Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls229227/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gemcitabin Teva 40 mg/ml

koncentrát pro infuzní roztok

Gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml užívat

3.

Jak se přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK GEMCITABIN TEVA 40 MG/ML A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gemcitabin Teva 40 mg/ml patří do skupiny přípravků nazývaných cytostatika. Tyto přípravky usmrcují dělící se buňky, včetně nádorových buněk.

V závislosti na typu nádoru může být přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml podán samostatně nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky.

Gemcitabin Teva 40 mg/ml je používán k léčbě následujících typů nádorů:



nemalobuněčný nádor plic (NSCLC), samotný nebo společně s cisplatinou



nádor slinivky



nádor prsu, společně s paklitaxelem



nádor vaječníku, společně s karboplatinou



nádor močového měchýře, společně s cisplatinou

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK GEMCITABIN TEVA 40 MG/ML UŽÍVAT

Přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml by vám neměl být podán-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravkuGemcitabin Teva 40 mg/ml

-

jestliže kojíte

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml je zapotřebíPřed první infuzí vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Před každou infuzí vám bude odebírána krev ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, aby vám mohl být přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml podán. Váš lékař může změnit dávku nebo odložit další léčbu v závislosti na vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Krev vám bude ke zjištění funkce ledvin a jater odebírána pravidelně.

Oznamte svému lékaři, pokud:



trpíte, nebo jste dříve trpěl onemocněním jater, srdečními chorobami nebo cévními chorobami



jste nedávno podstoupil/a nebo se chystáte podstoupit ozařování



jste byl/a v nedávné době očkován/a



se u vás objevují potíže s dýcháním, nebo se cítíte slabý/á a jste velmi bledý/á (může jít o známku selhávání ledvin)



jestliže trpíte alkoholismem, protože tento léčivý přípravek obsahuje ethanol (alkohol)



jestliže trpíte epilepsií, protože tento léčivý přípravek obsahuje ethanol (alkohol)

Pokyny pro naředění musí být pečlivě dodržovány, aby se zabránilo nežádoucím účinkům.

V průběhu léčby přípravkem Gemcitabin Teva 40 mg/ml a po dobu až 6 následujících měsíců po léčbě se mužům nedoporučuje zplodit potomka. Pokud máte v úmyslu v průběhu léčby nebo v následujících 6 měsících dítě zplodit, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby můžete vyhledat konzultaci o způsobu uchovávání spermatu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka v nemocnici o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o očkováních a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojeníInformujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo hodláte otěhotnět. V průběhu těhotenství by se neměl přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml podávat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml během těhotenství.

Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři.Během léčby přípravkem Gemcitabin Teva 40 mg/ml se musí kojení přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůGemcitabin Teva 40 mg/l může způsobit, že se cítíte ospalý/á.Množství alkoholu obsažené v tomto léčivém přípravku může narušit schopnost řídit a obsluhovat stroje.Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý/á, že léčba přípravkem Gemcitabin Teva 40 mg/ml vám ospalost nezpůsobuje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/mlTento léčivý přípravek obsahuje 395 mg/ml ethanolu (alkoholu), což odpovídá 500 ml piva, 200 ml vína v jedné 2g dávce. To může být škodlivé pro pacienty trpící alkoholismem. Mělo by to být vzato do úvahy u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s porušenou funkcí jater nebo epilepsií. Množství alkoholu obsažené v tomto léčivém přípravku může měnit účinky jiných léků. Množství alkoholu obsažené v tomto léčivém přípravku může narušit schopnost řídit a obsluhovat stroje.Gemcitabin Teva 40 mg/ml obsahuje 3,95 mg/ml (< 1 mmol) sodíku. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GEMCITABIN TEVA 40 MG/ML POUŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml je 1 000-1 250 mg na každý čtvereční metr povrchu vašeho těla. Tato plocha se vypočítá z vaší výšky a váhy a lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku. Tato dávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti na počtu vašich krvinek a vašem celkovém zdravotním stavu.

Jak často Vám bude přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml podáván závisí na typu nádoru, pro který jste léčen/a.

Než Vám bude přípravek podán, lékárník v nemocnici nebo lékař prášek přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml rozpustí.

Přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml Vám bude podán vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Tento léčivý přípravek není určen k užívání dětmi mladších 18 let.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Výskyt pozorovaných nežádoucích účinků je definován následovně:



velmi častý: postihuje více než 1 pacienta z 10



častý: postihuje 1 až 10 pacientů ze 100



méně častý: postihuje 1 až 10 pacientů z 1 000



vzácný: postihuje 1 až 10 pacientů z 10 000



velmi vzácný: postihuje méně než 1 pacienta z 10 000



neznámý: frekvence nemůže být z dostupných údajů odhadnuta

Jestliže zaznamenáte jakýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého lékaře:

Horečka nebo infekce (časté): pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení nebo jiné známky infekce (protože můžete mít méně bílých krvinek, než jich je normálně, což je velmi časté).



Nepravidelný srdeční tep (arytmie) (frekvence není známa).



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech (časté).



Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté)/svědění (časté), nebo horečka (velmi časté).



Únava, pocit na omdlení, snadnější zadýchávání se nebo jste bledý/á (protože můžete mít méně krevního barviva hemoglobinu než je tomu normálně, což je velmi časté).



Krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje, načervenalá nebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba modřin (protože můžete mít nižší počet krevních destiček, než je tomu normálně, což je velmi časté).



Obtížné dýchání (je velmi časté, že máte mírné dýchací potíže brzy po podání přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, které brzy odezní, nicméně méně často nebo vzácně se mohou objevit závažnější plicní potíže).

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinkyNízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anemie)Nízký počet bílých krvinekNízký počet krevních destičekObtížné dýcháníZvraceníNevolnostKožní vyrážka – alergická kožní vyrážka, často svědiváZtráta vlasůJaterní problémy: zjištěné prostřednictvím abnormálních výsledků krevních testůKrev v močiAbnormální nálezy v moči: bílkovina v močiPříznaky podobné chřipce, včetně horečkyOtok (otékání kotníků, prstů, chodidel, tváře)

Časté nežádoucí účinkyHorečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie)Anorexie (snížená chuť k jídlu)Bolest hlavyNespavostSpavostKašelRýmaZácpaPrůjemBolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústechSvěděníPoceníBolest svalůBolest zadHorečkaSlabostZimnice

Méně časté nežádoucí účinkyIntersticiální pneumonie (zánět plic způsobující zjizvení plicních sklípků)Křeče dýchacích cest (sípání)Abnormální výsledky rentgenu plic (zjizvení plic)

Vzácné nežádoucí účinkySrdeční infarkt (infarkt myokardu)Nízký krevní tlakŠupinatění kůže, tvorba vředů nebo puchýřůReakce v místě aplikace injekce

Velmi vzácné nežádoucí účinkyZvýšený počet krevních destičekAnafylaktická reakce (závažná přecitlivělost/alergická reakce)Odlupování kůže a závažná tvorba puchýřů

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí výskytuNepravidelný srdeční tep (arytmie)Syndrom respirační tísně dospělých (závažný zánět plic způsobující selhání dýchání)Poradiační podráždění kůže (podobné spáleninám od slunce), které se může objevit na kůži vystavené předtím ozářeníTekutina v plicíchRadiační toxicita – zjizvení plicních sklípků spojené s léčbou ozařovánímIschemická kolitida (zánět výstelky tlustého střeva způsobený nedostatečným zásobováním krví)Srdeční selháníSelhání ledvinGangréna (sněť) prstů na rukou nebo nohouZávažné poškození jater, včetně selhání jaterMozková mrtvice

Jakýkoliv z těchto projevů a/nebo stavů se u Vás může vyskytnout. Pokud zpozorujete některý z těchto nežádoucích účinků, musíte to co nejdříve oznámit svému lékaři.

Pokud se obáváte některého z nežádoucích účinků, promluvte o tom se svým lékařem.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to, prosím, svému lékaři.

5.

JAK PŘÍPRAVEK GEMCITABIN TEVA 40 MG/ML UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Neotevřená lahvičkaChraňte před chladem a mrazem.

Po prvním otevřeníChemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 28 dnů při teplotě 25 °C.Z mikrobiologického hlediska může být přípravek uchováván maximálně po dobu 28 dnů při teplotě 25 °C. Jiná doba a podmínky uchovávání po otevření jsou v odpovědnosti uživatele.

Infuzní roztokChemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění 0,9% roztokem chloridu sodného (5,2 mg/ml gemcitabinu) byla prokázána na dobu 5 dnů při teplotě 2-8 °C a nad 30 °C.Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu a krabičce za zkratkou „EXP“. Doba použitelnosti odpovídá poslednímu dni uvedeného měsíce.

Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepoužívejte.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml obsahuje

-

Léčivou látkou je gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje gemcitabinum 40 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Jedna 25ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 1 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 2 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

-

Pomocnými látkami jsou hydrogenfosforečnan sodný, roztok hydroxidu sodného 200 g/l, roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l, bezvodý ethanol, voda na injekci.

Jak přípravek Gemcitabin Teva 40 mg/ml vypadá a co obsahuje toto balení

Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok je čirý, bezbarvý nebo světle žlutý roztok.

Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok je dodáván v injekčních skleněných lahvičkách s brombutylovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým krytem. Lahvičky jsou baleny s nebo bez ochranného plastového krytu.

Velikost balení1 x 5ml lahvička1 x 25ml lahvička1 x 50ml lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciTeva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

VýrobceS.C. Sindan-Pharma S.R.L.11 Ion Mihalache Blvd.011171 BucharestRumunsko

Pharmachemie B.V.Swensweg 52031 GA HaarlemNizozemsko

Teva Pharma B.V.Swensweg 52031 GA HaarlemNizozemsko

Actavis Italy S.p.A.Viale Pasteur 1020014 Nerviano (MI)ItálieTento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Belgie: Gemcitabine TevaBulharsko: Gemcitabine Teva 40 mg/ml Концентрат за инфузионен разтворČeská republika: Gemcitabin Teva 40 mg/mlDánsko: GetmisiEstonsko: Gemcitabine TevaFinsko: Gemcitabine Teva 40 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta vartenIrsko: Gemcitabine Teva 40mg/ml Concentrate for solution for InfusionItálie: GEMCITABINA DOROM 40mg/ml concentrato per soluzione per infusioneKypr: Gemcitabine Teva 40mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυσηLitva: Gemcitabine Teva 40 mg/ml koncentratas infuziniam tirpaluiLotyšsko: Getmisi 40 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, 200 mg/ 5 ml; Getmisi 40 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, 1000 mg/ 25 ml; Getmisi 40 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, 2000 mg/ 50 mlLucembursko: Gemcitabine TevaMaďarsko: Gemcitabin-Teva 40mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhozMalta: Gemcitabine Teva 40 mg/ml concentrate for solution for infusionNěmecko: Gemcitabin Teva 40 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer InfusionslösungNizozemsko: Gemcitabine Teva 40 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusieNorsko: Gemcitabine TevaPolsko: Gemcitabine TevaRumunsko: Gemcitabină Teva 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilăSlovinsko: Gemcitabin Teva 40 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranjeŠpanělsko: Getmisi 40 mg/ml concentrado para solución para perfusion EFGŠvédsko: Gemcitabine Teva 40 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 7.02.2012

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv www.sukl.cz

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití

Cytostatikum

Zacházení s přípravkemPři přípravě a zacházení s infuzním roztokem by měly být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. Těhotné ženy by neměly s přípravkem zacházet. S infuzním roztokem by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi.Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Pokyny pro naředěníPokyny pro naředění musí být pečlivě dodržovány, aby se zabránilo nežádoucím účinkům.

Jediným schváleným rozpouštědlem pro naředění přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrátu pro infuzní roztok je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek.

1.

Při rekonstituci gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.

Rekonstituce celkového objemu přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrátu pro infuzníroztok, který je požadován pro individuálního pacienta, by měla proběhnout nejméně v 500 mlsterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek a infuze by měla trvat déle než 30 minut. Další ředění může být provedeno stejným rozpouštědlem.Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý nebo světle žlutý.

3.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Podmínky uchováváníNeotevřená lahvičkaChraňte před mrazem.

Po prvním otevřeníChemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 28 dnů při teplotě 25 °C.Z mikrobiologického hlediska může být přípravek uchováván maximálně po dobu 28 dnů při teplotě 25 °C. Jiná doba a podmínky uchovávání po otevření jsou v odpovědnosti uživatele.

Infuzní roztokChemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění 0,9% roztokem chloridu sodného (5,2 mg/ml gemcitabinu) byla prokázána na dobu 5 dnů při teplotě 2-8 °C a nad 30 °C.Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls229227/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Teva 40 mg/mlkoncentrát pro infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje gemcitabinum 40 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Jedna 25ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 1 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 2 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

Pomocné látky: 3,95 mg/ml sodíku a 395 mg/ml bezvodého ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý nebo světle žlutý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní

chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýřePoužití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m

2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Dávka by měla

být podávána 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m

2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu. Tento

čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatuDoporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m

2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo

být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je lék podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plicMonoterapieDoporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m

2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo

být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1 250 mg/m

2 tělesné plochy podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí 1.

a 8. den 21denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75-100 mg/m

2 jednou za 3

týdny.

Karcinom prsuPoužití v kombinaciGemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/ m

2) aplikován

1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1 250 mg/m

2) v 30minutové

infuzi 1. a 8. den 21denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacientky. Pacientky by měly mít před podáním kombinace gemcitabin +paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 x 10

6/l.

Karcinom ovariaPoužití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1 000 mg/m

2 podávaná

30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicityMěla by být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních a ledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita.

Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 395 mg/ml ethanolu. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterní insuficiencí nebo epilepsií (viz také bod 4.4).

Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, by měla být terapie gemcitabinem přerušena, nebo by měly být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky by neměly být podány, dokud příznaky toxicity podle názoru lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz odpovídající souhrny údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicityZahájení cykluU všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu by pacienti měli mít absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x10

6/l) a počet krevních destiček 100 000 (x106/l).

V průběhu cykluV průběhu cyklu by dávky gemcitabinu měly být upraveny podle následující tabulky:

Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatuAbsolutní počet granulocytů(x10

6/l)

Počet trombocytů(x10

6/l)

Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

> 1 000

a

> 100 000

100

500-1 000

nebo

50 000-100 000

75

< 500

nebo

< 50 000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x10

6/l) a počtu trombocytů 50 000 (x106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsuAbsolutní počet granulocytů(x10

6/l)

Počet trombocytů(x10

6/l)

Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

≥ 1 200

a

> 75 000

100

1 000- < 1 200

nebo

50 000-75 000

75

700- < 1 000

a

≥ 50 000

50

< 700

nebo

< 50 000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x10

6/l) a počet trombocytů 100 000 (x106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu ovariaAbsolutní počet granulocytů(x10

6/l)

Počet trombocytů(x10

6/l)

Procento

standardní

dávky gemcitabinu (%)

> 1 500

a

≥ 100 000

100

1 000-1 500

nebo

75 000-100 000

50

< 1 000

nebo

< 75 000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x10

6/l) a počet trombocytů 100 000 (x106/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikaceDávka gemcitabinu by měla být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:



Absolutní počet granulocytů < 500 x 10

6/l po dobu více než 5 dnů



Absolutní počet granulocytů < 100 x 10

6/l po dobu více než 3 dnů



Febrilní neutropenie



Počet trombocytů < 25 000 x 10

6/l



Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání

Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání by měla být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti by měli být po podání pečlivě sledováni.

Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jaterVzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by podaly jasná doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nebo ledvinovou nedostatečností, by měl být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Děti (< 18 let)Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

4.3

Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií.U pacientů užívajících gemcitabin by měla být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, měla by být zvažována modifikace dávek léku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně by měla být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Jaterní nedostatečnostPodávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou, alkoholismemnebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci jaterní nedostatečnosti.Pravidelně by měla být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů).Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by daly jasná doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, měl by být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Současná radioterapieSoučasná radioterapie (aplikovaná společně nebo  7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínouU pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými vakcínami z živých oslabených kmenů (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchyZ důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchyV souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých – ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchyU pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). Terapie gemcitabinem by měla být přerušena při jakýchkoli prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

FertilitaVe studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě, a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

Sodík

Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 3,95 mg/ml (< 1 mmol) sodíku. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

EthanolGemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 395 mg/ml ethanolu. To může být příčinou nežádoucích účinků vztahujících se k alkoholu v případě, že přípravek není správně naředěn. Musí být pečlivě dodržovány pokyny pro naředění přípravku (viz bod 6.6). Obsažený alkohol může být dále škodlivý pro pacienty trpící alkoholismem a měl by být vzat do úvahy u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterní insuficiencí nebo epilepsií. Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervovou soustavu a jiným účinkům.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

RadioterapieSoučasná radioterapie (aplikovaná společně nebo  7 dnů od podání gemcitabinu): toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1 000 mg/m

2 souběžně s

terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4 795 cm

3). Následující studie, jako je studie fáze II u

nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m

2, čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m2,

dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou.Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná > 7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařovaním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní od ozařování.

OstatníVzhledem k riziku systemové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné vakcíny ze živých oslabených kmenů.

Množství alkoholu obsažené v tomto léčivém přípravku může měnit účinky jiných léků.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíAdekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být v těhotenství používán,

pokud to není nezbytně nutné. Ženy by měly být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

KojeníNení známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

FertilitaVe studiích fertility vyvolal gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě, a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Množství alkoholu obsažené v tomto léčivém přípravku může narušit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti by měli být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují:u přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50 % pacientů proteinurie a hematurie, u 10-40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi dávku limitující nežádoucí účinky (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studiíFrekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (≥ 1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového systému

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté



leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %, stupeň 4 = 6 %).

Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2)



trombocytopenie



anemie

Časté



febrilní neutropenie

Velmi vzácné



trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné



anafylaktická reakce

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté



anorexie

Poruchy nervového systému

Časté



bolest hlavy



nespavost



spavost

Srdeční poruchy

Vzácné



infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné



hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté



dyspnoe – obvykle mírná a rychle ustupující bez nutnosti léčby

Časté



kašel



rinitida

Méně časté



intersticiální

pneumonitida

(viz

bod 4.4)



bronchospazmus – obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté



zvracení



nauzea

Časté



průjem



stomatitida a ulcerace v ústech



zácpa

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté



zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté



zvýšená hladina bilirubinu

Vzácné



zvýšená

hladina

gama-glutamyl

transferázy (GGT)

Poruchy kůže a podkoží

Velmi časté



alergická kožní reakce často spojená s pruritem



alopecie

Časté



svědění



pocení

Vzácné



ulcerace



tvorba puchýřků a boláků



šupinatění kůže

Velmi vzácné



závažné

kožní

reakce,

včetně

deskvamace a bulózní kožní vyrážky

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Časté



bolest zad



bolest svalů

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté



hematurie



mírná proteinurie

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Velmi časté



symptomy

podobné

chřipce

–

nejčastější příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, astenie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, perspirace a problémy se spánkem.



edém/periferní edém – včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby.

Časté



horečka



astenie



zimnice

Vzácné



reakce v místě podání – obvykle mírné povahy

Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu

radiační toxicita (viz bod 4.5)

Postmarketingové zkušenosti (spontánní hlášení) o neznámé frekvenci (nemůže být z dostupných dat odhadnuta)

Poruchy nervového systémuCerebrovaskulární příhoda

Srdeční poruchyArytmie, převážně supraventikulární povahySrdeční selhání

Cévní poruchyKlinické známky periferní vaskulitidy a gangrény

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyPlicní edémSyndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchyIschemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cestZávažná hepatotoxicita, včetně selhání jater a smrti

Poruchy kůže a podkožíZávažné kožní reakce, včetně deskvamace a kožní bulózní vyrážky, Lyellův syndrom, Steven-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cestRenální selhání (viz bod 4.4)Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)

Zranění, otravy a komplikace léčebného postupuKožní reakce na ozáření (Radiační recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsuFrekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anemií, obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientůpaklitaxel(N = 259)

gemcitabin + paklitaxel(N = 262)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anemie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratorní

febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

motorická neuropatie

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

senzorická neuropatie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5 % pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4MVAC versus gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientůMVAC

(methotrexát,

vinblastin, doxorubicin a cisplatina)(N = 196)

gemcitabin + cisplatina(N = 200)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anemie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

trombocytopenie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Nelaboratorní

nauzea a zvracení

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

průjem

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

infekce

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

stomatitida

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientůkarboplatina(N = 174)

gemcitabin + karboplatina(N = 175)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anemie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

neutropenie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

trombocytopenie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

leukopenie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Nelaboratorní

krvácení

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

0 (0,0)

febrilní neutropenie

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

0 (0,0)

infekce bez neutropenie

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny.

4.9

Předávkování

Není známo žádné antidotum při předávkování gemcitabinem. Dávky až 5 700 mg/m

2 byly podávány

intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturáchGemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelechVe zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinkuBuněčný metabolizmus a mechanizmus účinku: gemcitabin (dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanizmem – pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid

reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýřeRandomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem

z přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p = 0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p = 0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p = 0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatuV randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu

prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p = 0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p < 0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p < 0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V randomizované studii fáze III u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím

NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p < 0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p < 0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p < 0,004).

V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV prokázala kombinace

gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší četnost odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p = 0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p =0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím

po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p = 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p = 0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsuV randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperabilním lokálně rekurentním nebo metastazujícím

karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p = 0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p =0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p = 0,0002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m

2, které byly podávány

infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1 000 mg/m

2/30 minut

byly větší než 5 µg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 µg/ml po další následující hodinu.

DistribuceDistribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m

2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální

variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m

2.

Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.Biologický poločas: pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

MetabolizmusGemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolizmus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

ExkreceSystémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m

2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti na věku a

pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Přidoporučené dávce gemcitabinu 1 000 mg/m

2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty

clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m

2.

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 % močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350 mg/m

2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 µg/ml. Při koncentraci

gemcitabinu v plazmě nad 5 µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována.Eliminační poločas: 0,7-12 hodin.

Kinetika dFdUMaximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1 000 mg/m

2): 28-

52 µg/ml.Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 µg/ml bez zjevné kumulace.Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze je 65 hodin (rozmezí 33-84 hodin).Vznik dFdU z původní látky: 91-98 %.Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m

2 (rozmezí 11-22 l/m2).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m

2 (rozmezí 96-228 l/m2).

Tkáňová distribuce: rozsáhlá.Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m

2 (rozmezí 1-4 l/hod/m2).

Exkrece močí: kompletní.

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaciKombinovaná terapie neovlivnila farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinaciPři podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Renální poškozeníMírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Hydrogenfosforečnan sodnýRoztok hydroxidu sodného 200 g/l

Roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/lBezvodý ethanolVoda na injekci

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Koncentrát v neotevřené lahvičce30 měsíců

Po prvním otevřeníChemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 28 dnů při teplotě 25 °C.Z mikrobiologického hlediska může být přípravek uchováván maximálně po dobu 28 dnů při teplotě 25 °C. Jiná doba a podmínky uchovávání po otevření jsou v odpovědnosti uživatele.

Infuzní roztokChemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění 0,9% roztokem chloridu sodného (5,2 mg/ml gemcitabinu) byla prokázána na dobu 5 dnů při teplotě 2-8 °C a nad 30 °C.Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem a mrazem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (typ I) s brombutylovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým krytem. Lahvičky jsou baleny s nebo bez ochranného plastového krytu.

Velikost balení1 x 5ml lahvička1 x 25ml lahvička1 x 50ml lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkemPři přípravě a zacházení s infuzním roztokem by měly být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. Těhotné ženy by neměly s přípravkem zacházet. S infuzním roztokem by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi.

Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Pokyny pro naředěníJediným schváleným rozpouštědlem pro naředění přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrátu pro infuzní roztok je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek.

Následující pokyny pro naředění musí být pečlivě dodržovány, aby se zabránilo nežádoucím účinkům.

1.

Při rekonstituci gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.

Rekonstituce celkového objemu přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrátu pro infuzníroztok, který je požadován pro individuálního pacienta, by měla proběhnout nejméně v 500 mlsterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek a infuze by měla trvat déle než 30 minut. Další ředění může být provedeno stejným rozpouštědlem.Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý nebo světle žlutý.

3.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/906/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

24.11.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.02.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

Vnější krabička pro 5 ml, 25 ml a 50 ml lahvičky

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Teva 40 mg/mlkoncentrát pro infuzní roztok

Gemcitabinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml obsahuje gemcitabinum 40 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum)

Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Jedna 25ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 1 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 2 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: hydrogenfosforečnan sodný, roztok hydroxidu sodného 200 g/l, roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l, bezvodý etanol, voda na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok

1 x 5ml lahvička200 mg/5 ml

1 x 25ml lahvička1 g/25 ml

1 x 50ml lahvička2 g/50 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím musí být přípravek naředěn nejméně v 500 ml roztoku chloridu sodného 0,9%.Intravenózní podáníPouze pro jednorázové použití.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytostatikum

8.

POUŽITELNOST

EXP:

Doba použitelnosti přípravku viz příbalová informace.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před chladem a mrazem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky procytostatika.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/906/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Návod k použití viz příbalová informace.

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU (POUZE PRO VNĚJŠÍ OBAL)

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Štítek lahvičky

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Gemcitabin Teva 40 mg/mlkoncentrát pro infuzní roztok

Gemcitabinumi.v.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím naředit v 500 ml 0,9% NaCl.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5ml lahvička200 mg/5 ml

25ml lahvička1 g/25 ml

50ml lahvička2 g/50 ml

6.

JINÉ

Chraňte před chladem a mrazem.Cytostatikum