1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls135430/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci1. Co je přípravek Gemcitabin Strides a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Gemcitabin Strides

podán

3. Jak se přípravek Gemcitabin Strides podává4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Gemcitabin Strides uchovávat6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Gemcitabin Strides a k čemu se používá

Přípravek Gemcitabin Strides patří do skupiny léků zvaných „cytostatika“. Tyto léky zabíjí dělící se buňky, včetně nádorových buněk.

Přípravek Gemcitabin Strides se může podávat samostatně nebo v kombinaci s jinými protinádorovými léky, v závislosti na typu rakoviny.

Přípravek Gemcitabin Strides se používá při léčbě následujících typů rakoviny: nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), samostatně nebo společně s cisplatinou. rakovina slinivky břišní. rakovina prsu, společně s paklitaxelem.

rakovina vaječníku, společně s karboplatinou.

 rakovina močového měchýře, společně s cisplatinou.

2

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Gemcitabin Strides podán

Přípravek Gemcitabin Strides by Vám neměl být podán:-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravku Gemcitabine Strides (uvedenou v bodě 6).

-

jestliže kojíte.

Upozornění a opatřeníPřed první infuzí Vám budou odebrány vzorky krve k vyšetření, zda Vaše ledviny a játra správně pracují. Před každou infuzí Vám budou odebrány vzorky krve k vyšetření, zda máte dostatek krvinek, aby Vám mohl být přípravek Gemcitabin Strides podán. Váš lékař se může rozhodnout pro změnu dávky nebo odložení léčby v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu, a pokud máte příliš nízký počet krvinek.Pravidelně Vám budou odebírány vzorky krve k vyšetření, zda Vaše ledviny a játra správně pracují.

Informujte svého lékaře, jestliže:

trpíte nebo jste dříve trpěl(a) onemocněním jater, srdečním onemocněním nebo cévním onemocněním.

 jste nedávno podstoupil(a) nebo se chystáte podstoupit ozařování (radioterapii). jste byl(a) nedávno očkován(a) máte dýchací potíže nebo se cítíte velmi slabý(á) a jste velmi bledý(á) (může jít

o příznak selhání ledvin).

Mužům se doporučuje vyvarovat se početí dítěte během léčby a po dobu 6 měsíců po skončení léčby přípravkem Gemcitabin Strides. Pokud máte v úmyslu během léčby nebo v období 6 měsíců po jejím skončení počít dítě, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby se můžete informovat o možnosti uchování spermatu.

Další léčivé přípravky a přípravek Gemcitabin StridesProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích včetně vakcín, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojeníPokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, informujte svého lékaře. Používání přípravku Gemcitabin Strides je třeba se během těhotenství vyvarovat. Váš lékař s Vámi probere potenciální rizika užívání přípravku Gemcitabin Strides během těhotenství.

Pokud kojíte, informujte svého lékaře.V průběhu léčby přípravkem Gemcitabin Strides musíte kojení přerušit.

Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

3

Přípravek Gemcitabin Strides u Vás může vyvolat ospalost, především po konzumacialkoholu. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý(á), že u Vás podání přípravku Gemcitabin Strides nevyvolalo ospalost.

Důležité informace o některých složkách přípravku Gemcitabin StridesPřípravek Gemcitabin Strides obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíku v každé 200mg injekční lahvičce a 17,5 mg (< 1 mmol) sodíku v každé 1000mg injekční lahvičce. Tuto skutečnost je nutné brát v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

3. Jak se přípravek Gemcitabin Strides podává

Doporučená dávka přípravku Gemcitabin Strides je 1000-1250 mg na každý čtvereční metr plochy povrchu Vašeho těla. Plocha povrchu Vašeho těla se vypočítá z Vaší výšky a hmotnosti. Váš lékař tuto plochu povrchu těla použije k určení správné dávky. Tato dávka může být upravena nebo léčba odložena v závislosti na počtu krvinek a Vašem celkovém zdravotním stavu.

Frekvence podávání infuze přípravku Gemcitabin Strides závisí na typu rakoviny, prokterou jste léčen(a).

Nemocniční lékárník nebo lékař prášek Gemcitabin Strides před podáním rozpustí.

Přípravek Gemcitabin Strides Vám bude vždy podán infuzí do žíly. Infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Četnosti pozorovaných nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté: postihují více než 1 uživatele z 10 časté: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100 méně časté: postihují 1 až 10 uživatelů z 1000 vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů z 10000 velmi vzácné: postihují méně než 1 uživatele z 10000 není známo: frekvenci z dostupných údajů nelze určit

Pokud si všimnete jakýchkoli z následujících nežádoucích účinků, neprodleně informujte svého lékaře: Horečka nebo infekce (časté): pokud máte teplotu 38 ºC a více, potíte se nebo

máte jiné známky infekce (neboť můžete mít méně bílých krvinek než obvykle, což je velmi časté).

 Nepravidelný tlukot srdce (arytmie) (frekvence není známa).

4

 Bolest, zarudnutí, otok nebo vřídky v ústech (časté).

Alergické reakce: pokud se u Vás objeví kožní vyrážka (velmi časté) / svědění(časté) nebo horečka (velmi časté).



Únava, pocit na omdlení, snadno se zadýcháte nebo pokud jste bledý(á) (neboť můžete mít méně hemoglobinu než obvykle, což je velmi časté).



Krvácení z dásní, nosu nebo úst nebo jakékoliv jiné krvácení, které nejde zastavit, načervenalá nebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba podlitin(neboť můžete mít méně krevních destiček než obvykle, což je velmi časté).



Potíže s dýcháním (velmi časté jsou mírné potíže s dýcháním krátce po infuzi přípravku Gemcitabin Strides, které ovšem brzy vymizí; závažnější plicní problémy jsou však méně časté nebo vzácné)

Nežádoucí účinky při užívání přípravku Gemcitabin Strides mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinkyNízká hladina červených krvinek (anémie)Nízký počet bílých krvinekNízký počet krevních destičekPotíže s dýchánímZvraceníNevolnost (pocit na zvracení)Kožní vyrážka – alergická kožní vyrážka, často svědiváVypadávání vlasůJaterní potíže: zjištěné na základě abnormálních výsledků krevních testůKrev v močiAbnormální výsledky rozboru moči: bílkovina v močiPříznaky podobné chřipce, včetně horečkyOtoky kotníků, prstů, nohou, obličeje (edém)

Časté nežádoucí účinkyHorečka doprovázená nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie)Snížená chuť k jídlu (anorexie)Bolest hlavyPotíže se spánkem (nespavost)OspalostKašelRýmaZácpaPrůjemBolest, zarudnutí, otok nebo vřídky v ústechSvěděníPoceníBolest svalůBolest zadHorečkaSlabostZimnice

Méně časté nežádoucí účinkyZjizvení plicních sklípků (intersticiální pneumonitida)

5

Sípání (křeče dýchacích cest)Abnormální nález na rentgenu hrudníku (zjizvení plic)

Vzácné nežádoucí účinkySrdeční infarkt (infarkt myokardu)Nízký krevní tlakOlupování kůže, tvorba vředů nebo puchýřůReakce v místě vpichu injekce

Velmi vzácné nežádoucí účinkyZvýšený počet krevních destičekAnafylaktická reakce (závažná reakce přecitlivělosti/alergie)Olupování odumřelé kůže a vážná tvorba puchýřů

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencíNepravidelný tlukot srdce (arytmie)Syndrom dechové tísně dospělých (závažný zánět plic způsobující selhání dýchacích cest)Kožní vyrážka připomínající vážné spálení od slunce (kožní reakce na ozáření), která se může vyskytnout na kůži, která byla dříve vystavena ozařování.Tekutina v plicíchRadiační toxicita – zjizvení plicních sklípků v souvislosti s léčbou ozařováním Zánět výstelky tlustého střeva způsobený sníženým krevním zásobením (ischemická kolitida)Srdeční selháníSelhání ledvinGangréna prstů u rukou nebo u nohouVážné poškození jater, včetně selhání jaterCévní mozková příhoda

Může se u Vás vyskytnout jakýkoli z těchto příznaků a/nebo stavů. Jakmile kterýkoli z těchto nežádoucích účinků začnete pociťovat, informujte co nejdříve svého lékaře.

Pokud se některých nežádoucích účinků obáváte, promluvte si o tom se svým lékařem.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5. Jak přípravek Gemcitabin Strides uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku za <EXP>.Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6

Rekonstituovaný roztok: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitímbyla prokázána po dobu 24 hodin při 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má býtpřípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 25 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván v chladničce..

Nepoužívejte Gemcitabine Strides, pokud si všimnete pevných částic a/nebo změny barvy roztoku.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití; jakýkoliv nepoužitýroztok musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.Zbytky léčivého přípravku a veškerý materiál použitý k jeho rekonstituci, naředění a podání musí být zlikvidovány podle standardních nemocničních postupů pro cytotoxické látky v souladu s platnými zákony pro likvidaci nebezpečného odpadu.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Gemcitabin Strides obsahujeLéčivou látkou je gemcitabinum. Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabinum200 mg nebo 1000 mg (jako gemcitabini-hydrochloridum).Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), natrium-acetát, kyselina chlorovodíková 350 (pro úpravu pH) a hydroxid sodný (pro úpravu pH).

Jak přípravek Gemcitabin Strides vypadá a co obsahuje toto baleníPřípravek Gemcitabin Strides je bílý prášek nebo koláč k přípravě infuzního roztoku, v injekční lahvičce z tubulárního skla s tmavě šedou pryžovou zátkou a světle žlutým flip-off hliníkovým uzávěrem. Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg nebo 1000 mg gemcitabinu. Každá krabička přípravku Gemcitabin Strides obsahuje 1 injekční lahvičku.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraciStrides Arcolab International LimitedUnit 4, Metro Centre,Tolpits Lane,Watford, Hertfordshire,WD18 9SS Velká Británie

VýrobceStrides Arcolab Polska Sp.z.o.o.10, Daniszewska Str03-230 VaršavaPolsko

7

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Název členského státu

Název léčivého přípravku

Nizozemsko (RMS)

Gemcitabine Strides 38 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie

Rakousko

Gemcitabin Strides 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgie

Gemcitabine Strides 38 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie

Bulharsko

Gemcitabine Strides 38 mg/ml Прах за инфузионен разтвор

Kypr

Gemcitabin Strides 38 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση

Česká republika

Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku

Německo

Gemcitabin Strides 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Dánsko

Gemcitabin Strides 38 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning

Estonsko

Gemcitabin Strides

Řecko

Gemcitabin Strides 38 mg/ml kόνις για διάλυμα προς έγχυση

Finsko

Gemcitabin Strides 38 mg/ml infuusiokuiva-aine, liuosta varten

Francie

Gemcitabine Strides Arcolab International 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion

Maďarsko

Gemcitabin Strides 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz

Irsko

Gemcitabine Strides 38 mg/ml powder for solution for infusion

Island

Gemcitabin Strides 38 mg/ml innrennslisstofn, lausn

Itálie

Gemcitabina Strides

Lotyšsko

Gemcitabine Strides 38 mg/ml pulveris infuziju šķīduma pagatavošanai

Litva

Gemcitabine Strides 38 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui

Lucembursko

Gemcitabine Strides 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion

Malta

Gemcitabin Strides 38 mg/ml trab għal soluzzjoni għall-infużjoni

Norsko

Gemcitabin Strides 38 mg/ml pulver til infusjonsvæske, oppløsning

Polsko

Gemcitabine Strides

Portugalsko

Gemcitabina Strides

8

Rumunsko

Gemcitabina Strides Arcolab International 38 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Španělsko

Gemcitabina Strides 38 mg/ml polvo para solución para perfusion

Švédsko

Gemcitabin Strides 38 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning

Slovenská republika

Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášok na infúzny roztok

Slovinsko

Gemcitabin Strides Arcolab 38 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje

Velká Británie

Gemcitabine 38 mg/ml powder for solution for infusion

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 2.5.2012.

9

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci.

1. Během rekonstituce a jakéhokoliv dalšího ředění gemcitabinu pro účely podání

intravenózní infuzí použijte aseptické techniky.

2. Vypočítejte dávku a počet injekčních lahviček přípravku Gemcitabin Strides, které

budete potřebovat.

3. Proveďte rekonstituci 200mg injekční lahvičky pomocí 5 ml sterilního injekčního

roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačních látek, nebo 1000mg injekční lahvičky pomocí 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervačních látek. Injekční lahvičku protřepejte, aby došlo k rozpuštění. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (200mg injekční lahvička), respektive 26,3 ml (1000mg injekční lahvička). Tím se získá koncentrace gemcitabinu 38 mg/ml, která zohledňuje objem lyofilizovaného prášku. Je možné provést následné ředění sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačních látek. Výsledný roztok je čirý a bezbarvý až světle žlutý.

4. Parenterální léčivé přípravky je nutné před aplikací vizuálně zkontrolovat na

přítomnost pevných částic a změnu barvy. V případě přítomnosti pevných částic přípravek nepodávejte.

5. Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být

uchováván v chladničce. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použitokamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6. Roztoky gemcitabinu jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Všechen

nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření pro přípravu a podáváníPři přípravě a likvidaci infuzního roztoku je nutné dodržovat běžná bezpečnostní opatření pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo manipulovat v bezpečnostním boxu a za použití ochranného pláště a rukavic. Není-li bezpečnostní box k dispozici, je nutné jej nahradit maskou a ochrannými brýlemi.Pokud se přípravek dostane do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Oči je nutné okamžitě a důkladně vypláchnout vodou. Pokud podráždění přetrvává, je nutné vyhledat lékařskou pomoc. V případě potřísnění kůže roztokem postižené místo důkladně opláchněte vodou.

LikvidaceVšechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls135430/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml rekonstituovaného roztoku obsahuje gemcitabinum 38 mg, jako gemcitabini-hydrochloridum.Jedna 200mg injekční lahvička obsahuje po rekonstituci v 5 ml rozpouštědlagemcitabinum 200 mg, jako gemcitabini-hydrochloridum.Jedna 1000mg injekční lahvička obsahuje po rekonstituci ve 25 ml rozpouštědla gemcitabinum 1000 mg, jako gemcitabini-hydrochloridum.

Pomocné látkyJedna 200mg injekční lahvička obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Jedna 1000mg injekční lahvička obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku.Bílý, lyofilizovaný prášek nebo koláč.

Hodnota pH rekonstituovaného roztoku v 0,9% roztoku chloridu sodného je 2,7 až3,3.

Osmolarita rekonstituovaného roztoku (38 mg/ml gemcitabinu (jako hydrochlorid))v 0,9% roztoku chloridu sodného je 706 až 765 mosmol/kg.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gemcitabin je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového měchýře v kombinaci s cisplatinou.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin v kombinaci s cisplatinou je indikován jako první line léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Gemcitabin v monoterapii lze zvážit u starších pacientů nebo pacientů se stupněm výkonnosti 2.

2

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem vaječníku, v kombinaci s karboplatinou pak u pacientek s relapsem onemocnění po období nejméně 6 měsíců bez relapsu po první linii léčby založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, u nichž došlo k relapsu po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapeutická léčba by měla zahrnovat antracyklin, pokud není klinicky kontraindikován.

4.2

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl předepisovat pouze lékař se zkušenostmi s používáním protinádorové chemoterapie.

Dávkování

Karcinom močového měchýřeKombinovaná léčbaDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2, podávaná prostřednictvím

30minutové infuze. Dávka by měla být podána v den 1, 8 a 15 každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Cisplatina se podává v doporučené dávce 70 mg/m

2

v den 1 po podání gemcitabinu nebo v den 2 každého 28denního cyklu. Poté se tento 4týdenní cyklus opakuje. Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta.

Karcinom pankreatuDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2, podávaná prostřednictvím

30minutové intravenózní infuze. Toto podávání by se mělo opakovat jednou týdně po dobu až 7 týdnů, po kterých bude následovat týdenní přestávka. V následujících cyklech by měla být podána infuze vždy jednou týdně ve 3 po sobě jdoucích týdnech s přestávkou každý 4. týden. Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plicMonoterapieDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2, podávaná prostřednictvím

30minutové intravenózní infuze. Toto podávání by se mělo opakovat jednou týdně po dobu 3 týdnů, po kterých bude následovat týdenní přestávka. Poté se tento 4týdenní cyklus opakuje. Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta.

Kombinovaná léčbaDoporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m

2 plochy povrchu těla, podávaná

prostřednictvím 30minutové intravenózní infuze v den 1 a 8 léčebného cyklu (trvajícího 21 dnů). Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta.Cisplatina se podává v dávkách 75-100 mg/m

2 jednou za 3 týdny.

3

Karcinom prsuKombinovaná léčbaGemcitabin v kombinaci s paklitaxelem se doporučuje při podávání paklitaxelu (175 mg/m

2) v den 1 prostřednictvím přibližně 3hodinové intravenózní infuze, po

němž následuje gemcitabin (1250 mg/m

2) prostřednictvím 30minutové intravenózní

infuze v den 1 a 8 každého 21denního cyklu.Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta. Pacienti by měli mít před zahájením léčby kombinací gemcitabinu a paklitaxelu absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 10

6/l).

Karcinom vaječníkuKombinovaná léčbaGemcitabin v kombinaci s karboplatinou se doporučuje při podávání 1000 mg/m

2

gemcitabinu v den 1 a 8 každého 21denního cyklu prostřednictvím 30minutové intravenózní infuze. Po gemcitabinu bude v den 1 podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml.min. Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta.

Sledování toxicity a úprava dávky kvůli toxicitě

Úprava dávky kvůli nehematologické toxicitěPro zjištění nehematologické toxicity se doporučuje provádět pravidelná fyzikální vyšetření a kontroly funkce ledvin a jater. Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta. Všeobecně platí, že v případě závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, s výjimkou nauzey/zvracení, je nutné podle úsudku ošetřujícího lékaře léčbu gemcitabinem pozastavit nebo snížit jeho dávku. Podávání dávek je nutné pozastavit do doby, než lékař určí, že toxicita vymizela.

Informace o úpravě dávkování cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu najdete v příslušných Souhrnech údajů o přípravku.

Úprava dávky kvůli hematologické toxicitěZahájení cykluU všech indikací musí být u pacientů před každou dávkou sledován počet trombocytůa granulocytů.Pacienti by měli mít před zahájením cyklu absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 10

6/l) a počet trombocytů 100 000 (x 106/l).

Během cykluÚpravy dávkování gemcitabinu během cyklu by se měly provádět podle následujících tabulek:

Úprava dávek gemcitabinu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou během cyklu u karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu

Absolutní počet

Počet trombocytů

Procento standardní

4

granulocytů

(x 10

6/l)

(x 10

6/l)

dávky přípravku

Gemcitabin Strides (%)

> 1000

a

> 100 000

100

500-1000

nebo

50 000-100 000

75

<500

nebo

< 50 000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude během cyklu podána dříve, než absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 500 (x 10

6/l) a počet trombocytů dosáhne 50 000

(x 10

6/l).

Úprava dávek gemcitabinu podávaného v kombinaci s paklitaxelem během cyklu u karcinomu prsu

Absolutní počet

granulocytů

(x 10

6/l)

Počet trombocytů

(x 10

6/l)

Procento standardní

dávky přípravku

Gemcitabin Strides (%)

≥ 1200

a

>75 000

100

1000- <1200

nebo

50 000-75 000

75

700- <1000

a

≥ 50 000

50

<700

nebo

<50 000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude během cyklu podána. Léčba bude zahájena v den 1 následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500 (x 10

6/l) a počet trombocytů dosáhne 100 000 (x 106/l).

Úprava dávek gemcitabinu podávaného v kombinaci s karboplatinou během cyklu u karcinomu vaječníku

Absolutní počet

granulocytů

(x 10

6/l)

Počet trombocytů

(x 10

6/l)

Procento standardní

dávky přípravku

Gemcitabin Strides (%)

> 1500

a

≥ 100 000

100

1000-1500

nebo

75 000-100 000

50

<1000

nebo

< 75 000

Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude během cyklu podána. Léčba bude zahájena v den 1 následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500 (x 10

6/l) a počet trombocytů dosáhne 100 000 (x 106/l).

Úprava dávky kvůli hematologické toxicitě v následujících cyklech, pro všechny indikaceDávku gemcitabinu je nutné snížit na 75 % původní počáteční dávky cyklu v případěnásledujících hematologických toxicit:



Absolutní počet granulocytů < 500 x 10

6/l po dobu více než 5 dnů

 Absolutní počet granulocytů < 100 x 10

6/l po dobu více než 3 dnů

 Febrilní neutropenie Trombocyty < 25 000 x 10

6/l



Odložení cyklu o více než 1 týden v důsledku toxicity

Způsob podání

5

Přípravek Gemcitabin Strides je během infuze dobře snášen a může se podávat ambulantně. Dojde-li k extravazaci, musí se infuze ihned zastavit a znovu zahájit aplikací do jiné cévy. Pacienta je nutné po podání pečlivě sledovat.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě6.6.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jaterGemcitabin je nutné používat s opatrností u pacientů s jaterní nebo ledvinovou nedostatečností, neboť u těchto populací pacientů není k dispozici dostatek informací z klinických studií pro jasné doporučení dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)Gemcitabin byl u pacientů nad 65 let věku dobře snášen. Nejsou k dispozici žádné důkazy, které by naznačovaly, že jsou u starších pacientů nutné jiné úpravy dávek než ty, které jsou doporučené pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (< 18 let)Použití gemcitabinu se u dětí do 18 let nedoporučuje, jelikož není k dispozici dostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze a zvýšená frekvence dávek zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicitaGemcitabin může potlačovat funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií.U pacientů, kterým je gemcitabin podáván, je nutné před každou dávkou sledovatpočet trombocytů, leukocytů a granulocytů. Při zjištění léky indukovaného útlumu kostní dřeně je nutné zvážit pozastavení nebo úpravu léčby (viz bod 4.2). Nicméně myelosuprese je krátkodobá a obvykle nevyžaduje snížení dávky a jen ve vzácných případech vede k přerušení léčby.Po přerušení podávání gemcitabinu může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U pacientů s narušenou funkcí kostní dřeně je nutné při zahájení léčby postupovat s opatrností.Stejně jako u jiné cytotoxické léčby je nutné při podávání gemcitabinu s jinou chemoterapií brát v úvahu riziko kumulativního útlumu kostní dřeně.

6

Jaterní nedostatečnostPodávání gemcitabinu pacientům se souběžným výskytem jaterních metastáz nebo s dřívější anamnézou hepatitidy, alkoholismu nebo cirhózy jater, může vést ke zhoršení jaterní nedostatečnosti.

Doporučuje se pravidelně provádět laboratorní hodnocení funkce ledvin a jater (včetně virologických testů).

Gemcitabin je nutné používat s opatrností u pacientů s jaterní nedostatečností nebo se zhoršenou funkcí ledvin, neboť u této populace pacientů není k dispozici dostatek informací z klinických studií pro jasné doporučení dávkování (viz bod 4.2).

Souběžná radioterapieSouběžná radioterapie (podstupovaná společně s léčbou nebo ≤7 dnů od podání): Byla zaznamenána toxicita (detailní informace a doporučení pro používání viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínouU pacientů léčených gemcitabinem se nedoporučuje vakcinace proti žluté zimnici ani jiné živé oslabené vakcíny (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchyVzhledem k riziku srdečních a/nebo cévních poruch při podávání gemcitabinu je nutné k pacientům s kardiovaskulárními příhodami v anamnéze přistupovat se zvláštní opatrností.

Plicní poruchyV souvislosti s léčbou gemcitabinem byly zaznamenány plicní poruchy, které byly v některých případech závažné (například plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom dechové tísně dospělých (ARDS)).Etiologie těchto poruch není známa. Pokud se tyto poruchy objeví, je nutné zvážit možnost přerušení léčby gemcitabinem. Včasná podpůrná léčba může pomoci zlepšit stav pacienta.

Poruchy funkce ledvinU pacientů, kterým byl podáván gemcitabin, byly ve vzácných případech zaznamenány klinické nálezy odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS) (viz bod 4.8). Podávání gemcitabinu je nutné ukončit při prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je rychle klesající hladina hemoglobinu se souběžnou trombocytopenií, zvýšení hladiny bilirubinu v séru, kreatininu v séru, dusíku močoviny v krvi nebo hladiny LDH. Selhání ledvin může být i po přerušení léčby nevratné a může být nezbytná dialýza.

FertilitaVe studiích fertility způsoboval gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Proto se mužům léčeným gemcitabinem doporučuje, aby se vzhledem k možné neplodnosti v důsledku léčby gemcitabinem vyhnuli početí dítěte během léčby a po dobu 6 měsíců po jejím skončení, a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti uchování spermatu (viz bod 4.6).

7

SodíkJedna 200 mg injekční přípravku Gemcitabin Strides 38 mg/ml obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.. Tuto skutečnost je nutné brát v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Jedna 1000 mg injekční lahvička přípravku Gemcitabin Strides 38 mg/ml obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku .. Tuto skutečnost je nutné brát v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí (viz bod 5.2).

RadioterapieSouběžná (podstupovaná společně s léčbou nebo ≤7 dnů od podání) – Toxicita související s touto multimodální léčbou závisí na mnoha různých faktorech, včetně dávky gemcitabinu, frekvenci podávání gemcitabinu, dávky radiace, techniky plánování radioterapie, cílové tkáně a cílového objemu.Předklinické a klinické studie ukázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační účinky. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m

2 souběžně

s terapeutickým ozařováním hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována výrazná toxicita ve formě závažné, potenciálně život ohrožující mukozitidy, především ezofagitidy a pneumonitidy, zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie [medián léčebného objemu 4795 cm

3]. Následně provedené studie, jako je studie fáze II u

nemalobuněčného karcinomu plic, ve které byly během 6 týdnů souběžně s podáváním gemcitabinu (600 mg/m

2, čtyřikrát) a cisplatiny (80 mg/m2, dvakrát)

aplikovány dávky ozařování hrudníku 66 Gy, naznačily, že je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách souběžně s radioterapií s předvídatelnou toxicitou. Optimální režim pro bezpečné podávání gemcitabinu s terapeutickými dávkami radiace nebyl dosud stanoven u všech typů nádorů.

Oddělená (podstupovaná >7 dnů od podání) – Analýza údajů nenaznačuje žádnou zvýšenou toxicitu při podávání gemcitabinu více než 7 dní před nebo po aplikaci dávky radiace, s výjimkou kožní reakce na ozáření. Z údajů vyplývá, že podávání gemcitabinu je možné zahájit po odeznění akutních účinků ozáření nebo alespoň jeden týden po ozáření.

Poškození v důsledku radiace bylo u cílových tkání (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) zaznamenáno v souvislosti se souběžným i odděleným podáváním gemcitabinu.

JinéKvůli riziku systémových, potenciálně letálních reakcí, především u pacientů s potlačenou imunitou, se nedoporučuje vakcinace proti žluté zimnici ani jiné živé oslabené vakcíny.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

8

TěhotenstvíNejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o používání gemcitabinu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku gemcitabinu by se tato látka neměla v průběhu těhotenství používat, pokud to není nezbytně nutné.Ženám je nutné doporučit, aby v průběhu léčby neotěhotněly, a pokud k tomu přesto dojde, musí neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře.

KojeníNení známo, zda se gemcitabin vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky na kojené dítě nelze vyloučit. Kojení je nutné během léčby gemcitabinem přerušit.

FertilitaVe studiích fertility způsoboval gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Proto se mužům léčeným gemcitabinem doporučuje, aby se vzhledem k možné neplodnosti v důsledku léčby gemcitabinem vyhnuli početí dítěte během léčby a po dobu 6 měsíců po jejím skončení, a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti uchování spermatu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však hlášeno, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, především v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienty je nutné upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud se neprokáže, že po podávání gemcitabinu ospalostí netrpí.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou gemcitabinem jsou:nauzea s nebo bez zvracení, zvýšená hladina jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy hlášené u přibližně 60 % pacientů; proteinurie a hematurie hlášené u přibližně 50 % pacientů; dušnost hlášená u 10-40 % pacientů (nejvyšší výskyt u pacientů s karcinomem plic); alergické kožní vyrážky se vyskytují u přibližně 25 % pacientů a u 10 % pacientů jsou doprovázeny svěděním.

Frekvenci a závažnost nežádoucích účinků ovlivňuje dávka, rychlost infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky limitující dávku zahrnují snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studiíČetnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a jejich četností je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů

Skupiny četností

9

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

 Leukopenie (neutropenie stupeň 3

= 19,3 %; stupeň 4 = 6 %).

Útlum kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2)



Trombocytopenie



Anémie

Časté



Febrilní neutropenie

Velmi vzácné



Trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné



Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

 Anorexie

Poruchy nervového systému

Časté

 Bolest hlavy Nespavost Ospalost

Srdeční poruchy

Vzácné



Infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné



Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

 Dušnost – obvykle mírná a rychle

mizí i bez léčby

Časté



Kašel

 Rýma

Méně časté

 Intersticiální pneumonitida (viz

bod 4.4)

 Bronchospasmus – obvykle mírný

a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

 Zvracení Nauzea

Časté

 Průjem Stomatitida a ulcerace v ústní

10

dutině

 Zácpa

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

 Zvýšená hladina jaterních

transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté



Zvýšená hladina bilirubinu

Vzácné



Zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GGT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté



Alergická kožní vyrážka často doprovázená svěděním



Alopecie

Časté

 Svědění Pocení

Vzácné

 Ulcerace Tvorba puchýřků a boláků

Šupinatění kůže

Velmi vzácné

 Vážné kožní reakce, včetně

olupování kůže a bulózních kožních erupcí

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

 Bolest zad

Myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

 Hematurie Mírná proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté



Příznaky podobné chřipce –nejčastějšími příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, myalgie, astenie a anorexie. Hlášen byl také kašel, rýma, malátnost, pocení a potíže se spánkem.

 Edém/periferní edém, včetně

edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby

11

Časté

 Horečka Astenie Pocity chladu

Vzácné



Reakce v místě vpichu – převážně mírného charakteru

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Radiační toxicita (viz bod 4.5).

Postmarketingové zkušenosti (spontánní hlášení), frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy nervového systémuCévní mozková příhoda

Srdeční poruchyArytmie, především supraventrikulární povahySrdeční selhání

Cévní poruchyKlinické známky periferní vaskulitidy a gangrény

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyPlicní edémSyndrom dechové tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchyIschemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cestVážná hepatotoxicita, včetně selhání jater a úmrtí

Poruchy kůže a podkožní tkáněVážné kožní reakce, včetně olupování kůže a bulózních kožních erupcí, Lyellův syndrom, Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cestSelhání ledvin (viz bod 4.4)Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)

Poranění, otravy a procedurální komplikaceKožní reakce na ozáření

Použití v kombinaci u karcinomu prsuPři používání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se zvyšuje frekvence hematologických toxicit stupně 3 a 4, především neutropenie. Nicméně, nárůst těchto nežádoucích účinků není spojen se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při používání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji vyskytuje

12

únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojená s anémií, obvykle ustoupí po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

Paklitaxel vs. gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientů

Skupina s paklitaxelem

(N=259)

Skupina gemcitabinu +

paklitaxelu (N=262)

Stupeň 3

Stupeň 4

Stupeň 3

Stupeň 4

Laboratorní

Anémie

5(1,9)

1(0,4)

15(5,7)

3(1,1)

Trombocytopenie

0

0

14(5,3)

1(0,4)

Neutropenie

11(4,2)

17(6,6)*

82(31,3)

45(17,2)*

Nelaboratorní

Febrilní neutropenie

3(1,2)

0

12(4,6)

1(0,4)

Únava

3(1,2)

1(0,4)

15(5,7)

2(0,8)

Průjem

5(1,9)

0

8(3,1)

0

Motorická neuropatie

2(0,8)

0

6(2,3)

1(0,4)

Senzorická neuropatie 9(3,5)

0

14(5,3)

1(0,4)

*Neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní se vyskytla u 12,6 % pacientů ve skupině s kombinací a u 5,0 % pacientů ve skupině se samotným paklitaxelem.

Použití v kombinaci u karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

MVAC vs. gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientů

Skupina s MVAC

(methotrexát, vinblastin,

doxorubicin a cisplatina)

(N=196)

Skupina gemcitabinu +

cisplatiny

(N=200)

Stupeň 3

Stupeň 4

Stupeň 3

Stupeň 4

Laboratorní

Anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

Trombocytopenie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Nelaboratorní

Nauzea a zvracení

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

Průjem

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

Infekce

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

Stomatitida

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

Použití v kombinaci u karcinomu vaječníku

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4

Karboplatina vs. gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientů

13

Skupina s karboplatinou

(N=174)

Skupina gemcitabinu +

karboplatiny

(N=175)

Stupeň 3

Stupeň 4

Stupeň 3

Stupeň 4

Laboratorní

Anémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

Neutropenie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

Trombocytopenie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

Leukopenie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Nelaboratorní

Krvácení

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

Febrilní neutropenie

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

Infekce bez neutropenie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině s kombinací než u samotné karboplatiny

4.9

Předávkování

Pro případ předávkování gemcitabinem neexistuje žádné známé antidotum. Dávky ve výši až 5700 mg/m

2 byly podávány 30minutovou intravenózní infuzí každé 2 týdny

s klinicky přijatelnou toxicitou. V případě podezření na předávkování je nutné u pacienta sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit podpůrnou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturáchGemcitabin vykazuje výrazné cytotoxické účinky proti různým myším i lidskýmkulturám nádorových buněk. Jeho aktivita je fázově specifická, takže gemcitabin primárně zabíjí buňky procházející syntézou DNA (S-fáze) a za určitých okolností blokuje postup buněk na rozhraní fází G1/S. V podmínkách in vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci i čase.

Protinádorová aktivita v preklinických modelechU zvířecích modelů nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Při denním podávání gemcitabinu je pozorována vysoká mortalita zvířat, ale minimální protinádorová aktivita. Pokud se však gemcitabin podává každé tři nebo čtyři dny, může se podávat v dávkách, které nejsou letální, s výraznou protinádorovou aktivitu proti širokému spektru myších nádorů.

Mechanismus účinkuBuněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dFdC), který je antimetabolitem pyrimidinu, se metabolizuje nitrobuněčně pomocí nukleosidkinázy na aktivní nukleosid-difosfát (dFdCDP) a nukleosid-trifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinek gemcitabinu způsobuje inhibice DNA syntézy dvěma mechanismy účinku dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotidreduktázu, která je

14

výhradně zodpovědná za katalýzu reakcí, které produkují deoxynukleosid-trifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu prostřednictvím dFdCDP snižuje koncentraci deoxynukleosidů obecně a především pak dCTP. Dále si pak dFdCTP konkuruje s dCTP ve snaze o zařazení do DNA (samopotenciace).

Podobně může být malé množství gemcitabinu zařazeno do RNA. Snížená intracelulární koncentrace dCTP tak potencuje zařazení dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nemá schopnost eliminovat gemcitabin a opravit rostoucí řetězce DNA. Po zařazení gemcitabinu do DNA je k rostoucím řetězcům DNA přidán ještě jeden nukleotid. Po tomto přidání v podstatě dochází ke kompletní inhibici další syntézyDNA (skrytá terminace řetězců). Po zařazení do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje proces programované buněčné smrti známý jako apoptóza.

Klinické údajeKarcinom močového měchýřeRandomizovaná studie fáze III u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem přechodných buněk urotelu nevykázala žádný rozdíl mezi dvěma léčebnými skupinami, gemcitabin/cisplatina vs. methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), z hlediska střední doby přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), doby do progrese onemocnění (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a léčebné odpovědi (49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny však měla lepší profil toxicity než MVAC.

Karcinom pankreatuV randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu vykázal gemcitabin statisticky významně vyšší výskytklinicky přínosné léčebné odpovědi než 5-fluorouracil (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo také ve srovnání s pacienty léčenými 5-fluorouracilem pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíců (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plicV randomizované studii fáze III u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, vykázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně vyšší výskyt odpovědi než cisplatina samotná (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem v kombinaci s cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou samotnou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).V jiné randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stádiu IIIB nebo IV, vykázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně vyšší výskytodpovědi než cisplatina v kombinaci s etoposidem (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). U pacientů léčených gemcitabinem v kombinaci s cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou v kombinaci s etoposidem pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (log-rank p=0,014).

15

V obou studiích bylo zjištěno, že snášenlivost byla u obou léčebných skupin podobná.

Karcinom vaječníkuV randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníku, u nichž došlo k relapsu nejméně 6 měsíců po dokončení léčby založené na platině, randomizováno do skupin léčených gemcitabinem s karboplatinou (GCb) nebo karboplatinou samotnou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese onemocnění z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p=0,0038). Rozdíly v léčebné odpovědi 47,2 % u skupiny GCb oproti 30,9 % u skupiny Cb (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 měsícům (Cb) (p=0,73) hovořily ve prospěch skupiny GCb.

Karcinom prsuV randomizované studii fáze III u 529 pacientů s inoperabilním, lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s relapsem po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii, vykázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do zdokumentované progrese onemocnění z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) u pacientů léčených gemcitabinem v kombinaci s paklitaxelem ve srovnání s pacienty léčenými paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích činilo celkové přežití 18,6 měsíců oproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientů léčených gemcitabinem v kombinaci s paklitaxelem ve srovnání s pacienty léčenými paklitaxelem samotným, a celková léčebná odpověď byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p= 0,0002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla studována u 353 pacientů v sedmi studiích. Do studií bylo zapojeno 121 žen a 232 mužů ve věkovém rozmezí od 29 do 79 let. Z těchto pacientů mělo přibližně 45 % nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % byl diagnostikován karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány u dávek od 500 do 2592 mg/m

2, které byly podávány infuzí v délce 0,4 až

1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané do 5 minut po skončení infuze) byly 3,2 až 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrace mateřské látky po podání dávky 1000 mg/m

2/30 minut jsou vyšší než 5 μg/ml po dobu přibližně 30 minut po skončení

infuze a vyšší než 0,4 μg/ml po dobu další hodiny.

Distribuce v organismuDistribuční objem v centrálním kompartmentu byl 12,4 l/m

2 u žen a 17,5 l/m2 u mužů

(variabilita mezi jednotlivci činila 91,9 %). Distribuční objem v periferním kompartmentu byl 47,4 l/m

2. Objem v periferním kompartmentu nebyl ovlivněn

pohlavím.Vazba na plazmatické bílkoviny byla považována za zanedbatelnou.Poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného režimu dávkování by měla být eliminace gemcitabinu prakticky dokončena během 5 až 11 hodin od začátku infuze. Gemcitabin se při podávání jednou týdně nehromadí.

16

MetabolismusGemcitabin je rychle metabolizován cytidin deaminázou v játrech, ledvinách, krvi a jiných tkáních.Nitrobuněčný metabolismus gemcitabinu produkuje mono-, di- a trifosfáty gemcitabinu (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z nichž se dFdCDP a dFdCTP považují za aktivní. Tyto nitrobuněčné metabolity nebyly zjištěny v plazmě nebo moči. Primární metabolit, 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU), není aktivní a byl zjištěn v plazmě a moči.

Vylučování z organismuSystémová clearance se pohybovala od 29,2 l/hod/m

2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti na

pohlaví a věku (variabilita mezi jednotlivci činila 52,2 %). Clearance u žen je přibližně o 25 % nižší než hodnoty u mužů. Přestože je clearance rychlá, zdá se, že se u mužů i žen s věkem snižuje. U doporučené dávky gemcitabinu ve výši 1000 mg/m

2

podávané formou 30minutové infuze by neměly nižší hodnoty clearance u žen a mužů vyžadovat snížení dávky gemcitabinu.Vylučování močí: Méně než 10 % se vylučuje v nezměněné formě.Renální clearance byla 2 až 7 l/hod/m

2.

Během týdne po podání je 92 až 98 % dávky gemcitabinu izolováno, 99 % v moči, především ve formě dFdU, a 1 % dávky se vylučuje ve stolici.

Kinetika dFdCTPTento metabolit je možné nalézt v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se vztahují k těmto buňkám. Nitrobuněčné koncentrace se zvyšují přímo úměrně s dávkami gemcitabinu 35-350 mg/m

2/30 minut, což dává

ustálené koncentrace 0,4-5 μg/ml. Při plazmatických koncentracích gemcitabinu nad 5 μg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že je tato formace v těchto buňkách saturovatelná.Poločas terminální eliminace: 0,7-12 hodin.

Kinetika dFdUMaximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po skončení 30minutové infuze, 1000 mg/m

2): 28-52 μg/ml.

Minimální koncentrace po podávání dávek jednou týdně: 0,07-1,12 μg/ml, bez zjevného hromadění.Třífázová plazmatická koncentrace vs. časová křivka, průměrný poločas konečné fáze – 65 hodin (rozmezí 33-84 hodin).Tvorba dFdU z mateřské látky: 91 % – 98 %.Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m

2 (rozmezí 11-22 l/m2).

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (Vss): 150 l/m

2 (rozmezí 96-228 l/m2).

Distribuce v tkáni: Výrazná.Průměrná zjevná clearance: 2,5 l/hod/m

2 (rozmezí 1-4 l/hod/m2).

Vylučování močí: Vše.

Kombinovaná léčba gemcitabinem a paklitaxelemKombinovaná léčba nezměnila farmakokinetiku gemcitabinu ani paklitaxelu.

Kombinovaná léčba gemcitabinem a karboplatinouPři podávání v kombinaci s karboplatinou se farmakokinetika gemcitabinu nezměnila.

17

Porucha funkce ledvinMírná až středně závažná ledvinová nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný konzistentní, významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců u myší a psů byla hlavním zjištěním suprese krvetvorby, která byla závislá na režimu dávkování a velikosti dávky a byla reverzibilní.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikronukleárním testu kostní dřeně.Dlouhodobé studie na zvířatech pro zhodnocení karcinogenního potenciálu nebyly provedeny.

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u samců myší reverzibilní hypospermatogenezi. U samic nebyl zjištěn žádný vliv na plodnost.

Hodnocení experimentálních studií na zvířatech ukázalo reprodukční toxicitu, například vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya nebo plodu, průběh březosti nebo perinatální a postnatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)Natrium-acetát (E262)Kyselina chlorovodíková (E507) (pro úpravu pH)Hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH)

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky: 2 roky.

Rekonstituovaný roztok:Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24

18

hodin při 25 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván v chladničce.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodu 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z tubulárního flintového skla I. hydrolytické třídy uzavřená tmavě šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a zapertlovaná světle žlutým flip-offuzávěrem.Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku s 200 mg (10ml injekční lahvička) nebo 1000 mg (50ml injekční lahvička) gemcitabinu.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkemPři přípravě a likvidaci infuzního roztoku je nutné dodržovat běžná bezpečnostní opatření pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo manipulovat v bezpečnostním boxu a za použití ochranného pláště a rukavic. Není-li bezpečnostní box k dispozici, je nutné jej nahradit maskou a ochrannými brýlemi.Pokud se přípravek dostane do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Oči je nutné okamžitě a důkladně vypláchnout vodou. Pokud podráždění přetrvává, je nutné vyhledat lékařskou pomoc. V případě potřísnění kůže roztokem postižené místo důkladně opláchněte vodou.

Pokyny k rekonstituci (a dalšímu naředění, pokud se provádí)Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního prášku gemcitabinu je injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (bez konzervačních látek). S ohledem na rozpustnost je maximální koncentrace gemcitabinu po rekonstituci 40 mg/ml. Rekonstituce při koncentracích vyšších než 40 mg/ml může mít za následek neúplné rozpuštění, čemuž je nutné předcházet.

1. Během rekonstituce a jakéhokoliv dalšího ředění gemcitabinu pro účely podání

intravenózní infuzí použijte aseptickou techniku.

2. Pro rekonstituci přidejte 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného

9 mg/ml (0,9%), bez konzervačních látek do 200mg injekční lahvičky nebo 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervačních látek, do 1000mg injekční lahvičky. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (200mg injekční lahvička), respektive 26,3 ml (1000mg injekční

19

lahvička). Tím se získá koncentrace gemcitabinu 38 mg/ml, která zohledňuje objem lyofilizovaného prášku. Injekční lahvičku protřepejte, aby došlo k rozpuštění. Je možné provést následné ředění sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačních látek. Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

3. Parenterální léčivé přípravky je nutné před aplikací vizuálně zkontrolovat na

přítomnost pevných částic a změnu barvy. V případě přítomnosti pevných částic přípravek nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Strides Arcolab International LimitedUnit 4, Metro Centre,Tolpits Lane,Watford, Hertfordshire,WD18 9SS VELKÁ BRITÁNIE

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/295/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2.5.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

2.5.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum ekvivalentní gemcitabinum 200 mg pro rekonstituci v 5 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného.1 ml rekonstituovaného roztoku obsahuje gemcitabinum 38 mg (jako gemcitabini hydrochloridum).

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum ekvivalentní gemcitabinum 1000 mg pro rekonstituci v 25 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného.1 ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 38 mg gemcitabinum (jako gemcitabini hydrochloridum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol (E421), natrium-acetát, kyselina chlorovodíková 35% a hydroxid sodný. Více informací naleznete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro přípravu infuzního roztoku

1 injekční lahvička, 200 mg1 injekční lahvička, 1000 mg

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po rekonstituciPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.Pouze k jednorázovému použití

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Rekonstituovaný roztok: Chraňte před chladem.

Doba použitelnosti rekonstituovaného přípravku viz příbalová informace.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky.

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Strides Arcolab International LimitedUnit 4, Metro Centre,Tolpits Lane,Watford, Hertfordshire,WD18 9SS Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/295/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK 50ml INJEKČNÍ LAHVIČKY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini-hydrochloridum ekvivalentní gemcitabinum 1000 mg pro rekonstituci v 25 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného.

1 ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 38 mg gemcitabinum (jako gemcitabini

hydrochloridum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol (E421), natrium-acetát, kyselina chlorovodíková 35% a hydroxid sodný. Více informací naleznete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro přípravu infuzního roztoku

1000 mg1 injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po rekonstituciPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.Pouze k jednorázovému použití

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Rekonstituovaný roztok: Chraňte před chladem.

Doba použitelnosti rekonstituovaného přípravku viz příbalová informace.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Strides Arcolab International LimitedUnit 4, Metro Centre,Tolpits Lane,Watford, Hertfordshire,WD18 9SS Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK 10ml INJEKČNÍ LAHVIČKY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabinum

Intravenózní podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání po rekonstituci

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

200 mg 1 injekční lahvička

6.

JINÉ