Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn.sukls148491/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg

prášek pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Co naleznete v této příbalové informaci1.

Co je přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg užívat

3.

Jak se přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK GEMCITABINE CSC PHARMACEUTICALS 1 000 MG K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg patří do skupiny přípravků nazývaných „cytostatika“. Tyto přípravky usmrcují dělící se buňky, včetně nádorových buněk.V závislosti na typu nádoru může být přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg podán samostatně nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky.

Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg je používán k léčbě následujících typů nádorů:

-

nemalobuněčný nádor plic (NSCLC), samotný nebo společně s cisplatinou,

-

nádor slinivky břišní (pankreatu),

-

nádor prsu, společně s paklitaxelem,

-

nádor vaječníku, společně s karboplatinou,

-

nádor močového měchýře, společně s cisplatinou.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK GEMCITABINE CSC PHARMACEUTICALS 1 000 MG UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg:

-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg.

-

jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg je zapotřebí:Před první infuzí Vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Před každou infuzí Vám bude odebírána krev ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, aby Vám mohl být přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg podán. Váš lékař může změnit dávku nebo odložit další léčbu v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Krev Vám bude ke zjištění funkce ledvin a jater odebírána pravidelně.

Oznamte svému lékaři, pokud:

-

trpíte, nebo jste dříve trpěl/a onemocněním jater, srdečními chorobami nebo cévními chorobami.

-

jste nedávno podstoupil/a nebo se chystáte podstoupit ozařování.

-

jste byl/a v nedávné době očkován/a.

-

se u Vás objevují potíže s dýcháním, nebo se cítíte slabý/á a jste velmi bledý/á (může jít o známku selhávání ledvin).

V průběhu léčby přípravkem Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg a po dobu až 6 následujících měsíců po léčbě se mužům nedoporučuje zplodit potomka. Pokud máte v úmyslu v průběhu léčby nebo v následujících 6 měsících dítě zplodit, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby můžete vyhledat konzultaci o způsobu uchovávání spermatu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o očkováních a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo hodláte otěhotnět. V průběhu těhotenství by se neměl přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg podávat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg během těhotenství.

Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři. Během léčby přípravkem Gemcitabine CSC Pharmaceuticals1 000 mg se musí kojení přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg může způsobit, že se cítíte ospalý/á, obzvláště pokud jste konzumoval/a alkohol. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý/á, že léčba přípravkem Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg Vám ospalost nezpůsobuje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mgGemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíku v jedné lahvičce. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GEMCITABINE CSC PHARMACEUTICALS 1 000 MG UŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg je 1 000 - 1 250 mg na každý čtvereční metr povrchu Vašeho těla. Plocha povrchu těla se vypočítá z Vaší výšky a hmotnosti a lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku. Tato dávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti na počtu Vašich krvinek a Vašem celkovém zdravotním stavu.

Frekvence podání přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg závisí na typu nádoru, pro který jste léčen/a.

Než je vám přípravek podán, nemocniční lékárník nebo lékař prášek přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg rozpustí.

Přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg Vám bude podán vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Frekvence výskytu pozorovaných nežádoucích účinků je definována následovně:

-

velmi častý: postihuje více než 1 pacienta z 10

-

častý: postihuje až 1 pacienta z 10

-

méně častý: postihuje až 1 pacienta ze 100

-

vzácný: postihuje 1 pacienta z 1 000

-

velmi vzácný: postihuje až 1 pacienta z 10 000

-

není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit

-

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého lékaře:

-

horečka nebo infekce (časté): pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší, potíte se nebo máte jiné známky infekce (protože můžete mít méně bílých krvinek, než jich je normálně, což je velmi časté)

-

nepravidelný srdeční tep (arytmie) (frekvence není známa)

-

bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech (časté)

-

alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté)/svědění (časté), nebo horečka (velmi časté)

-

únava, pocit na omdlení, snadnější zadýchávání se nebo jste bledý/á (protože můžete mít méně krevního barviva hemoglobinu než je tomu normálně, což je velmi časté)

-

krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje, načervenalá nebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba modřin (protože můžete mít nižší počet krevních destiček, než je tomu normálně, což je velmi časté)

-

obtížné dýchání (je velmi časté, že máte mírné dýchací potíže brzy po podání přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg, které brzy odezní, nicméně méně často nebo vzácně se mohou objevit závažnější plicní potíže)

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky

-

nízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anemie)

-

nízký počet bílých krvinek

-

nízký počet krevních destiček

-

obtížné dýchání

-

zvracení

-

nevolnost

-

kožní vyrážka - alergická kožní vyrážka, často svědivá

-

ztráta vlasů

-

jaterní problémy: zjištěné prostřednictvím abnormálních krevních testů

-

krev v moči

-

abnormální nálezy v moči: bílkoviny v moči

-

příznaky podobné chřipce, včetně horečky

-

otok (otékání kotníků, prstů, chodidel, tváře)

Časté nežádoucí účinky

-

horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie)

-

anorexie (snížená chuť k jídlu)

-

bolest hlavy

-

nespavost

-

spavost

-

kašel

-

rýma

-

zácpa

-

průjem

-

bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech

-

svědění

-

pocení

-

bolest svalů

-

bolest zad

-

horečka

-

slabost

-

zimnice

Méně časté nežádoucí účinky

-

intersticiální pneumonitida (zánět plic způsobující jizvení plicních sklípků)

-

křeče dýchacích cest (sípání)

-

abnormální výsledky rentgenu plic (zjizvení plic)

Vzácné nežádoucí účinky

-

srdeční infarkt (infarkt myokardu)

-

nízký krevní tlak

-

šupinatění kůže, tvorba vřídků nebo puchýřů

-

reakce v místě aplikace injekce

Velmi vzácné nežádoucí účinky

-

zvýšený počet krevních destiček

-

anafylaktická reakce (závažná přecitlivělost/alergická reakce)

-

odlupování kůže a závažná tvorba puchýřů

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí výskytu

-

nepravidelný srdeční tep (arytmie)

-

syndrom respirační tísně dospělých (závažný zánět plic způsobující selhání dýchání)

-

poradiační podráždění kůže (podobné spáleninám od slunce), které se může objevit na kůži vystavené předtím ozáření

-

tekutina v plicích

-

radiační toxicita – zjizvení plicních sklípků spojené s léčbou ozařováním

-

ischemická kolitida (zánět výstelky tlustého střeva způsobený nedostatečným zásobováním krví)

-

srdeční selhání

-

selhání ledvin

-

gangréna (sněť) prstů na rukou nebo nohou

-

závažné poškození jater, včetně selhání jater

-

cévní mozková příhoda

Jakýkoliv z těchto projevů nebo stavů se u Vás může vyskytnout. Pokud zpozorujete některý z těchto nežádoucích účinků, musíte to co nejdříve oznámit svému lékaři.

Pokud se obáváte některého z nežádoucích účinků, promluvte o tom se svým lékařem.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

5.

JAK PŘÍPRAVEK GEMCITABINE CSC PHARMACEUTICALS

1 000 MG

UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Nepoužívejte Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg po uplynutí doby použitelnosti (EXP)uvedené na obalu.

Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte při teplotě do 30C. Rekonstituovaný přípravek: Chraňte před mrazem.

Rekonstituovaný roztok: přípravek by měl být použit okamžitě. Pokud je dodržen postup přípravy, pak je chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku gemcitabinu prokázána na 24 hodin při teplotě 25°C. Roztok může být dále naředěn, ředění provádí zdravotnický odborný personál.Vzhledem k možné krystalizaci rekonstituovaný roztok gemcitabinu nezmrazujte.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg obsahujeLéčivou látkou je gemcitabinum. Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 1 000 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Pomocnými látkami jsou manitol (E 421), trihydrát octanu sodného, kyselina chlorovodíková a hydroxidsodný (k úpravě pH).

Jak přípravek Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg vypadá a co obsahuje toto baleníGemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg je bílý až téměř bílý prášek pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce. Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 1 000 mg. Balení přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci CSC Pharmaceuticals Handels GmbHGewerbestrasse 18-20Gewerbegebiet Klein-EngersdorfA-2102 BisambergRakousko

VýrobceGP-Pharm, S.A.Polígono Industrial Els Vinyets-Els Fogars, sector 2Carretera Comarcal C-244, km. 22,08777 Sant Quintí de Mediona (Barcelona)Španělsko

Tento léčivý přípravek byl schválen v členských státech EHP pod následujícími názvy:Španělsko: Gemcitabina GP-Pharm 1,000 mg polvo para solución para perfusión EFGItálie: Gemcitabina GP-Pharm 1,000 mg polvere per soluzione per infusionePortugalsko: Gemcitabina GP-Pharm 1,000 mg pó para solução para perfusãoŘecko: Gemcitabine Thama 1,000 mg κόνις για διάλυμα προς έγχυσηVelká Británie: Gemcitabine GP-Pharm 1,000 mg powder for solution for infusionNěmecko: Gemcitabine GP-Pharm 1,000 mg Pulver zur Herstellung einer InfusionslösungBulharsko: Gemcitabine CSC 1,000 mg прах за инфузионен разтворPolsko: Gemcitabine CSC 1,000 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzjiLitva: Gemcitabine CSC 1,000 mg milteliai infuziniam tirpaluiLotyšsko: Gemcitabine CSC 1,000 mg pulveris infuziju šķīduma pagatavošanaiEstonsko: Gemcitabine CSC 1,000 mg pulber infusioonilahuse valmistamiseksČeská republika: Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1000 mg, prášek pro přípravu infuzního roztokuRumunsko: Gemcitabină CSC 1,000 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă Slovenská republika: Gemcitabine CSC 1,000 mg prášok na infúzny roztok

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 18.4.2012

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

1.

Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.

Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg, prášek pro přípravu infuzního roztoku.

3.

Rekonstituujte 1 000 mg injekční lahvičky s 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Celkový objem po rekonstituci je 26,3 ml. Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu nevyužitelného lyofilizovaného prášku. Další ředění roztoku může být provedeno sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Rekonstituovaný roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý.

4.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

5.

Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván v chladničce. Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a doba nesmí být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce (případně další ředění) neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.

Roztok gemcitabinu je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příprava a bezpečnostní opatření při podáníPři přípravě a zacházení s infuzním roztokem musí být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S roztokem pro infuzi by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi.Pokud se dostane přípravek do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Postižené oči ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

LikvidaceVšechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls148490-1/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 200 mg, prášek pro přípravu infuzního roztokuGemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg, prášek pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička s 200 mg obsahuje gemcitabini hydrochloridum 227,7 mg (což odpovídá gemcitabinum200 mg).

Jedna lahvička s 1 000 mg obsahuje gemcitabini hydrochloridum 1 138,5 mg (což odpovídá gemcitabinum 1 000 mg).

Po rekonstituci obsahuje roztok gemcitabinum 38 mg/ml.

Pomocné látky:Jedna injekční lahvička 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.Jedna injekční lahvička 1 000 mg obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku.Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl být předepsán pouze lékařem kvalifikovaným v oblasti používání protinádorové chemoterapie.

Po rekonstituci je vzniklý roztok průzračný nebo slabě žlutý.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýřePoužití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m

2 podávaná 30minutovou infuzí. Dávka by měla být

podávána 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m

2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu.

Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatuDoporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m

2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo

být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je lék podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plicMonoterapieDoporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m

2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo

být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1 250 mg/m

2 tělesné plochy podávaná30 minutovou nitrožilní infuzí

1. a 8. den 21denního léčebného cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů jemožno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75 – 100 mg/m

2 jednou za 3 týdny.

Karcinom prsuPoužití v kombinaciGemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/m

2) aplikován

1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1 250 mg/m

2) v 30minutové

nitrožilní infuzi 1. a 8. den každého 21denního cyklu.Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacientky. Pacientky by měly mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 × 10

6/l.

Karcinom ovariaPoužití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1 000mg/m

2 podávaná

30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den

podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml.min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicityU pacientů užívajících gemcitabin by měla být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních a ledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, by měla být terapie gemcitabinem přerušena, nebo by měly být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky by neměly být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz odpovídající souhrny údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicityZahájení cykluU všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu by pacienti měli mít absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (×10

6/l) a počet krevních destiček 100 000 (×106/l).

V průběhu cykluV průběhu cyklu by dávky gemcitabinu měly být upraveny podle následující tabulky:

Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu

Absolutní počet granulocytů(× 10

6/l)

Počet trombocytů(×10

6/l)

Procento standardnídávky gemcitabinu (%)

> 1 000 a

> 100 000

100

500-1 000 nebo

50 000-100 000

75

< 500 nebo

< 50 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (×10

6/l) a počtu trombocytů 50 000 (×106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsu

Absolutní počet granulocytů(× 10

6/l)

Počet trombocytů(×10

6/l)

Procento standardnídávky gemcitabinu (%)

1 200 a

> 75 000

100

1 000 - < 1 200 nebo

50 000 - 75 000

75

700 - < 1 000 a

50 000

50

< 700 nebo

< 50 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1.den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (×10

6/l) a počet trombocytů 100 000 (×106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu ovaria

Absolutní počet granulocytů(× 10

6/l)

Počet trombocytů(×10

6/l)

Procento standardnídávky gemcitabinu (%)

> 1 500 a

100 000

100

1 000 - 1 500 nebo

75 000 - 100 000

50

< 1 000 nebo

< 75 000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1.den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (×10

6/l) a počet trombocytů 100 000 (×106/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikaceDávka gemcitabinu by měla být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

- Absolutní počet granulocytů < 500 × 10

6/l po dobu více než 5 dnů

- Absolutní počet granulocytů < 100 × 10

6/l po dobu více než 3 dnů

- Febrilní neutropenie- Počet trombocytů < 25 000 × 10

6/l

- Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podáníGemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání by měla být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacientiby měli být po podání pečlivě sledováni.

Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jaterVzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, by měl být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úpravdávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (<18 let)Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

4.3

Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gemcitabin by měl být podáván na jednotkách specializovaných na cytostatickou chemoterapii a podání cytostatika by mělo být provedeno pod dohledem lékaře kvalifikovaného v oblasti protinádorové terapie.

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená frekvence dávkování zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicitaGemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií.U pacientů užívajících gemcitabin by měla být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, měla by být zvažována modifikace dávek léku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně by měla být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Jaterní nedostatečnostPodávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou, alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci jaterní nedostatečnosti. Pravidelně by měla být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů).Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasnádoporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, měl by být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Současná radioterapieSoučasná radioterapie (aplikovaná společně nebo  7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínouU pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými vakcínami z živých oslabených kmenů (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchyZ důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchyV souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchy U pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). Terapie gemcitabinem by měla být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového hladin bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

FertilitaVe studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po

dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

SodíkJedna injekční lahvička přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

RadioterapieSoučasná radioterapie (aplikovaná společně nebo 7 dnů od podání gemcitabinu): toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. Ve studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1 000 mg/m

2 souběžně s terapeutickým

ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4 795 cm

3). Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu

plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m

2, čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m2, dvakrát) naznačily, že

společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná >7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařováním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní od ozařování.

OstatníVzhledem k riziku systémové a případně i fatální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné vakcíny ze živých oslabených kmenů.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíAdekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy by měly být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

KojeníNení známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

FertilitaVe studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti by měli být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: u přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50 % pacientů proteinurie a hematurie, u 10 – 40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).

Nežádoucí účinky

Údaje z klinických studiíFrekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté



leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %, stupeň 4 = 6 %)

Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2).



trombocytopenie



anémie

Časté



febrilní neutropenie

Velmi vzácné



trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné



anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté



anorexie

Poruchy nervového systému

Časté



bolest hlavy



nespavost



spavost

Srdeční poruchy

Vzácné



infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné



hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté



dyspnoe – obvykle mírná a rychle ustupující bez nutnosti léčby

Časté



kašel



rinitida

Méně časté



intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)



bronchospazmus – obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté



zvracení



nauzea

Časté



průjem



stomatitida a ulcerace v ústech



zácpa

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté



zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté



zvýšená hladina bilirubinu

Vzácné



zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GMT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté



alergická kožní reakce často spojená s pruritem



alopecie

Časté



svědění



pocení

Vzácné



ulcerace



tvorba puchýřků a boláků



šupinatění kůže

Velmi vzácné



závažné kožní reakce, včetně deskvamace a bulózní kožní vyrážky

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté



bolest zad



bolest svalů

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté



hematurie



mírná proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté



symptomy podobné chřipce –

nejčastější

příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, asténie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem.



edém/periferní edém – včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby.

Časté



horečka



asténie



zimnice

Vzácné



reakce v místě podání – obvykle mírné povahy

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Radiační toxicita (viz bod 4.5)

Postmarketingové zkušenosti (spontánní hlášení): četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy nervového systémuCerebrovaskulární příhoda

Srdeční poruchyArytmie, převážně supraventikulární povahySrdeční selhání

Cévní poruchyKlinické známky periferní vaskulitidy a gangrény

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyPlicní edémSyndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchyIschemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cestZávažná hepatotoxicita, včetně selhání jater a úmrtí

Poruchy kůže a podkožní tkáněZávažné kožní reakce, včetně deskvamace a kožní bulózní vyrážky, Lyellův syndrom, Steven-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cestRenální selhání (viz bod 4.4).Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4).

Poranění, otravy a procedurální komplikaceKožní reakce na ozáření (Radiační recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsuFrekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií, obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientů

Paklitaxel

(N=259)

gemcitabin + paklitaxel

(N=262)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratorní

febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

motorická neuropatie

2(0,8)

0

6(2,3)

1(0,4)

senzorická neuropatie

9(3,5)

0

14(5,3)

1(0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5,0 % pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

MVAC versus gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientů

MVAC (metotrexát,

vinblastin, doxorubicin

a cisplatina)

(N=196)

gemcitabin + cisplatina

(N=200)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

trombocytopenie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Nelaboratorní

nauzea a zvracení

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

průjem

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

infekce

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

stomatitida

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientů

karboplatina

(N=174)

gemcitabin+karboplatina

(N=175)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

neutropenie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

trombocytopenie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

leukopenie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Nelaboratorní

krvácení

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

febrilní neutropenie

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

infekce bez neutropenie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny.

4.9

Předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5 700 mg/m

2 byly podávány

intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05 Antimetabolika

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturáchGemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitroje cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelechVe zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinkuBuněčný metabolismus a mechanismus účinku:

Gemcitabin (2‘2‘- difluorodeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýřeRandomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti metotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatuV randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomempankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plicV randomizované studii fáze III u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně vyšší výskyt odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV prokázala kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší výskyt odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovariaV randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo

ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2% ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p =0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsuV randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperabilním lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p = 0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celkovývýskyt odpovědi byl 41,4%, respektive 26,2% (p = 0,0002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokineticképarametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m

2, které byly podávány

infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1 000 mg/m

2/30 minut

byly větší než 5 µg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 µg/ml po další následující hodinu.

DistribuceDistribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m

2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální

variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m

2.

Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou. Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

MetabolismusGemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

ExkreceSystémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m

2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti na věku a

pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2%). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1 000 mg/m

2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty

clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m

2.

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 % močí převážně ve formě dFdU a 1% dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350 mg/m

2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 µg/ml. Při koncentraci

gemcitabinu v plazmě nad 5 µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována.Eliminační poločas: 0,7 – 12 hodin.

Kinetika dFdUMaximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1 000 mg/m

2): 28-52

µg/ml. Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 µg/ml bez zjevné kumulace. Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze –65 hodin (rozmezí 33 – 84 hodin).Vznik dFdU z původní látky: 91 % - 98 %.Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m

2 (rozmezí 11-22 l/m2).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m

2 (rozmezí 96-228 l/m2).

Tkáňová distribuce: rozsáhláPrůměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m

2 (rozmezí 1-4 l/hod/m2)

Exkrece močí: kompletní

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaciKombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinaciPři podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Renální poškozeníMírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojádrovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)Trihydrát octanu sodného (E 262)Roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l (k úpravě pH)Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l (k úpravě pH)

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 3 roky

Rekonstituovaný roztok:Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce (případně další ředění) neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu nezmrazujte.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená lahvička: Uchovávejte při teplotě do 30C.Rekonstituovaný přípravek: Chraňte před mrazem.Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička 200 ml:Přípravek je v 5 ml lahvičce z flintového skla I. hydrolytické třídy uzavřené šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a zapertlované Al uzávěrem s polypropylenovým víčkem.

Lahvička 1 000 ml:Přípravek je v 25 ml lahvičce z flintového skla I. hydrolytické třídy uzavřené šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a zapertlované Al uzávěrem s polypropylenovým víčkem.

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkemPři přípravě a zacházení s infuzním roztokem by měly být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi. Pokud se dostane přípravek do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Postižené oči ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Pokyny pro rekonstituci (a případné další ředění)Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního gemcitabinového prášku je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. S ohledem na rozpustnost je maximální koncentrace gemcitabinu po rekonstituci 40 mg/ml. Rekonstituce v koncentracích vyšších než 40 mg/ml může vést k neúplnému rozpuštění a nemá se proto používat.

1.

Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.

Pro rekonstituci přidejte 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek do 200 mg injekční lahvičky nebo 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek do 1000 mg injekční lahvičky. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (injekční lahvička 200 mg) nebo 26,3 ml (injekční lahvička 1 000 mg). Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu nevyužitelného lyofilizovaného prášku. Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Další ředění roztoku může být provedeno sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Rekonstituovaný roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý.

3.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice, nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CSC Pharmaceuticals Handels GmbHGewerbestrasse 18-20Gewerbegebiet Klein-EngersdorfA-2102 BisambergRakousko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 200 mg: 44/197/12-CGemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg: 44/198/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.4.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

18.4.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 200 mg, prášek pro přípravu infuzního roztokuGemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg, prášek pro přípravu infuzního roztokuGemcitabinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg (jako gemcitabini hydrochloridum).Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 1 000 mg (jako gemcitabini hydrochloridum).

Jeden mililitr rekonstituovaného roztoku pro infuze obsahuje gemcitabinum 38 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky:Manitol (E 421)Trihydrát octanu sodnéhoKyselina chlorovodíková (k úpravě pH)Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro přípravu infuzního roztoku1 injekční lahvička s 200 mg1 injekční lahvička s 1 000 mg

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Intravenózní podání po rekonstituci.Pouze pro jednorázové použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

CYTOTOXICKÁ LÁTKA

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neotevřená lahvička: Uchovávejte při teplotě do 30C. Rekonstituovaný přípravek: Chraňte před mrazem.Použitelnost rekonstituovaného roztoku – viz příbalová informace.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nespotřebované léčivo či odpadový materiál zlikvidujte v souladu s místními požadavky pro cytostatické přípravky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CSC Pharmaceuticals Handels GmbHGewerbestrasse 18-20Gewerbegebiet Klein-EngersdorfA-2102 BisambergRakousko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reg. č.:Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 200 mg: 44/197/12-CGemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg: 44/198/12-C13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Injekční lahvička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Gemcitabine CSC Pharmaceuticals 200 mg, prášek pro přípravu infuzního roztokuGemcitabine CSC Pharmaceuticals 1 000 mg, prášek pro přípravu infuzního roztokuGemcitabinumIntravenózní podání po rekonstituci

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

Gemcitabinum 200 mgGemcitabinum 1 000 mg

6.

JINÉ

CYTOSTATIKUM