidace

Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Strana 1 (celkem 15)

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls110307/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabine EGIS 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabine EGIS 1 g prášek pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum 228 mg odpovídající gemcitabinum 200 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum 1140 mg odpovídající gemcitabinum 1 g.

Po rekonstituci vznikne roztok o obsahu gemcitabinu 38 mg/ml.

Pomocné látky:

Jedna injekční lahvička 200 mg obsahuje 3,6 mg (0,15 mmol) sodíku.

Jedna injekční lahvička 1 g obsahuje 17,8 mg (0,77 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku.

Bílý až téměř bílý kompaktní agregát.

Po rekonstituci v 0,9% roztoku chloridu sodného je roztok čirý až slabě opalescentní a bezbarvý až slabě žlutý.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího adenokarcinomu slinivky břišní.

Gemcitabin v kombinaci s cisplatinou je indikován jako léčba první linie pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být použita u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým epiteliálním karcinomem ovaria. V kombinaci s karboplatinou se podává pacientkám, u nichž došlo k relapsu onemocnění po období bez recidivy trvajícím nejméně 6 měsíců po léčbě první linie s platinou.

Gemcitabin, v kombinaci s paklitaxelem, je indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, u nichž došlo k relapsu po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracyklin, pokud není klinicky kontraindikován.

Strana 2 (celkem 15)

4.2

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin smí předepsat pouze lékař s kvalifikací pro léčbu protinádorovou chemoterapií.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýře

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30minutovou infuzí. Dávku je nutno podat

1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m

2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu. Tento

čtyřtýdenní cyklus se potom opakuje. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést dle míry toxicity pro pacienta.

Karcinom pankreatu

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30minutovou intravenózní infuzí. Toto je

nutno opakovat jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje týdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je přípravek podáván jednou týdně ve výše uvedené dávce, poté 1 týden bez léčby. Dle míry toxicity pro pacienta se přistoupí ke snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů.

Nemalobuněčný karcinom plic u dospělých

Použití v monoterapii

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30minutovou intravenózní infuzí. Toto je

nutno opakovat jednou týdně po dobu tří týdnů a poté následuje jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus se potom opakuje. Dle míry toxicity pro pacienta se přistoupí ke snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů.

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m

2

tělesného povrchu podávaná 30minutovou

intravenózní infuzí 1. a 8. den každého 21denního léčebného cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést dle míry toxicity pro pacienta. Cisplatina se používá v dávkách od 75 do 100 mg/m

2 jednou za každé 3 týdny.

Karcinom prsu

Použití v kombinaci

Gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem se doporučuje za použití paklitaxelu (175 mg/m

2) podaného

1. den ve více než tříhodinové intravenózní infuzi a následovaného gemcitabinem (1250 mg/m

2) ve

formě 30minutové intravenózní infuze 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity pro pacienta. Pacienti musí mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1500 x 10

6/l.

Karcinom ovaria

Použití v kombinaci

Gemcitabin v kombinaci s karboplatinou se doporučuje za použití gemcitabinu (1000 mg/m

2)

podaného ve formě 30minutové intravenózní infuze 1. a 8. den každého 21denního cyklu. 1. den po podání gemcitabinu se podá karboplatina v souladu s cílovou hodnotou AUC 4,0 mg/ml.min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity pro pacienta.

Sledování toxicity a úprava dávky z důvodu toxicity

Úprava dávky z důvodu nehematologické toxicity

Ke zjištění nehematologické toxicity je třeba provádět pravidelné fyzikální vyšetření a kontroly funkce ledvin a jater. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity pro pacienta. Obecně u těžké (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, s výjimkou

Strana 3 (celkem 15)

nausey či zvracení, na základě posouzení lékaře, by měla být dávka gemcitabinu snížena nebo by mělo být od léčby odstoupeno. Dokud, podle posouzení lékaře, příznaky toxicity nevymizely, neměly by být další dávky přípravku podávány.

Pro úpravu dávkování cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinované terapii odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku příslušného přípravku.

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity

Zahájení cyklu

U všech indikací musí být pacientům, kterým je gemcitabin podáván, provedeno před každou dávkou vyšetření počtu destiček a granulocytů. Pacienti musí mít před zahájením cyklu absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x10

6/l) a destiček 100000 (x106/l).

Během cyklu

Úpravy dávkování gemcitabinu během cyklu je třeba provádět podle těchto tabulek:

Úprava dávkování gemcitabinu během cyklu u karcinomu močového měchýře, nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu pankreatu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou

Absolutní

počet

granulocytů (x10

6/l)

Počet destiček

(x10

6/l)

Procento

běžné

dávky

gemcitabinu (%)

>1000

a

>100000

100

500–1000

nebo

50000–100000

75

<500

nebo

<50000

vynechat dávku*

*Vynechaná léčba se v daném cyklu znovu nepodává do doby, než absolutní počet granulocytů nedosáhne hodnoty nejméně 500 (x10

6/l) a počet destiček nedosáhne hodnoty 50000 (x106/l).

Úprava dávkování gemcitabinu během cyklu u karcinomu prsu podávaného v kombinaci s paklitaxelem

Absolutní

počet

granulocytů (x10

6 /l)

Počet destiček

(x10

6 /l)

Procento

běžné

dávky

gemcitabinu (%)

≥1200

a

>75000

100

1000–<1200

nebo

50000–75000

75

700–<1000

a

≥50000

50

<700

nebo

<50000

vynechat dávku*

*Vynechaná léčba se v daném cyklu znovu nepodává. Léčba se zahájí 1. den následujícího cyklu, pokud absolutní počet granulocytů dosáhne hodnoty nejméně 1500 (x10

6/l) a počet destiček dosáhne

hodnoty 100000 (x10

6/l).

Úprava dávkování gemcitabinu během cyklu u karcinomu ovaria podávaného v kombinaci s karboplatinou

Absolutní

počet

granulocytů (x 10

6 /l)

Počet destiček

(x 10

6 /l)

Procento

běžné

dávky

gemcitabinu (%)

≥1500

a

>100000

100

1000–1500

nebo

75000–100000

50

<1000

nebo

<75000

vynechat dávku*

Strana 4 (celkem 15)

*Vynechaná léčba se v daném cyklu znovu nepodává. Léčba se zahájí 1. den následujícího cyklu, pokud absolutní počet granulocytů dosáhne hodnoty nejméně 1500 (x10

6/l) a počet destiček dosáhne

hodnoty 100000 (x10

6/l).

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity v dalších cyklech, ve všech indikacích

Dávka gemcitabinu se sníží na 75 % původní úvodní dávky v cyklu v případě těchto hematologických toxicit:

-

absolutní počet granulocytů <500x10

6/l trvající více než 5 dní

-

absolutní počet granulocytů <100x10

6/l trvající více než 3 dny

-

febrilní neutropenie

-

počet destiček <25000 x 10

6/l

-

opoždění cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity.

Způsob podání

Přípravek je během infuze dobře snášen a může se podávat ambulantně. Obecně platí, že dojde-li k extravazaci, je nutné infuzi ihned přerušit a aplikovat ji do jiné žíly. Po podání musí být pacient pečlivě sledován.

Pokyny k rekonstituci – viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Gemcitabin je nutné u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin používat opatrně, protože není k dispozici dostatek informací z klinických studií, které by u této populace pacientů umožňovaly jasná dávková doporučení (viz bod 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (nad 65 let)

Gemcitabin je pacienty staršími 65 let dobře snášen. Neexistují žádné důkazy, které by ukazovaly na potřebu úpravy dávkování u osob starších 65 let, kromě úprav doporučených pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Děti a dospívající (mladší 18 let)

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti se gemcitabin nedoporučuje používat u dětí a mladistvých mladších 18 let.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli z pomocných látek přípravku.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze a zvýšení frekvence podávání dávek vedou ke zvýšení toxicity.

Hematologická toxicita

Gemcitabin může potlačovat funkci kostní dřeně, což se projeví leukopenií, trombocytopenií a anémií.

U pacientů léčených gemcitabinem je před každou dávkou nutné vyšetření počtu destiček, leukocytů a granulocytů. Při zjištění lékového útlumu dřeně je nutné přerušení nebo úprava léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je však krátkodobá a obvykle nevede ke snížení dávky a jen vzácně vede k ukončení léčby.

Zhoršování periferního krevního obrazu může pokračovat i po vysazení gemcitabinu. U pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně je třeba zahájit léčbu s opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby je při podávání gemcitabinu společně s další chemoterapií nutno vzít v úvahu riziko kumulativního potlačení kostní dřeně.

Strana 5 (celkem 15)

Jaterní insuficience

Podávání gemcitabinu pacientům se současným výskytem metastáz v játrech nebo s hepatitidou, alkoholizmem nebo cirhózou jater v anamnéze může vést k exacerbaci základní poruchy jater.

Je třeba opakovaně a pravidelně provádět laboratorní vyšetření funkce ledvin a jater (včetně virologických testů).

Gemcitabin se má používat s opatrností u pacientů s jaterní insuficiencí nebo poruchou funkce ledvin, protože nejsou k dispozici dostatečné informace z klinických studií umožňující jednoznačné informace o dávkování tohoto přípravku u této populace pacientů (viz bod 4.2).

Souběžná radioterapie

Souběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo s odstupem ≤7 dní): byla hlášena toxicita (podrobnosti a doporučení pro použití jsou uvedeny v bodě 4.5).

Živé vakcíny

U pacientů léčených gemcitabinem se nedoporučuje aplikace vakcíny proti žluté zimnici a ostatních živých oslabených vakcín (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární choroby

Vzhledem k riziku srdečních nebo cévních poruch při léčbě gemcitabinem je nutná obzvláštní opatrnost pacientů s anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní choroby

V souvislosti s léčbou gemcitabinem byly hlášeny plicní účinky, které byly někdy závažné (např. plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých – ARDS). Etiologie těchto účinků není známa. V případě rozvoje těchto projevů je třeba zvážit vysazení léčby gemcitabinem. Časné použití podpůrných léčebných opatření může pomoci zmírnit stav pacienta.

Onemocnění ledvin

U pacientů léčených gemcitabinem byly vzácně hlášeny nálezy shodné s hemolytickým uremickým syndromem (HUS) (viz bod 4.8). Gemcitabin je nutno vysadit při prvních projevech mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšením sérového bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Selhání ledvin nemusí být reverzibilní ani při ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

Plodnost

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin hypospermatogenezu u myších samců (viz bod 5.3). Proto se doporučuje mužům léčeným gemcitabinem nepočít dítě během léčby a po dobu až 6 ěsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti způsobené léčbou gemcitabinem poradit se před léčbou ohledně kryokonzervace spermií (viz bod 4.6).

Sodík

Gemcitabin EGIS 200 mg obsahuje v lahvičce 3,56 mg (méně než 1 mmol) sodíku. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s řízeným obsahem sodíku.

Gemcitabin EGIS 1 g obsahuje v lahvičce 17,81 mg (méně než 1 mmol) sodíku. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s řízeným obsahem sodíku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické interakční studie (viz bod 5.2).

Radioterapie

Souběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo s odstupem 7 dní): Toxicita spojená s touto multimodální léčbou závisí na řadě různých faktorů, jako je dávka gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, dávka záření, technika radioterapie, cílová tkáň a cílový objem. Předklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzitizační aktivitu. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m

2 souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu

6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě

Strana 6 (celkem 15)

těžké a potenciálně život ohrožující mukositidy, zvláště esofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián objemů léčby 4795 cm

3). Následně

provedené studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, ukázaly, že je možné současně s radioterapií podávat nižší dávky gemcitabinu s předvídatelnou toxicitou. S gemcitabinem (600 mg/m

2, 4krát) a cisplatinou (80 mg/m2, dvakrát) byly po dobu 6 týdnů podávány dávky ozáření

hrudníku 66 Gy. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutických dávkách ozařování nebylo dosud pro všechny typy nádorů stanoveno.

Sekvenční léčba (podáváno s odstupem >7 dní): Analýza dat neprokazuje zvýšenou toxicitu při podávání gemcitabinu pacientům, pokud je podán v odstupu více než 7 dní před ozářením nebo po něm, s výjimkou kožní reakce na ozáření (radiation recall). Data ukazují, že podávání gemcitabinu lze zahájit po vymizení akutních účinků ozáření nebo alespoň jeden týden po ozáření.

V cílových tkáních bylo popsáno radiační poškození (např. esofagitis, kolitis a pneumonitis) při souběžném i nesouběžném použití gemcitabinu.

Jiné

Nedoporučuje se podat vakcínu proti žluté zimnici nebo jiné živé oslabené vakcíny vzhledem k riziku systémového až fatálního onemocnění, a to zejména u imunokompromitovaných pacientů.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje o používání gemcitabinu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě poznatků získaných z klinických studií na zvířatech a mechanizmu účinku gemcitabinu, se tato látka nesmí během těhotenství používat, jen pokud by jeho podání bylo zcela nezbytné. Ženy musí být informovány, aby během léčby gemcitabinem neotěhotněly a aby v případě otěhotnění ihned uvědomily o této skutečnosti svého ošetřujícího lékaře.

Kojení

Není známo, zda se gemcitabin vylučuje do mateřského mléka, a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě gemcitabinem je nutné ukončit kojení.

Plodnost

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin hypospermatogenezi u myších samců (viz bod 5.3). Proto se doporučuje mužům léčeným gemcitabinem nepočít dítě během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a poradit se ohledně kryokonzervace spermií před léčbou vzhledem k možné neplodnosti způsobené léčbou gemcitabinem.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie sledující schopnost řídit a obsluhovat stroje. Bylo však hlášeno, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, zejména v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienty je nutno varovat před řízením motorových vozidel a manipulací se stroji do té doby, dokud se neujistí, že jim gemcitabin nezpůsobuje ospalost.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: u přibližně 60 % pacientů byla hlášena nausea se zvracením nebo bez něj, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50 % pacientů proteinurie a hematurie, u 10 až 40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší incidence u pacientů s karcinomem plic); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence a závažnost nežádoucích reakcí jsou ovlivněny dávkou, četností infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Nežádoucími reakcemi limitujícími dávku jsou snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

Nežádoucí účinky jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1000, <1/100); vzácné (>1/10000, <1/1000); velmi vzácné (<1/10000).

Strana 7 (celkem 15)

V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky a jejich frekvence z klinických studií. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů Skupiny podle frekvence výskytu

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Velmi časté



leukopenie (neutropenie – frekvence stupně 3 je 19,3 % a

frekvence stupně 4 je 6 %). Útlum kostní dřeně je obvykle mírný až středně těžký a postihuje převážně počty granulocytů (viz bod 4.2)



trombocytopenie



anémie

Časté



febrilní neutropenie

Velmi vzácné



trombocytóza

Poruchy

imunitního

systému

Velmi vzácné



anafylaktoidní reakce

Poruchy metabolismu

a

výživy

Velmi vzácné



anorexie

Poruchy

nervového

systému

Časté



bolest hlavy



nespavost



somnolence

Méně časté



cévní mozková příhoda

Srdeční poruchy

Méně časté



arytmie, převážně supraventrikulární povahy



srdeční selhání

Vzácné



infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné



klinické příznaky periferní vaskulitidy a gangrény



hypotenze

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Velmi časté



dyspnoe – obvykle mírná, která po léčbě rychle vymizí

Časté



kašel



rinitida

Méně časté



intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)



bronchospasmus – obvykle mírný a přechodný, ale může

Strana 8 (celkem 15)

vyžadovat parenterální léčbu

Vzácné



plicní edém



syndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté



zvracení



nausea

Časté



průjem



stomatitida a ulcerace v ústech



zácpa

Velmi vzácné



ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté



zvýšení jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté



zvýšená hladina billirubinu

Méně časté



závažná hepatotoxicita, včetně selhání jater a úmrtí

Vzácné



zvýšení gama-glutamyl transferázy (GMT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté



alergické kožní vyrážky často spojené se svěděním



alopecie

Časté



svědění



pocení

Vzácné



závažné kožní reakce, včetně deskvamace a bulózní kožní

vyrážky



ulcerace



tvorba puchýřků a boláků



šupinatění kůže

Velmi vzácné



toxická epidermální nekrolýza



Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté



bolesti zad

Strana 9 (celkem 15)



myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté



hematurie



mírná proteinurie

Méně časté



selhání ledvin (viz bod 4.4)



hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté



symptomy podobné chřipce – nejčastější symptomy jsou horečka,

bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, slabost a nechutenství. Rovněž byl hlášen kašel, rinitida, malátnost, pocení a potíže se spánkem.



edém/periferní edém včetně otoku obličeje. Otoky jsou obvykle

po ukončení léčby reverzibilní.

Časté



horečka



slabost



zimnice

Vzácné



reakce v místě vpichu injekce – převážně mírné povahy

Poranění,

otravy

a

procedurální komplikace

Vzácné



radiační toxicita (viz bod 4.5)



kožní reakce na ozáření (radiační recall)

Použití v kombinaci u karcinomu prsu

Frekvence hematologických toxicit stupně 3 a 4, zejména neutropenie, roste při použití gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem. Nárůst těchto nežádoucích účinků však není spojen se zvýšenou incidencí infekcí nebo hemorhagických příhod. Při kombinaci gemcitabinu a paklitaxelu se vyskytuje častěji únava a febrilní neutropenie. Únava, která nesouvisí s anémií, obvykle po prvním cyklu odezní.

Nežádoucí účinky –3. a 4. stupeň

Paklitaxel v porovnání s léčbou gemcitabinem + paklitaxelem

Počet (%) pacientů

Rameno s paklitaxelem (N=259)

Rameno s gemcitabinem+paklitaxelem

(N=262)

Stupeň 3

Stupeň 4

Stupeň 3

Stupeň 4

Laboratorní nálezy

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Jiné než laboratorní nálezy

Febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Strana 10 (celkem 15)

Únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Motorická neuropatie

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Sensorická neuropatie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*Neutropenie 4. stupně trvající déle než 7 dní se vyskytla u 12,6 % pacientů v rameni s kombinovanouléčbou a u 5,0 % v rameni s paklitaxelem

Použití v kombinaci u karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky – 3. a 4. stupeň

MVAC v porovnání s léčbou gemcitabinem + cisplatinou

Počet (%) pacientů

Rameno s MVAC (methotrexat, vinblastin,

doxorubicin

a

cisplatina) (N=196)

Rameno s gemcitabinem+cisplatinou(N=200)

Stupeň 3

Stupeň 4

Stupeň 3

Stupeň 4

Laboratorní nálezy

Anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

Trombocytopenie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Jiné než laboratorní nálezy

Nausea a zvracení

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

Průjem

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

Infekce

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

Stomatitida

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

Použití v kombinaci u karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky –3. a 4. stupeň

Karboplatina v porovnání s léčbou gemcitabinem + karboplatinou

Počet (%) pacientů

Rameno

s karboplatinou

(N=174)

Rameno

s gemcitabinem

+

karboplatinou (N=175)

Stupeň 3

Stupeň 4

Stupeň 3

Stupeň 4

Laboratorní nálezy

Anémie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neutropenie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Trombocytopenie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leukopenie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Jiné než laboratorní nálezy

Krvácení

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

Febrilní neutropenie

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

Infekce bez neutropenie

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

Sensorická neuropatie byla rovněž častější v rameni s kombinovanou léčbou než v rameni s léčbou

Strana 11 (celkem 15)

pouze karboplatinou“.

4.9

Předávkování

Proti předávkování gemcitabinem není známo žádné antidotum. Jednotlivé dávky dosahující až 5700 mg/m

2

byly podávány 30 minut trvající intravenózní infuzí každé dva týdny s klinicky

přijatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování musí být u pacientů provedena kontrola krevního obrazu a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu

ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje významnou cytotoxicitu proti řadě kultivovaných myších a lidských nádorových buněk. Vykazuje specificitu vůči buněčnému cyklu, přičemž primárně zabíjí buňky provádějící syntézu DNA (S-fáze) a za jistých podmínek blokuje progresi buněk z fáze G1 do S-fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý jak na koncentraci, tak na čase.

Protinádorová aktivita v předklinických modelech

Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Když byl gemcitabin podáván denně, byla u zvířat pozorována vysoká mortalita a minimální protinádorová aktivita. Pokud se však gemcitabin podává každý třetí nebo čtvrtý den, může se podávat v neletálních dávkách a má podstatnou protinádorovou aktivitu vůči celé řadě nádorů u myší.

Mechanizmus účinku

Buněčný metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabin (dFdC), což je pyrimidinový antimetabolit, se metabolizuje intracelulárně nukleosidovými kinázami na aktivní difosfátové (dFdCDP) a trifosfátové (dFdCTP) nukleosidy. Cytotoxický účinek gemcitabinu je způsoben inhibicí syntézy DNA dvojím mechanizmem účinku dFdCDP a dFdCTP. Napřed dFdCDP inhibuje ribonukleotid-reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí, které generují deoxynukleosidtrifosfáty pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu prostřednictvím dFdCDP způsobuje snížení koncentrace deoxynukleosidů obecně a dCTP zvláště. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o inkorporaci do DNA (autopotenciace).

Obdobně může také být malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Snížení intracelulární koncentrace dCTP tedy potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon je v podstatě neschopna gemcitabin odstranit a opravit rostoucí řetězce DNA. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je k rostoucím řetězcům DNA přidán jeden další nukleotid. Po tomto přidání dochází k v podstatě úplné inhibici další syntézy DNA (maskované ukončení řetězce). Zdá se, že po inkorporaci do DNA pak gemcitabin indukuje proces programované buněčné smrti známý jako apoptóza.

Klinická data

Karcinom močového měchýře

Randomizovaná studie fáze III, které se zúčastnilo 405 pacientů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem z uroteliálních přechodných buněk, neprokázala žádný rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny – gemcitabin/cisplatina oproti kombinaci methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC) z hlediska mediánu přežívání (12,8 a 14,8 měsíce, p=0,547), doby do progrese choroby (7,4 a 7,6 měsíce, p=0,842) a míry odpovědi na léčbu (49,4 % a 45,7 %, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny však měla lepší profil toxicity než MVAC.

Karcinom pankreatu

Randomizovaná studie fáze III, které se zúčastnilo 126 pacientů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem pankreatu, prokázala statisticky významně větší míru klinicky přínosné odpovědi na

Strana 12 (celkem 15)

léčbu, než tomu bylo v rameni s 5-fluorouracilem (23,8 % a 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo rovněž pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0024) a statisticky významné prodloužení průměrné doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíce (log-rank p < 0,0024) v porovnání s léčbou 5-fluorouracilem.

Nemalobuněčný karcinom plic

V randomizované studii fáze III, které se zúčastnilo 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně větší míru odpovědi než monoterapie cisplatinou (31,0 % a 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem/cisplatinou bylo pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby z 3,7 na 5,6 měsíce (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení mediánu přežívání ze 7,6 na 9,1 měsíce (log-rank p<0,004) v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou. V jiné randomizované studii fáze III u 135 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia IIIB nebo IV bylo prokázáno, že kombinace gemcitabinu a cisplatiny vykázala statisticky významně vyšší míru odpovědi na léčbu než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 % a 21,2 %, p=0,025). U pacientů léčených gemcitabinem/cisplatinou bylo pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby ze 4,3 na 6,9 měsíce (p=0,014) v porovnání s pacienty léčenými etoposidem/cisplatinou. V obou studiích bylo zjištěno, že snášenlivost byla v obou léčebných ramenech obdobná.

Karcinom ovaria

V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria s relapsem nejméně 6 měsíců po dokončení léčby platinou randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb) nebo samotnou karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby z 5,8 na 8,6 měsíce (log-rank p=0,0038) v porovnání s léčbou Cb. Rozdíly v míře odpovědi na léčbu (47,2 % v rameni s GCb oproti 30,9 % v rameni s Cb, p = 0,0016) a mediánu doby přežívání (18 měsíců při léčbě GCb oproti 17,3 měsíce při léčbě Cb, p = 0,73) svědčí ve prospěch ramene s GCb.

Karcinom prsu

V randomizované studii fáze III u 529 pacientů s inoperabilním, lokálně recidivujícím nebo metastatickým karcinomem prsu s relapsem po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese choroby z 3,98 na 6,14 měsíce (log-rank p = 0,0002) u pacientů léčených gemcitabinem/paklitaxelem v porovnání s pacienty léčenými pouze paklitaxelem. Po 377 úmrtích byla celkové doba přežívání 18,6 měsíce u pacientů léčených gemcitabinem/paklitaxelem a 15,8 měsíce u pacientů léčených pouze paklitaxelem (log-rank p=0,0489, HR=0,82). Celková míra odpovědi na léčbu byla 41,4 % a 26,2 % (p=0,0002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla studována na 353 pacientech v sedmi studiích, bylo zařazeno 121 žen a 232 mužů ve věku od 29 do 79 let. Z těchto pacientů přibližně 45 % mělo nemalobuněčný plicní karcinom a 35 % mělo diagnostikován karcinom pankreatu. Při dávkách v rozmezí od 500 do 2592 mg/m

2, které byly podávány infuzí po dobu od 0,4 do 1,2 hodiny, byly získány následující

farmakokinetické parametry.

Maximální plazmatické koncentrace (získáno do 5 minut po ukončení infuze) byly 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace mateřské látky po dávce 1000 mg/m

2/30 minut jsou vyšší než 5 μg/ml za

přibližně 30 minut po konci infuze a vyšší než 0,4 μg/ml za další hodinu.

Distribuce

Distribuční objem v centrálním kompartmentu byl 12,4 l/m

2

u žen a 17,5 l/m

2

u mužů

(interindividuální variabilita byla 91,9 %). Distribuční objem v periferním kompartmentu byl47,4 l/m

2. Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny

byla zanedbatelná.

Biologický poločas se pohyboval v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by měla být eliminace gemcitabinu v podstatě úplná do 5 až

Strana 13 (celkem 15)

11 hodin po začátku infuze. Gemcitabin se při podávání jednu týdně neakumuluje.

Metabolizmus

Gemcitabin je rychle metabolizován cytidin-deaminázou v játrech, ledvinách, krvi a jiných tkáních. Intracelulární metabolizmus gemcitabinu vytváří mono-, di- a trifosfáty gemcitabinu (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z nichž dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní. Tyto intracelulárnímetabolity nebyly v plazmě nebo moči detekovány. Primární metabolit, 2'-deoxy-2',2'-difluoruridin (dFdU), není aktivní a nachází se v plazmě a moči.

Vylučování

Systémová clearance: pohybovala se v rozmezí od 29,2 l/hod/m

2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti na

pohlaví a věku (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je o přibližně 25 % nižší než hodnoty u mužů. I když je rychlá, zdá se, že clearance jak u mužů, tak u žen klesá s věkem. U doporučené dávky gemcitabinu 1000 mg/m

2 podávané ve formě 30minutové infuze nemusí nižší

hodnoty clearance u mužů a žen nezbytně nutně vyžadovat snížení dávky gemcitabinu.

Vylučování do moči: jako nezměněná látka se vyloučí méně než 10 %.

Renální clearance byla 2 - 7 l/hod/m

2.

Během týdne následujícího po podání infuze se 92 až 98 % podané dávky vyloučí z 99 % močí, především v podobě dFdU, a 1 % se vyloučí stolicí.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit lze nalézt v mononukleárech periferní krve, přičemž dále uvedené informace se vztahují k těmto buňkám. Intracelulární koncentrace se zvyšují v poměru k dávkám gemcitabinu 35 až 350 mg/m

2/30 min, které dávají koncentrace v ustáleném stavu 0,4 - 5 µg/ml. Při plazmatických

koncentracích gemcitabinu nad 5 µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že tvorba je v těchto buňkách nasytitelná.

Biologický poločas terminální eliminace: 0,7- 12 hodin.

Kinetika dFdU

Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1000 mg/m

2): 28 -

52 µg/ml.

Minimální koncentrace po dávkování jednou týdně: 0,07 - 1,12 µg/ml, bez jakékoli zjevné akumulace.

Křivka třífázové plazmatické koncentrace v čase, střední hodnota biologického poločasu terminální fáze: 65 hodin (rozmezí 33 - 84 hodin).

Tvorba dFdU z mateřské sloučeniny: 91 – 98 %.

Střední hodnota distribučního objemu v centrálním kompartmentu: 18 l/m

2 (rozmezí 11 - 22 l/m2).

Střední hodnota distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vss): 150 l/m

2 (rozmezí 96 - 228 l/m2).

Distribuce do tkání: rozsáhlá.

Střední hodnota zjevné clearance: 2,5 l/hod/m

2 (rozmezí 1 - 4 l/hod/m2).

Vylučování do moči: vše.

Kombinovaná terapie gemcitabinem a paklitaxelem

Kombinovaná léčba neovlivnila farmakokinetiku gemcitabinu ani paklitaxelu.

Kombinovaná terapie gemcitabinem a karboplatinou

Při podávání gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou nebyla ovlivněna farmakokinetika gemcitabinu.

Porucha funkce ledvin

Mírná až středně závažná renální insuficience (glomerulární filtrace 30–80 ml/min.) neměla stálý a významný efekt na farmakokinetiku gemcitabinu.

Strana 14 (celkem 15)

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na myších a psech s opakovanými dávkami trvajících až 6 měsíců bylo hlavním nálezem potlačení hematopoézy závislé na dávkovacím schématu a na velikosti dávky. Toto potlačení hematopoézy bylo reverzibilní.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro mutačním testu a v in vivo mikronukleárním testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech k vyhodnocení karcinogenního potenciálu gemcitabinu nebyly prováděny.

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin reverzibilní hypospermatogenezu u myších samců. Nebyl zjištěn žádný vliv na fertilitu samic.

Při hodnocení experimentálních studií na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita, např. vrozené vady a další účinky na vývoj embrya nebo plodu, průběh gestace, případně na perinatální či postnatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Trihydrát octanu sodného

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodu 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 3 roky

Rekonstituovaný roztok

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na 24 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 25 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Roztok nemá být uchováván v chladničce, protože může dojít ke krystalizaci.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

200 mg prášku je baleno do 10ml injekční lahvičky z bezbarvého skla (typ I, Ph.Eur.) s bromobutylovou pryžovou zátkou. Lahvička je balena s nebo bez ochranného plastového přebalu.

1 g prášku je balen do 50ml injekční lahvičky z bezbarvého skla (typ I, Ph.Eur.) s bromobutylovou pryžovou zátkou. Lahvička je balena s nebo bez ochranného plastového přebalu.

Velikosti balení

Jedna injekční lahvička obsahující gemcitabinum 200 mg.

Jedna injekční lahvička obsahující gemcitabinum 1 g. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Strana 15 (celkem 15)

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Musí být dodržována standardní bezpečnostní opatření pro cytostatika při přípravě a zacházení s infuzním roztokem. Příprava infuzních roztoků se musí provádět v bezpečnostním boxu, personál musí používat ochranný plášť a rukavice. Pokud není takový box k dispozici, je nutno ochranné pomůcky doplnit o ochrannou roušku a brýle. Pokud se přípravek dostane do kontaktu s očima, může to vést k silnému podráždění. V takovém případě je třeba okamžitě a důkladně provést výplach očí vodou. Pokud podráždění přetrvává, obraťte se na lékaře. Pokud se roztok dostane do kontaktu s kůží, postižené místo důkladně opláchněte vodou.

Instrukce pro rekonstituci (a další naředění)

Jediným rozpouštědlem schváleným pro rekonstituci sterilního prášku gemcitabinu je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačního prostředku. Vzhledem k rozpustnosti je maximální koncentrace gemcitabinu po rekonstituci 40 mg/ml. Rekonstituce na koncentrace větší než 40 mg/ml mohou vést k neúplnému rozpuštění a je třeba se jich vyvarovat.

1.

Rekonstituci a další ředění gemcitabinu k intravenoznímu podání provádějte s použitím

aseptických technik.

2.

Pro rekonstituci 200 mg gemcitabinu použijte 5 ml, pro 1000 mg 25 ml sterilního injekčního

roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačního prostředku. Celkové množství po rekonstituci je 5,26 ml (lahvička s 200 mg) nebo 26,3 ml (lahvička s 1000 mg). Získá se cílová koncentrace 38 mg/ml a navýšení objemu. Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Další ředění sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačního prostředku je možné. Rekonstituovaný roztok je čirý až slabě opalescentní a bezbarvý až slabě žlutý.

3.

Po naředění musí být infuzní roztok před podáním vizuálně zkontrolován na výskyt částic a

změnu barvy. Smějí se podávat pouze čiré roztoky prosté částic.

Všechen nepoužitý přípravek a odpadový materiál se musí zlikvidovat v souladu s místními předpisy.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceutical PLC

Keresztúri út 30-38.

1106 Budapešť

Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Gemcitabine EGIS 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku: 44/106/10-C

Gemcitabine EGIS 1 g prášek pro přípravu infuzního roztoku: 44/107/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.2.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

2.8.2011