Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls43123/2011, sukls43124/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gemcitabin Teva 200 mg, prášek pro infuzní roztok

Gemcitabin Teva 1 g, prášek pro infuzní roztok

gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Gemcitabin Teva a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gemcitabin Teva používat

3.

Jak se přípravek Gemcitabin Teva používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Gemcitabin Teva uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK GEMCITABIN TEVA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gemcitabin Teva patří do skupiny přípravků nazývaných cytostatika. Tyto přípravky usmrcují dělící se buňky, včetně nádorových buněk. V závislosti na typu nádoru může být přípravek Gemcitabin Teva podán samostatně nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky. Gemcitabin Teva je používán k léčbě následujících typů nádorů:

nemalobuněčný nádor plic (NSCLC), samotný nebo společně s cisplatinou nádor slinivky nádor prsu, společně s paklitaxelem nádor vaječníku, společně s karboplatinou nádor močového měchýře, společně s cisplatinou

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK GEMCITABIN TEVA POUŽÍVAT

Přípravek Gemcitabin Teva by vám neměl být podán -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravku Gemcitabin Teva

-

jestliže kojíte

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gemcitabin Teva je zapotřebí Před první infuzí vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Před každou infuzí vám bude odebírána krev ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, aby vám mohl být přípravek Gemcitabin Teva podán. Váš lékař může změnit dávku nebo odložit další léčbu v závislosti na vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Krev vám bude ke zjištění funkce ledvin a jater odebírána pravidelně. Oznamte svému lékaři, pokud:

trpíte, nebo jste dříve trpěl onemocněním jater, srdečními chorobami nebo cévními chorobami jste nedávno podstoupil/a nebo se chystáte podstoupit ozařování jste byl/a v nedávné době očkován/a se u vás objevují potíže s dýcháním, nebo se cítíte slabý/á a jste velmi bledý/á (může jít o

známku selhávání ledvin)

V průběhu léčby přípravkem Gemcitabin Teva a po dobu až 6 následujících měsíců po léčbě se mužům nedoporučuje zplodit potomka. Pokud máte v úmyslu v průběhu léčby nebo v následujících 6 měsících dítě zplodit, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby můžete vyhledat konzultaci o způsobu uchovávání spermatu. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka v nemocnici o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o očkováních a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Těhotenství a kojení Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo hodláte otěhotnět. V průběhu těhotenství by se neměl přípravek Gemcitabin Teva podávat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání přípravku Gemcitabin Teva během těhotenství. Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři. Během léčby přípravkem Gemcitabin Teva se musí kojení přerušit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Gemcitabin Teva může způsobit, že se cítíte ospalý/á, obzvláště pokud jste konzumoval/a nějaký alkohol. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý/á, že léčba přípravkem Gemcitabin Teva vám ospalost nezpůsobuje. Důležité informace o některých složkách přípravku Gemcitabin Teva Gemcitabin Teva obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíku v jedné 200mg injekční lahvičce a 17,5 mg (< 1 mmol) sodíku v jedné 1g injekční lahvičce. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GEMCITABIN TEVA POUŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku Gemcitabin Teva je 1000-1250 mg na každý čtvereční metr povrchu vašeho těla. Tato plocha se vypočítá z vaší výšky a váhy a lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku. Tato dávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti na počtu vašich krvinek a vašem celkovém zdravotním stavu. Jak často Vám bude přípravek Gemcitabin Teva podáván závisí na typu nádoru, pro který jste léčen/a.

Než Vám bude přípravek podán, lékárník v nemocnici nebo lékař prášek přípravku Gemcitabin Teva rozpustí. Přípravek Gemcitabin Teva Vám bude podán vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 30 minut. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Gemcitabin Teva nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Výskyt pozorovaných nežádoucích účinků je definován následovně:

velmi častý: postihuje více než 1 pacienta z 10 častý: postihuje 1 až 10 pacientů ze 100 méně častý: postihuje 1 až 10 pacientů z 1000 vzácný: postihuje 1 až 10 pacientů z 10 000 velmi vzácný: postihuje méně než 1 pacienta z 10 000 neznámý: frekvence nemůže být z dostupných údajů odhadnuta

Jestliže zaznamenáte jakýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého lékaře: 

Horečka nebo infekce (časté): pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení nebo jiné známky infekce (protože můžete mít méně bílých krvinek, než jich je normálně, což je velmi časté).



Nepravidelný srdeční tep (arytmie) (méně časté).



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech (časté).



Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté)/svědění (časté), nebo horečka (velmi časté).



Únava, pocit na omdlení, snadnější zadýchávání se nebo jste bledý/á (protože můžete mít méně krevního barviva hemoglobinu než je tomu normálně, což je velmi časté).



Krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje, načervenalá nebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba modřin (protože můžete mít nižší počet krevních destiček, než je tomu normálně, což je velmi časté).



Obtížné dýchání (je velmi časté, že máte mírné dýchací potíže brzy po podání přípravku Gemcitabin Teva, které brzy odezní. Nicméně méně často nebo vzácně se mohou objevit závažnější plicní potíže).

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Gemcitabin Teva mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky Nízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anemie) Nízký počet bílých krvinek Nízký počet krevních destiček Obtížné dýchání Zvracení Nevolnost Kožní vyrážka – alergická kožní vyrážka, často svědivá

Ztráta vlasů Jaterní problémy: zjištěné prostřednictvím abnormálních výsledků krevních testů Krev v moči Abnormální nálezy v moči: bílkovina v moči Příznaky podobné chřipce, včetně horečky Otok (otékání kotníků, prstů, chodidel, tváře)

Časté nežádoucí účinky Horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie) Anorexie (snížená chuť k jídlu) Bolest hlavy Nespavost Spavost Kašel Rýma Zácpa Průjem Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech Zvýšená hladina žlučového barviva (bilirubinu) Svědění Pocení Bolest svalů Bolest zad Horečka Slabost Zimnice

Méně časté nežádoucí účinky Porucha srdečního rytmu Srdeční selhání Zánět plic způsobující zjizvení plicních sklípků Zúžení dýchacích cest (sípání) Chemicky způsobené poškození jater, včetně selhání jater a úmrtí Selhání ledvin Narušené prokrvení ledvin spojené s poruchou srážlivosti krve (hemolyticko-uremický syndrom)

Vzácné nežádoucí účinky Srdeční infarkt (infarkt myokardu) Zánět periferních krevních cév a odumírání tkání (periferní vaskulitida a gangréna) Nízký krevní tlak Plicní otok Syndrom respirační tísně dospělých (závažný zánět plic způsobující selhání dýchání) Abnormální výsledky jaterních testů Šupinatění a odlupování kůže, tvorba vředů nebo puchýřů Reakce v místě aplikace injekce

Velmi vzácné nežádoucí účinky Zvýšený počet krevních destiček

Anafylaktická reakce (závažná přecitlivělost/alergická reakce) Ischemická kolitida (zánět výstelky tlustého střeva způsobený nedostatečným zásobováním krví) Toxická epidermální nekrolýza a Steven-Johnsonův syndrom (odumírání a odlupován svrchní vrstvy kůže, červená vyrážka, puchýře, strupy)

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí výskytu Mozková mrtvice Poradiační podráždění kůže (podobné spáleninám od slunce), které se může objevit na kůži vystavené předtím ozáření Jakýkoliv z těchto projevů a/nebo stavů se u Vás může vyskytnout. Pokud zpozorujete některý z těchto nežádoucích účinků, musíte to co nejdříve oznámit svému lékaři. Pokud se obáváte některého z nežádoucích účinků, promluvte o tom se svým lékařem. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to, prosím, svému lékaři. 5.

JAK PŘÍPRAVEK GEMCITABIN TEVA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za zkratkou „EXP“. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Rekonstituovaný roztok: Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 ºC, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Neuchovávejte roztok v chladničce ani nezmrazujte, protože může dojít ke krystalizaci. Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Gemcitabin Teva obsahuje Léčivou látkou je gemcitabinum. Jedna lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg nebo 1 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Pomocnými látkami jsou mannitol, trihydrát octanu sodného, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l. Jak přípravek Gemcitabin Teva vypadá a co obsahuje toto balení Popis přípravku: bílý prášek pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce.

Velikost balení:

Gemcitabin Teva 200 mg – jedna lahvička

Gemcitabin Teva 1 g – jedna lahvička

Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika Výrobce: TEVA Pharmaceutical Works Private Ltd., Gödőllő, Maďarsko Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 8.8. 2012 Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci 1.

Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.

Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Gemcitabin Teva.

3.

Rekonstituujte 200 mg injekční lahvičky s 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek, nebo 1 g injekční lahvičky s 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek. Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (injekční lahvička 200 mg) nebo 26,3 ml (injekční lahvička 1g). Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu nevyužitelného lyofilizovaného prášku. Další ředění roztoku může být provedeno sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek. Rekonstituovaný roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý.

4.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

5.

Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván v chladničce. Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce (případně další ředění) neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.

Roztok gemcitabinu je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

Příprava a bezpečnostní opatření při podání Při přípravě a zacházení s infuzním roztokem musí být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S roztokem pro infuzi by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi. Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou. Likvidace Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls43123/2011, sukls43124/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Teva 200 mg, prášek pro infuzní roztok Gemcitabin Teva 1 g, prášek pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 200 mg. Jedna lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1000 mg. Pomocné látky: Jedna injekční lahvička 200 mg obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíku. Jedna injekční lahvička 1 g obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok Popis přípravku: bílý lyofilizát 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře. Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu. Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2. Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině

.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie. Doporučené dávkování Karcinom močového měchýře: Použití v kombinaci Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Dávka by měla být podávána 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Karcinom pankreatu: Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je lék podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Nemalobuněčný karcinom plic: Monoterapie Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Použití v kombinaci Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m2 tělesné plochy podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den 21denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75-100 mg/m2 jednou za 3 týdny. Karcinom prsu: Použití v kombinaci Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/ m2) aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m2) v 30minutové infuzi 1. a 8. den 21denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacientky. Pacientky by měly mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1500 x 106/l. Karcinom ovaria: Použití v kombinaci Doporučená dávka gemcitabinu používaného v kombinaci s karboplatinou je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicity U pacientů užívajících gemcitabin by měla být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních a ledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, by měla být terapie gemcitabinem přerušena, nebo by měly být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky by neměly být podány, dokud příznaky toxicity podle názoru lékaře nevymizí. Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz odpovídající souhrny údajů o přípravku. Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity Zahájení cyklu U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu by pacienti měli mít absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 106/l) a počet krevních destiček 100 000 (x 106/l). V průběhu cyklu V průběhu cyklu by dávky gemcitabinu měly být upraveny podle následující tabulky: Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu

Absolutní počet granulocytů

(x 106/l)

Počet trombocytů

(x 106/l)

Procento standardní

dávky přípravku

Gemcitabin Teva (%)

> 1000 a

> 100 000

100

500-1000 nebo

50 000-100 000

75

< 500 nebo

< 50 000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x 106/l) a počtu trombocytů 50 000 (x 106/l). Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsu

Absolutní počet granulocytů

(x 106/l)

Počet trombocytů

(x 106/l)

Procento standardní

dávky přípravku

Gemcitabin Teva (%)

≥ 1200 a

> 75 000

100

1000- < 1200 nebo

50 000-75 000

75

700- < 1000 a

≥ 50 000

50

< 700 nebo

< 50 000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500 (x 106/l) a počet trombocytů 100 000 (x 106/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu ovaria

Absolutní počet granulocytů

(x 106/l)

Počet trombocytů

(x 106/l)

Procento standardní

dávky přípravku

Gemcitabin Teva (%)

> 1500 a ≥ 100 000

100

1000-1500 nebo

75 000-100 000

50

< 1000 nebo

< 75 000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500 (x 106/l) a počet trombocytů 100 000 (x 106/l). Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace Dávka gemcitabinu by měla být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

Absolutní počet granulocytů < 500 x 106/l po dobu více než 5 dnů Absolutní počet granulocytů < 100 x 106/l po dobu více než 3 dnů Febrilní neutropenie Počet trombocytů < 25 000 x 106/l Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání Gemcitabin Teva je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání by měla být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti by měli být po podání pečlivě sledováni. Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6. Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by podaly jasná doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, by měl být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Starší pacienti (> 65 let) Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2). Děti (< 18 let) Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. 4.3

Kontraindikace

Hypersensitivita na gemcitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku. Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu. Hematologická toxicita Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií. U pacientů užívajících gemcitabin by měla být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, měla by být zvažována modifikace dávek léku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby. Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně by měla být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně. Jaterní nedostatečnost Podávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou, alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci jaterní nedostatečnosti. Pravidelně by měla být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů). Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by daly jasná doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo se sníženou funkcí ledvin, měl by být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2). Současná radioterapie Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo 7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení viz bod 4.5). Vakcinace živou vakcínou U pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými vakcínami z živých oslabených kmenů (viz bod 4.5). Kardiovaskulární poruchy Z důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod. Plicní poruchy V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých – ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchy U pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). Terapie gemcitabinem by měla být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza. Fertilita Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě, a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6). Sodík Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabin Teva 200 mg obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíku. Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabin Teva 1g obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíku. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2). Radioterapie Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo 7 dnů od podání gemcitabinu): toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m2 souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4795 cm3). Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m2, čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m2, dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno. Oddělená radioterapie (aplikovaná > 7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařováním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování. Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní od ozařování. Ostatní Vzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné vakcíny ze živých oslabených kmenů.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy by měly být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde. Kojení Není známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno. Fertilita Ve studiích fertility vyvolal gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě, a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti by měli být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti. 4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: u přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy; u přibližně 50 % pacientů proteinurie a hematurie; u 10-40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se svěděním. Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi dávku limitující nežádoucí účinky (viz bod 4.2). Údaje z klinických studií Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (≥ 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

leukopenie (neutropenie

stupeň 3 = 19,3 %, stupeň 4 = 6 %).

Útlum funkce kostní dřeně je

obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2)

trombocytopenie anemie

Časté

febrilní neutropenie

Velmi vzácné

trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné

anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

anorexie

Poruchy nervového systému

Časté

bolest hlavy nespavost spavost

Není známo

mozková mrtvice

Srdeční poruchy

Méně časté

arytmie, převážně supraventrikulární

povahy

srdeční selhání

Vzácné

infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné

klinické známky periferní vaskulitidy

a gangrény

hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

dyspnoe – obvykle mírná a rychle

ustupující bez nutnosti léčby

Časté

kašel rinitida

Méně časté

intersticiální pneumonitida (viz

bod 4.4)

bronchospazmus – obvykle mírný a

přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu

Vzácné

pulmonální edém syndrom respirační tísně dospělých

(viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

zvracení nauzea

Časté

průjem stomatitida a ulcerace v ústech zácpa

Velmi vzácné

ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

zvýšení hladiny jaterních

transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté

zvýšená hladina bilirubinu

Méně časté

vážná hepatotoxicita, včetně selhání

jater a úmrtí

Vzácné

zvýšená hladina gama-glutamyl

transferázy (GMT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

alergická kožní reakce často spojená

s pruritem

alopecie

Časté

svědění pocení

Vzácné

vážné kožní reakce, včetně

deskvamace a bulózních kožních erupcí

ulcerace tvorba puchýřků a boláků šupinatění kůže

Velmi vzácné

toxická epidermální nekrolýza Steven-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

bolest zad bolest svalů

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

hematurie mírná proteinurie

Méně časté

renální selhání (viz bod 4.4) hemolyticko-uremický syndrom (viz

bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

symptomy podobné chřipce –

nejčastější příznaky jsou horečka,

bolest hlavy, zimnice, bolest svalů,

astenie a anorexie; byly hlášeny také

kašel, rinitida, malátnost, pocení a

problémy se spánkem

edém/periferní edém, včetně edému

obličeje; edém je obvykle

reverzibilní po ukončení léčby

Časté

horečka

astenie

zimnice

Vzácné

reakce v místě podání – obvykle

mírné povahy

Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu

radiační toxicita (viz bod 4.5), radiační recall reakce (zesílená kožní reakce na aktinoterapii v místě předešlého ozařování)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anemií, obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientů

paklitaxel (N = 259)

gemcitabin + paklitaxel

(N = 262)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anemie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratorní

febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

motorická neuropatie

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

senzorická neuropatie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*Neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5 % pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

MVAC versus gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientů

MVAC (methotrexát,

vinblastin, doxorubicin

a cisplatina)

(N = 196)

gemcitabin + cisplatina

(N = 200)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anemie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

trombocytopenie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Nelaboratorní

nauzea a zvracení

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

průjem

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

infekce

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

stomatitida

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientů

karboplatina

(N = 174)

gemcitabin+karboplatina

(N = 175)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anemie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

neutropenie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

trombocytopenie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

leukopenie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Nelaboratorní

krvácení

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

0 (0,0)

febrilní neutropenie

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

0 (0,0)

infekce bez neutropenie

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny. 4.9

Předávkování

Není známo žádné antidotum při předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m2 byly podávány intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05 Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času. Protinádorový účinek v preklinických modelech Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší. Mechanismus účinku Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (2‘2‘- difluorodeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanismem – pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, která

je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace). Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza. Klinické údaje

Karcinom močového měchýře Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem

z přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p = 0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p = 0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p = 0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatu V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu

prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p = 0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p < 0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p < 0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V randomizované studii fáze III u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím

NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p < 0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p < 0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p < 0,004).

V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV prokázala

kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší četnost odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p = 0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p = 0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria

relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p = 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p = 0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsu V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperabilním lokálně rekurentním nebo

metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p = 0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p = 0,0002). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m2, které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin. Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1000 mg/m2/30 minut byly větší než 5 µg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 µg/ml po další následující hodinu. Distribuce Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m2. Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou. Biologický poločas: pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje. Metabolismus Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči. Exkrece Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti na věku a pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu. Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky. Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m2. V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 % močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky je vyloučeno ve stolici. Kinetika dFdCTP Tento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od

35 do 350 mg/m2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 µg/ml. Při koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována. Eliminační poločas: 0,7-12 hodin. Kinetika dFdU Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1 000 mg/m2): 28-52 µg/ml. Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 µg/ml bez zjevné kumulace. Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze je 65 hodin (rozmezí 33-84 hodin). Vznik dFdU z původní látky: 91-98 %. Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m2 (rozmezí 11-22 l/m2). Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m2 (rozmezí 96-228 l/m2). Tkáňová distribuce: rozsáhlá. Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m2 (rozmezí 1-4 l/hod/m2). Exkrece močí: kompletní. Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci Kombinovaná terapie neovlivnila farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu. Gemcitabin a karboplatina v kombinaci Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna. Renální poškození Mírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce. Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny. Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn. Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol, trihydrát octanu sodného, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván v chladničce. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (typ I), brombutylová zátka, hliníkový uzávěr, polypropylenový kryt (flip-off). Velikost balení:

Gemcitabin Teva 200 mg: 1 x 200 mg Gemcitabin Teva 1 g: 1 x 1000 mg

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem Při přípravě a zacházení s infuzním roztokem by měly být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, měl by být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi. Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou. Pokyny pro rekonstituci (a případné další ředění) Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního gemcitabinového prášku je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek. S ohledem na rozpustnost je maximální koncentrace gemcitabinu po rekonstituci 40 mg/ml. Rekonstituce v koncentracích vyšších než 40 mg/ml může vést k neúplnému rozpuštění a nemá se proto používat. 1.

Při rekonstituci a jakémkoli dalším ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.

Pro rekonstituci přidejte 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek do 200mg injekční lahvičky nebo 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek do 1g injekční lahvičky. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (injekční lahvička 200 mg) nebo 26,3 ml (injekční lahvička 1 g). Koncentrace gemcitabinu je poté 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu nevyužitelného lyofilizovaného prášku. Protřepejte, aby se prášek rozpustil. Další ředění roztoku může být provedeno sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek. Rekonstituovaný roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý.

3.

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Gemcitabin Teva 200 mg: 44/363/07-C Gemcitabin Teva 1 g: 44/364/07-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13.6.2007 10.

DATUM REVIZE TEXTU

8.8.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Teva 200 mg Gemcitabin Teva 1 g prášek pro infuzní roztok gemcitabini hydrochloridum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum 228 mg, což odpovídá gemcitabinum 200 mg. Jedna lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum 1140 mg, což odpovídá gemcitabinum 1 g. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: mannitol, trihydrát octanu sodného, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek pro infuzní roztok 1 lahvička 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Přípravek může ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po naředění použit okamžitě. 8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg.č.: 44/363/07 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.š.: EAN kód: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ Návod k použití viz příbalová informace. 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU (POUZE PRO VNĚJŠÍ OBAL) Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Gemcitabin Teva 200 mg Gemcitabin Teva 1 g prášek pro infuzní roztok gemcitabini hydrochloridum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 lahvička lyofilizátu obsahuje gemcitabinum 200 mg ve formě gemcitabini hydrochloridum 1 lahvička lyofilizátu obsahuje gemcitabinum 1 g ve formě gemcitabini hydrochloridum 6.

JINÉ

Nebezpečný odpad. Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.