Stránka 1 z 7

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls107813/2012 a příloha ke sp.zn.sukls109297/2010, sukls108183/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to

i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml užívat 3. Jak se přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml uchovávat 6. Další informace 1.

CO JE PŘÍPRAVEK GEMCITABIN EBEWE 10 MG/ML A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml patří do skupiny přípravků nazývaných cytostatika. Tyto přípravky usmrcují dělící se buňky, včetně nádorových buněk. V závislosti na typu nádoru může být přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml podán samostatně nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky. Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml je používán samostatně nebo v kombinaci s ostatními protinádorovými léky k léčbě následujících typů nádorů:

nemalobuněčný nádor plic (NSCLC), nádor slinivky břišní. nádor prsu, nádor vaječníku, nádor močového měchýře

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK GEMCITABIN EBEWE 10 MG/ML UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml : -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku přípravku Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml.

-

jestliže kojíte.

Stránka 2 z 7

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml je zapotřebí: Před první infuzí vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Před každou infuzí vám bude odebírána krev ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, aby vám mohl být přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml podán. Váš lékař může změnit dávku nebo odložit další léčbu v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Krev Vám bude ke zjištění funkce ledvin a jater odebírána pravidelně.

Oznamte svému lékaři, pokud: - trpíte, nebo jste dříve trpěl/a onemocněním jater, srdečními chorobami nebo žilními obtížemi

(onemocněním žil)

- máte plicní nebo ledvinné potíže - jste nedávno podstoupil/a nebo se chystáte podstoupit ozařování. - jste byl/a v nedávné době očkován/a (zvláště proti žluté zimnici). - se u vás objevují potíže s dýcháním, nebo se cítíte slabý/á a jste velmi bledý/á (může jít o

známku selhávání ledvin).

- Jste těhotná nebo plánujete těhotenství

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o očkováních a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Těhotenství a kojení Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo hodláte otěhotnět. V průběhu těhotenství by se neměl přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml podávat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání přípravku Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml během těhotenství. Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři. Během léčby přípravkem Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml se musí kojení přerušit. V průběhu léčby přípravkem Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml a po dobu až 6 následujících měsíců po léčbě se mužům nedoporučuje zplodit potomka. Pokud máte v úmyslu v průběhu léčby nebo v následujících 6 měsících dítě zplodit, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby si můžete vyžádat konzultaci o způsobu uchovávání spermatu. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml může způsobit, že se cítíte ospalý/á, obzvláště pokud jste konzumoval/a alkohol. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý/á, že léčba přípravkem Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Vám ospalost nezpůsobuje. Důležité informace o některých složkách přípravku Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml obsahuje 1,07 mg sodíku (0,05 mmol) v jednom ml. Tato skutečnost by měla být vzata do úvahy u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GEMCITABIN EBEWE 10 MG/ML UŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml je 1 000-1 250 mg na jeden čtvereční metr povrchu Vašeho těla. Tato plocha se vypočítá z Vaší výšky a váhy a lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku. Tato dávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti na počtu Vašich krvinek a Vašem celkovém zdravotním stavu. Frekvence podání přípravku Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml závisí na typu nádoru, pro který jste léčen/a. Přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Vám bude podán vždy v infuzi do žíly. Infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Stránka 3 z 7

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Výskyt pozorovaných nežádoucích účinků je definován následovně:

velmi častý: postihuje více než 1 pacienta z 10 častý: postihuje 1 až 10 pacientů ze 100 méně častý: postihuje 1 až 10 pacientů z 1 000 vzácný: postihuje 1 až 10 pacientů z 10 000 velmi vzácný: postihuje méně než 1 pacienta z 10 000 neznámý: frekvence nemůže být z dostupných údajů odhadnuta

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého lékaře: 

Horečka nebo infekce (časté): pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší, potíte se nebo

máte jiné známky infekce (protože můžete mít méně bílých krvinek než normálně, což je velmi časté).



Nepravidelný srdeční tep (arytmie) (četnost výskytu není známa).



Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech (časté).



Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté)/svědění (časté), nebo horečka

(velmi časté).



Únava, pocit na omdlení, snadnější zadýchávání se nebo jste bledý/á (protože můžete mít

méně krevního barviva hemoglobinu než obvykle, což je velmi časté).



Krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje,

načervenalá nebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba modřin (protože můžete mít nižší počet krevních destiček než obvykle, což je velmi časté).



Obtížné dýchání (je velmi časté, že máte brzy po podání přípravku Gemcitabin Ebewe 10

mg/ml mírné dýchací potíže, které brzy odezní, nicméně méně často nebo vzácně se mohou objevit závažnější plicní potíže)

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky Nízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anémie) Nízký počet bílých krvinek Nízký počet krevních destiček Obtížné dýchání Zvracení Nevolnost Kožní vyrážka - alergická kožní vyrážka, často svědivá Ztráta vlasů Jaterní problémy: zjištěné prostřednictvím abnormálních krevních testů Krev v moči Abnormální nálezy v moči: bílkoviny v moči Příznaky podobné chřipce, včetně horečky Otok (otékání kotníků, prstů, chodidel, tváře) Časté nežádoucí účinky Horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie) Anorexie (snížená chuť k jídlu) Bolest hlavy

Stránka 4 z 7

Nespavost Spavost Kašel Rýma Zácpa Průjem Bolest, zčervenání, otok nebo vřídky v ústech Svědění Pocení Bolest svalů Bolest zad Horečka Slabost Zimnice

Méně časté nežádoucí účinky Intersticiální pneumonitida (zánět plic způsobující jizvení plicních sklípků) Stažení dýchacích cest (sípání) Abnormální výsledky rentgenu plic (zjizvení plic) Mozková mrtvice Nepravidelný srdeční rytmus (arytmie) Srdeční selhání Vážné poškození jater, včetně selhání jater a smrti

Vzácné nežádoucí účinky Srdeční příhoda (infarkt myokardu) Nízký krevní tlak Šupinatění kůže, tvorba vřídků nebo puchýřů Reakce v místě aplikace injekce

Gangréna prstů na rukou nebo nohou Radiation recall (kožní vyrážka podobná závažné spálenině sluncem), může se objevit na kůži, která

byla vystavena radioterapii

Radiační toxicita - zjizvení plicních sklípků spojené s radioterapií Tekutina v plicích Syndrom akutní respirační tísně (těžký zánět plic způsobující plicní selhání) Zánět cév Odumírání kůže a těžké puchýře na kůži Selhání ledvin Hemolyticko-uremický syndrom (onemocnění charakterizované hemolytickou anémií, akutním

selháním ledvin a nízkým počtem krevních destiček) Velmi vzácné nežádoucí účinky Zvýšený počet krevních destiček Anafylaktická reakce (závažná přecitlivělost/alergická reakce)

Ischemická kolitida (zánět výstelky tlustého střeva způsobený omezeným zásobováním krví) Potenciálně život ohrožující kožní reakce s rozšířenými purpurovými skvrnami a oddělování kůže

(toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom). Jakýkoliv z těchto projevů nebo stavů se u Vás může vyskytnout. Pokud zpozorujete některý z těchto nežádoucích účinků, musíte to co nejdříve oznámit svému lékaři. Pokud se obáváte některého z nežádoucích účinků, promluvte o tom se svým lékařem.

Stránka 5 z 7

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři. 5.

JAK PŘÍPRAVEK GEMCITABIN EBEWE 10 MG/ML UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu a štítku lahvičky za zkratkou EXP. Datum použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni příslušného měsíce. Chraňte před chladem nebo mrazem. V případě změny barvy roztoku nebo výskytu viditelných částic musí být léčivý přípravek zlikvidován. Léčivý přípravek nesmí být vylit do odpadu ani likvidován s domácím odpadem. Zeptejte se svého lékárníka jak naložit s nespotřebovaným přípravkem. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml obsahuje Léčivou látkou je gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Pomocnými látkami jsou trihydrát octanu sodného, hydroxid sodný, voda na injekci. Jak přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml vypadá a co obsahuje toto balení Tento léčivý přípravek je koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Jedna lahvička obsahuje v 1 ml 10 mg léčivé látky gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml je čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok. 200 mg lahvička: jedna lahvička obsahuje 200 mg léčivé látky gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum) ve 20 ml. 500 mg lahvička: jedna lahvička obsahuje 500 mg léčivé látky gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum) v 50 ml. 1000 mg lahvička: jedna lahvička obsahuje 1000 mg léčivé látky gemcitabinum (ve formě gemcitabini hydrochloridum) ve 100 ml. Jedno balení obsahuje 1 lahvičku nebo 5 lahviček nebo 10 lahviček, které mohou (ale nemusí) mít ochranný plastový přebal (Onco-Safe). Onco-Safe nemá kontakt s přípravkem a během dopravy zvyšuje bezpečnost pro zdravotnický a lékárnický personál. Na trhu nemusí být dostupná všechna balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach, Rakousko Výrobce

Stránka 6 z 7

Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach, Rakousko Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Rakousko

Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgie

Gemcitabin Sandoz 10mg/ml Concentrate for solution for infusion

Bulharsko

Гемцитабин Ебеве 10 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

Kypr

Gemcitabin Ebewe 10mg/ml Concentrate for solution for infusion

Česká republika

Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Dánsko

Gemcitabin Ebewe 10mg/ml Concentrate for solution for infusion

Estonsko

Gemcitabine Ebewe

Finsko

Gemcitabin Ebewe 10mg/ml Concentrate for solution for infusion

Řecko

Gemliquid 10mg/ml Πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Maďarsko

Gemcitabine Ebewe

Itálie

Gemcitabina Sandoz GmbH RTU 10mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Irsko

Gemcitabin Ebewe 10mg/ml Concentrate for solution for infusion

Lotyšsko

Gemcitabine Ebewe

Litva

Gemcitabine Ebewe

Lucembursko Gemcitabin Sandoz 10mg/ml Concentrate for solution for infusion Malta

Gemcitabin Ebewe 10mg/ml Concentrate for solution for infusion

Nizozemsko

Gemcitabine Sandoz 10mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Německo

Gemcitabin NC 10mg/ml

Norsko

Gemcitabin Ebewe 10mg/ml Concentrate for solution for infusion

Polsko

Gemliquid

Portugalsko

Gemcitabina Sandoz 10 mg / ml concentrado para solução para perfusão

Rakousko

Gemcitabin “Ebewe” 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Rumunsko

Gemcitabin Ebewe 10mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila

Slovenská republika

Gemliquid Ebewe 10mg/ml

Slovinsko

Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Španělsko

GEMLIQUID 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Švédsko

Gemcitabin Ebewe 10mg/ml Concentrate for solution for infusion

Velká Británie Gemcitabin Ebewe 10mg/ml Concentrate for solution for infusion Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 4.12.2012 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Stránka 7 z 7

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Kompatibilita s ostatními léčivými přípravky nebyla studována; proto se nedoporučuje míchat přípravek Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml s jinými léčivými přípravky. Parenterální léčivé přípravky musí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda nezměnily barvu nebo neobsahují sraženiny, a dále kdykoliv je to možné. Přeneste potřebné množství roztoku za aseptických podmínek do vhodného infuzního vaku nebo infuzní lahve. Roztok může být aplikován přímo po přípravě nebo po dalším rozředění 0,9% roztokem chloridu sodného nebo roztokem 5% glukózy podle potřeby. Tekutiny se mají smísit krouživými pohyby. Zacházení s přípravkem Při přípravě a manipulaci s infuzním roztokem by měly být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo pracovat izolátoru nebo v bezpečnostním boxu. Je nutno použít předepsané ochranné prostředky (oděv, rukavice, maska, brýle). Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, ihned a důkladně ji opláchněte vodou. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Doba použitelnosti Neotevřená lahvička: 30 měsíců Stabilita po prvním otevření: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 28 dní při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) s i bez ochrany před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Doba použitelnosti po rozpuštění: Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po 28 dní při teplotě od 2 do 8°C a při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) v roztoku 5% glukózy nebo v NaCl 0,9% (0,1 mg/ml a 7,5 mg/ml). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při pokojové teplotě (2 °C -8 °C ), pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls107813/2012 a příloha ke sp.zn.sukls109297/2010, sukls108183/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml obsahuje 11,4 mg gemcitabini hydrochloridum, což odpovídá gemcitabinum 10 mg. Jedna lahvička obsahuje gemcitabinum 10 mg/ml (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Jedna 20 ml lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Jedna 50 ml lahvička obsahuje gemcitabinum 500 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Jedna 100 ml lahvička obsahuje gemcitabinum 1000 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Pomocné látky: sodík (jako trihydrát octanu sodného a hydroxid sodný) 1,07 mg/ml (0,05 mmol). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Popis přípravku: čistý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok. pH: 5.0 – 6.0 Osmolalita: 121,7 mOsmol/kg 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře. Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu. Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2. Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině

.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní

2

chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin smí být předepsán pouze lékařem se zkušenostmi při používání protinádorové chemoterapie. Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýře: Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30 minutovou infuzí. Dávka by měla být podávána 1., 8. a 15. den každého 28 denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28 denního cyklu. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Karcinom pankreatu: Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je přípravek podáván jednou týdně, 4.týden se dávka vynechá. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Nemalobuněčný karcinom plic

Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m2 tělesné plochy podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den 21 denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75 – 100 mg/m2 jednou za 3 týdny. Karcinom prsu

Použití v kombinaci Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/ m2) aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m2) v 30 minutové infuzi 1. a 8. den 21 denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Pacienti by měli mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x 106/l). Karcinom ovaria Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000mg/m2 podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21 denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den

3

podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicity U pacientů užívajících gemcitabin by měla být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních a renálních funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, by měla být terapie gemcitabinem přerušena, nebo by měly být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky by neměly být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí. Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz odpovídající souhrny údajů o přípravku. Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity Zahájení cyklu U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu by pacienti měli mít absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x106/l) a počet krevních destiček 100 000 (x106/l). V průběhu cyklu V průběhu cyklu by dávky gemcitabinu měly být upraveny podle následující tabulky: Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu Absolutní počet granulocytů (x 106/l)

Počet trombocytů (x 106/l)

Procento standardní dávky gemcitabinu (%)

> 1000

a

> 100000

100

500-1000

nebo

50000-100000

75

<500

nebo

< 50000

Vynechaná dávka

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x106/l) a počtu trombocytů 50 000 (x106/l). Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsu Absolutní počet granulocytů (x 106/l)

Počet trombocytů (x 106/l)

Procento standardní dávky gemcitabinu (%)

≥ 1200

a

>75000

100

1000- <1200

nebo

50,000-75000

75

700- <1000

a

≥ 50000

50

<700

nebo

<50000

Vynechaná dávka

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x106/l) a počet trombocytů100 000 (x106/l). Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu ovaria

4

Absolutní počet granulocytů (x 106/l)

Počet trombocytů (x 106/l)

Procento standardní dávky gemcitabinu (%)

> 1500

a

≥ 100000

100

1000-1500

nebo

75000-100000

50

<1000

nebo

< 75000

Vynechaná dávka

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x106/l) a počet trombocytů100 000 (x106/l). Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace Dávka gemcitabinu by měla být snížena na 75% původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

Absolutní počet granulocytů < 500 x 106/l po dobu více než 5 dnů Absolutní počet granulocytů < 100 x 106/l po dobu více než 3 dnů Febrilní neutropenie Počet trombocytů< 25 000 x 106/l Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání Gemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání by měla být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti by měli být po podání pečlivě sledováni. Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6. Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení pro dávkování pacientům s poruchou funkce jater nebo s poruchou funkce ledvin, by měl být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Starší pacienti (> 65let) Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2). Děti (<18 let) Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. 4.3

Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu. Hematologická toxicita Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií.

5

U pacientů užívajících gemcitabin by měla být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, měla by být zvažována modifikace dávek přípravku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby. Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování krevního obrazu z periferní krve. U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně by měla být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně. Porucha funkce jater a porucha funkce ledvin Gemcitabin by měl být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater nebo s poruchou funkce ledvin vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná doporučení pro dávkování této populaci pacientů (viz bod 4.2). Podávání gemcitabinu pacientům s metastázami v játrech nebo s hepatitidou, alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci jaterní poškození. Pravidelně by měla být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů). Souběžná radioterapie Souběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení pro použití viz bod 4.5). Vakcinace živou vakcínou U pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými živými atenuovanými vakcínami (viz bod 4.5). Kardiovaskulární poruchy Z důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod. Plicní poruchy V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů. Poruchy funkce ledvin U pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). Terapie gemcitabinem by měla být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení sérových hladin bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza. Fertilita Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6). Sodík

6

Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabin Ebewe10 mg obsahuje 21,49 mg (0,93 mmol), 500 mg obsahuje 53,74 mg (2,34 mmol) a 1000 mg obsahuje 107,47 mg (4,67 mmol) sodíku. Tato skutečnost by měla být vzata v úvahu u pacientů na dietě s omezeným množstvím sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2). Radioterapie Souběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo ≤7 dnů od podání gemcitabinu) - toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaný způsob radioterapie, cílová tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m2 souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4795 cm3). Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m2, čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m2, dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno. Oddělená radioterapie (aplikovaná >7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařováním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování. Radiační poškození cílové tkáně (např.ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se souběžným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní od ozařování. Ostatní Vzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné živé atenuované vakcíny. Další kombinovaná terapie viz bod 4.8 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy by měly být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde. Kojení Není známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nepříznivé účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno. Fertilita

7

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by mělo být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti by měli být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti. 4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: u přibližně 60% pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50% pacientů proteinurie a hematurie, u 10-40% pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25% pacientů a u 10% pacientů byly spojeny se svěděním. Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infúze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2). Údaje z klinických studií Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté(≥1/10), časté (≥1/100 a <1/10), méně časté (≥1/1000 a <1/100), vzácné (≥1/10000 a <1/1000), velmi vzácné (≥ 1/10000). Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %,

stupeň 4 = 6 %).

Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2)

trombocytopenie anémie

Časté

febrilní neutropenie

Velmi vzácné

trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné

anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

anorexie

Poruchy nervového systému

Časté

bolest hlavy nespavost somnolence

8

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu Méně časté

klinická cévní mozková příhoda

Srdeční poruchy

Méně časté

arytmie (především supraventrikulární) srdeční selhání

Vzácné

infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné

hypotenze klinické známky periferní vaskulitidy a

gangrény

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

dyspnoe –obvykle mírná a rychle ustupující bez

nutnosti léčby

Časté

kašel rinitida

Méně časté

intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4) bronchospazmus – obvykle mírný a přechodný,

ale může vyžadovat parenterální léčbu

Vzácné

plicní edém syndrom akutní respirační tísně (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

zvracení nauzea

Časté

průjem stomatitida a ulcerace v ústech zácpa

Velmi vzácné

ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a

ALT) a alkalické fosfatázy

Časté

zvýšená hladina bilirubinu

Méně časté

závažná hepatotoxicita včetně selhání jater a

smrti

Vzácné

zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy

(GGT)

9

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

alergická kožní reakce často spojená s pruritem alopecie

Časté

svědění pocení

Vzácné

závažné kožní reakce včetně deskvamace kůže a

bulózního kožního výsevu

ulcerace tvorba puchýřků a boláků šupinatění kůže

Velmi vzácné

toxická epidermální nekrolýza Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

bolest zad bolest svalů

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

hematurie mírná proteinurie

Vzácné

akutní selhání ledvin (viz bod 4.4) hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

symptomy podobné chřipce – nejčastější

příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, slabost a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem.

edém/periferní edém – včetně edému obličeje.

Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby

Časté

horečka slabost zimnice

Vzácné

reakce v místě podání – obvykle mírné povahy

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Vzácné

Radiační toxicita (viz bod 4.5) Kožní reakce na ozáření (Radiation recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií, obvykle odezní po prvním cyklu.

10

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientů paklitaxel (N=259)

gemcitabin + paklitaxel (N=262)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratorní

febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

motorická neuropatie

2(0,8)

0

6(2,3)

1(0,4)

senzorická neuropatie

9(3,5)

0

14(5,3)

1(0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6% pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5% pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 MVAC versus gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientů MVAC

(metotrexát,

vinblastin, doxorubicin a cisplatina) (N=196)

gemcitabin + cisplatina (N=200)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

trombocytopenie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Nelaboratorní

nauzea a zvracení

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

průjem

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

infekce

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

stomatitida

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

11

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientů karboplatina (N=174)

gemcitabin+karboplatina (N=175)

stupeň 3

stupeň 4

stupeň 3

stupeň 4

Laboratorní

anémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

neutropenie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

trombocytopenie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

leukopenie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Nelaboratorní

krvácení

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

febrilní neutropenie

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

infekce bez neutropenie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny. 4.9

Předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m2 byly podávány intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu, gemcitabin ATC kód: L01BC05 Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času. Protinádorový účinek v preklinických modelech Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší. Mechanismus účinku Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dFdC) je antimetabolitem pyrimidinu, je metabolizován intracelulárně pomocí nukleotid-kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanismem

12

pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid-reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace). Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopna odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá terminace řetězců). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza. Klinické údaje

Karcinom močového měchýře Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem

z přechodných buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti metotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4%, respektive 45,7%, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatu V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu

prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8%, respektive 4,8%, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V randomizované studii fáze 3 u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím

NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0%, respektive 12,0%, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV byla kombinace

gemcitabinu a cisplatiny spojena se statisticky vyšší četností odpovědi na léčbu než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6%, respektive 21,2%, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria

relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2% ve skupině GCb oproti 30,9% u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) upřednostňují GCb skupinu.

13

Karcinom prsu V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s inoperabilním, lokálně rekurentním nebo metastazujícím

karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost odpovědi byla 41,4%, respektive 26,2% (p= 0,0002). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45% z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35% pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2592 mg/m2, které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin. Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1000 mg/m2/30 minut byly větší než 5 µg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 µg/ml po další následující hodinu. Distribuce Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m2. Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny se ukázala být zanedbatelnou. Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje. Metabolismus Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidin-deaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči. Exkrece Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti na věku a pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2%). Clearance u žen je nižší přibližně o 25% ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu. Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10% podané látky. Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m2. V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98% podané dávky gemcitabinu, 99% močí převážně ve formě dFdU a 1% dávky je vyloučeno ve stolici. Kinetika dFdCTP Tento metabolit může být nalezen v mononukleárních buňkách periferní krve a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350

14

mg/m2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 µg/ml. Při koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována. Eliminační poločas: 0,7 – 12 hodin. Kinetika dFdU Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30ti minutové infuze, 1000 mg/m2): 28-52 µg/ml. Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 µg/ml bez zjevné kumulace. Třífázová plazmatická koncentrace závislosti na času, průměrný eliminační poločas terminální fáze – 65 hodin (rozmezí 33 – 84 hodin). Vznik dFdU z původní látky: 91% - 98%. Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m2 (rozmezí 11-22 l/m2). Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m2 (rozmezí 96-228 l/m2). Tkáňová distribuce: rozsáhlá Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m2 (rozmezí 1-4 l/hod/m2) Exkrece močí: kompletní Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci Kombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu. Gemcitabin a karboplatina v kombinaci Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna. Porucha funkce ledvin Mírná až středně závažná porucha funkce ledvin (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce. Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny. Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn. Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Trihydrát octanu sodného Hydroxid sodný (na úpravu pH) Voda na injekci

15

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 30 měsíců Stabilita po prvním otevření: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 28 dní při pokojové teplotě (20 až 25 °C), s i bez ochrany před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Doba použitelnosti po rozpuštění: Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 28 dní při teplotě od 2 do 8 °C. a při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) v roztoku 5% glukózy nebo v NaCl 0,9% (0,1 mg/ml a 7,5 mg/ml). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě mezi 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem nebo mrazem. Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (třída I) uzavřené šedou bromobutylovou pryžovou zátkou (typu I) s nebo bez ochranného plastového přebalu (Onco-Safe). “Onco Safe” nepřichází do kontaktu s léčivým přípravkem a poskytuje dodatečnou transportní ochranu, která zvyšuje bezpečnost pro lékařský a lékárenský personál. Velikost balení: 200mg/20ml: 1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček 500mg/50ml: 1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček 1000mg/100ml: 1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

U parenterálně podávaných léčivých přípravků musí být provedena před podáním vizuální kontrola nepřítomnosti sraženin a změn barvy. Pokud jsou nalezeny sraženiny nebo změny barvy roztoku, musí být léčivý přípravek zlikvidován.

16

Přeneste potřebné množství roztoku za aseptických podmínek do vhodného infuzního vaku nebo infuzní lahve. Roztok může být aplikován přímo po přípravě nebo po dalším rozředění 0,9% roztokem chloridu sodného nebo roztokem 5% glukózy podle potřeby. Tekutiny se mají smísit krouživými pohyby. Zacházení s přípravkem Při přípravě a manipulaci s infuzním roztokem by měly být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo pracovat izolátoru nebo v bezpečnostním boxu. Je nutno použít předepsané ochranné prostředky (oděv, rukavice, maska, brýle). Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, ihned a důkladně ji opláchněte vodou. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach Rakousko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reg.č.: 44/181/10-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.2.2010 10.

DATUM REVIZE TEXTU

4.12.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU Krabička – 200mg/20ml gemcitabin Ebewe10 mg/l Lahvička – 200mg/20ml Gemcitabin Ebewe 10 mg/l 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 ml roztoku obsahuje 10 mg gemcitabinu (jako hydrochlorid). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Trihydrát octanu sodného Hydroxid sodný Voda na injekci 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 1 x 20 ml v jedné lahvičce. 5 x 20 ml v lahvičkách. 10 x 20 ml v lahvičkách. 200 mg/20 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytostatikum 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: Stabilita po prvním otevření: Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po 28 dní při pokojové teplotě.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před chladem a mrazem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. Nespotřebovaný přípravek a veškerý použitý materiál je třeba zlikvidovat podle místních směrnic pro zacházení s cytotoxickými látkami. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Unterach, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Reg.č.: 44/181/10-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU Krabička – 500mg/50ml Gemcitabin Ebewe 10 mg/l Lahvička – 500mg/50ml Gemcitabin Ebewe 10 mg/l 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Ebewe10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 ml roztoku obsahuje 10 mg gemcitabinu (jako hydrochlorid). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Trihydrát octanu sodného Hydroxid sodný Voda na injekci 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 1 x 50 ml v jedné lahvičce. 5 x 50 ml v lahvičkách. 10 x 50 ml v lahvičkách 500 mg/50 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytostatikum 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do : Stabilita po prvním otevření: Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po 28 dní při pokojové teplotě.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před chladem a mrazem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. Nespotřebovaný přípravek a veškerý použitý materiál je třeba zlikvidovat podle místních směrnic pro zacházení s cytotoxickými látkami 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Unterach, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Reg.č.: 44/181/10-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnení přijato.

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU Krabička – 1000mg/100ml Gemcitabin Ebewe 10 mg/l Lahvička – 1000mg/100ml Gemcitabin Ebewe 10 mg/l 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 ml roztoku obsahuje 10 mg gemcitabinu (jako hydrochlorid). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Trihydrát octanu sodného Hydroxid sodný Voda na injekci 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 1 x 100 ml v jedné lahvičce. 5 x 100 ml v lahvičkách. 10 x 100 ml v lahvičkách. 1000 mg/100 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytostatikum 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do : Stabilita po prvním otevření: Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po 28 dní při pokojové teplotě.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před chladem a mrazem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. Nespotřebovaný přípravek a veškerý použitý materiál je třeba zlikvidovat podle místních směrnic pro zacházení s cytotoxickými látkami 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Unterach, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Reg.č.: 44/181/10-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.