Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls15905-6/2007 a sukls86885/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

GEMCITABIN ACCORD 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku

GEMCITABIN ACCORD 1 g prášek pro přípravu infuzního roztoku GEMCITABIN ACCORD 2 g prášek pro přípravu infuzního roztoku

gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám je tento přípravek podán.



Ponechte si tuto příbalovou informaci. Můžete si ji potřebovat znovu přečíst.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, sestry nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, sestře nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.Co je Gemcitabin Accord a k čemu se používá2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Gemcitabin Accord používat3.Jak se Gemcitabin Accord používá4.Možné nežádoucí účinky5.Jak Gemcitabin Accord uchovávat6.Další informace

1. CO JE GEMCITABIN ACCORD A K ČEMU SE POUŽÍVÁGemcitabin Accord patří do skupiny přípravků zvaných "cytostatika". Tyto přípravky zabíjejí dělící se buňky, včetně nádorových buněk.

Gemcitabin Accord lze podávat samostatně nebo v kombinaci s jinými léky proti rakovině v závislosti na jejím typu.

Gemcitabin Accord se používá k léčbě následujících typů rakovin:



nemalobuněčný karcinom (rakovina) plic (NSCLC), samostatně nebo společně s cisplatinou,



rakovina slinivky břišní,



rakovina prsu, společně s paklitaxelem,



rakovina vaječníku, společně s karboplatinou,



rakovina močového měchýře, společně s cisplatinou.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE GEMCITABIN ACCORD POUŽÍVAT

Gemcitabin Accord by Vám neměl být podán:



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na kteroukoli další složku

přípravku Gemcitabin Accord,



jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gemcitabin Accord je zapotřebí:

Před první infuzí vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte dostatečnou funkci ledvin a jater. Před každou infuzí vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte dostatečný počet krvinek na to, aby vám mohl být přípravek Gemcitabin Accord podán. Váš lékař může rozhodnout o změně dávky nebo o odložení léčby v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš malý počet krvinek. Pravidelně Vám bude odebírána krev k vyšetření funkce ledvin a jater.

Oznamte svému lékaři, pokud:



trpíte nebo jste dříve trpěl/a onemocněním jater, srdeční chorobou nebo cévním onemocněním,



jste nedávno podstoupil/a nebo podstoupíte ozařování,



jste byl/a nedávno očkován/a,



se u vás objeví potíže s dýcháním nebo se cítíte velmi slabý/á a jste velmi bledý/á (může to být

příznak selhání ledvin).

Mužům se nedoporučuje, aby v průběhu léčby přípravkem Gemcitabin Accord a až 6 měsíců po jejím skončení zplodili potomka. Pokud byste chtěl během léčby nebo během následujících 6 měsíců po jejím skončení zplodit dítě, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby můžete vyhledat konzultaci ohledně uchování spermatu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Informujte svého lékaře nebo lékárníka v nemocnici o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, včetně očkování a léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení

Jste-li těhotná nebo hodláte otěhotnět, informujte svého lékaře. V průběhu těhotenství se nemá přípravek Gemcitabin Accord používat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání přípravku Gemcitabin Accord během těhotenství.

Pokud kojíte, informujte svého lékaře.Během léčby přípravkem Gemcitabin Accord musíte kojení přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůGemcitabin Accord může způsobit ospalost, zejména, pokud jste požil/a alkohol. Neřiďte a neobsluhujte stroje, dokud si nebudete jistý/á, že u Vás léčba přípravkem Gemcitabin Accord nezpůsobuje ospalost.

Důležité informace o některých složkách přípravku Gemcitabin Accord

Gemcitabin Accord 200 mg obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíku v jedné lahvičce. Gemcitabin Accord 1 g obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíku v jedné lahvičce.

Gemcitabin Accord 2 g obsahuje 35 mg ( 1,52 mmol) sodíku v jedné lahvičce. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

3. JAK SE GEMCITABIN ACCORD UŽÍVÁ

Obvyklá dávky gemcitabinu je 1 000 – 1 250 mg na jeden metr čtvereční povrchu těla. Pro určení plochy Vašeho těla se měří Vaše výška a váha. Váš lékař použije vypočtenou plochu těla k určení správné dávky. Tato dávka může být upravena nebo může být léčba odložena v závislosti na počtu krvinek a Vašem celkovém zdravotním stavu.

To, jak často budete dostávat infuzi přípravku Gemcitabin Accord, záleží na typu léčené rakoviny.

Než Vám bude přípravek Gemcitabin Accord podán, lékárník v nemocnici nebo lékař jej rozpustí.

Gemcitabin Vám bude vždy podán formou infuze do žíly. Infuze bude trvat přibližně 30 minut.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKYPodobně jako všechny léky, může mít i přípravek Gemcitabin Accord nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Frekvence pozorovaných nežádoucích účinků je definována následovně:



velmi časté: postihuje více než 1 pacienta z 10.



časté: postihuje 1 až 10 pacientů ze 100,



méně časté: postihuje 1 až 10 pacientů z 1 000,



vzácné: postihuje 1 až 10 pacientů z 10 000,



velmi vzácné: postihuje méně než 1 pacienta z 10 000,



není známo: frekvence nemůže být z dostupných údajů odhadnuta.

Zaznamenáte-li jakýkoliv z následujících účinků, kontaktujte neprodleně svého lékaře:



Horečka nebo infekce (časté): pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší, potíte se nebo

trpíte jinými příznaky infekce (protože můžete mít menší počet bílých krvinek než obvykle, což je velmi časté).



Nepravidelný srdeční rytmus (arytmie) (frekvence není známa).



Bolest, zarudnutí, otok nebo vřídky v ústech (časté).



Alergické reakce: pokud se vyvine červená vyrážka kůže (velmi časté) / svědění (časté) nebo

horečka (velmi časté).



Únava, pocit na omdlení, snadné zadýchání nebo jste bledý/á (protože můžete mít méně

hemoglobinu než obvykle, což je velmi časté).



Krvácení z dásní, nosu nebo úst nebo jakékoliv jiné krvácení, které nejde zastavit, načervenalá

nebo narůžovělá moč, neočekávaná tvorba podlitin (protože můžete mít méně krevních destiček než obvykle, což je velmi časté).



Obtíže s dýcháním (mírné potíže s dýcháním krátce po infuzi gemcitabinu, které brzy přejdou,

jsou velmi časté, nicméně vážné potíže s plícemi jsou méně časté či vzácné).

Nežádoucí účinky z užívání přípravku Gemcitabin Accord mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky



Nízká hladina hemoglobinu (anémie).



Nízký počet bílých krvinek.



Nízký počet krevních destiček.



Obtíže s dýcháním.



Zvracení.



Pocit nevolnosti.



Červená vyrážka na kůži - alergická vyrážka, často svědivá.



Vypadávání vlasů.



Problémy s játry: zjištěné abnormálními výsledky krevních testů.



Krev v moči.



Abnormální nálezy v moči: bílkovina v moči.



Příznaky podobné chřipce, včetně horečky.



Otok (natékání kotníků, prstů, nohou, obličeje).

Časté nežádoucí účinky



Horečka doprovázená nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie).



Anorexie (snížená chuť k jídlu).



Bolest hlavy.



Nespavost.



Spavost.



Kašel.



Rýma.



Zácpa.



Průjem.



Bolest, zarudnutí, otok nebo vřídky v ústech.



Svědění.



Pocení.



Bolest svalů.



Bolest zad.



Horečka.



Slabost.



Zimnice.

Méně časté nežádoucí účinky



Intersticiální pneumonitida (zjizvení plicních sklípků).



Křeče dýchacích cest (hvízdání).



Abnormální nález na rentgenu plic (zjizvení plic).

Vzácné nežádoucí účinky



Srdeční záchvat (infarkt myokardu).



Nízký krevní tlak.



Odlupování kůže, tvorba vředů nebo puchýřů.



Reakce v místě vpichu.

Velmi vzácné nežádoucí účinky



Zvýšený počet krevních destiček.



Anafylaktická reakce (vážná rekce přecitlivělosti / alergie).



Odlupování odumřelé kůže a vážná tvorba puchýřů.

Nežádoucí účinky s frekvencí neznámou



Nepravidelný srdeční rytmus (arytmie).



Syndrom akutní respirační tísně dospělých (vážný zánět plic způsobující selhání dýchacích

cest).



Kožní reakce na ozáření (červená vyrážka na kůži podobná vážným spáleninám od slunce),

která se může objevit na kůži vystavené předtím ozařování.



Tekutina v plicích.



Radiační toxicita - zjizvení plicních sklípků spojené s léčbou ozařováním.



Ischemická kolitida (zánět výstelky tlustého střeva způsobený sníženým přísunem krve).



Srdeční selhání.



Selhání ledvin.



Sněť prstů nebo prstů rukou nebo nohou.



Vážné poškození jater, včetně selhání jater.



Mozková mrtvice.

Jakýkoliv z těchto příznaků a/nebo stavů se u Vás může vyskytnout. Jakmile začnete pociťovat některý z těchto nežádoucích účinků, musíte o tom co nejdříve informovat svého lékaře.

Pokud se obáváte některého z nežádoucích účinků, promluvte o tom se svým lékařem.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.

5. JAK GEMCITABIN ACCORD UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek Gemcitabin Accord po uplynutí doby použitelnosti, která je uvedena na obalu a lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neotevřená lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.Rekonstituovaný roztok: Přípravek má být použitý okamžitě. Při přípravě podle daných pokynů byla chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaných roztoků gemcitabinu byla prokázána na 21 dní při teplotě 25 °C. Oprávněná osoba může roztok dále naředit. Roztoky rekonstituovaného gemcitabinu se nemají uchovávat v chladničce, protože může dojít ke krystalizaci.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití; jakýkoliv nespotřebovaný roztok mábýt zlikvidován dle místních předpisů.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Gemcitabin Accord obsahujeLéčivou látkou je gemcitabinum. Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg, 1000 mg nebo 2000 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

Dalšími složkami jsou mannitol (E421), trihydrát octanu sodného, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l a hydroxidu sodného 1 mol/l (na úpravu pH).

Jak přípravek Gemcitabin Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Gemcitabin Accord je bílý až téměř bílý koláč nebo prášek pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce. Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg,1000 mg nebo 2000 mg gemcitabinu. Jedno balenípřípravku Gemcitabin Accord obsahuje 1 injekční lahvičku.

Jedno balení přípravku Gemcitabin Accord 2 g obsahuje 1 injekční lahvičku.

Gemcitabin Accord 200 mg, 1 g a 2 g je prodáván v balení po 1 injekční lahvičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Accord Healthcare LimitedSage House, 319, Pinner Road,North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,Velká Británie

Výrobce:

Accord Healthcare LimitedSage House, 319, Pinner Road,North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,Velká Británie

Cemelog BRS Limited,2040 Budaörs,Vasút u. 13.,Maďarsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Název státu

Název přípravku

Rakousko

Gemcitabine Accord 200 mg / 1 g / 2 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgie

Gemcitabine Accord Healthcare 200 mg / 1 g / 2 g poudre pour solution pour perfusion / pulver zur Herstellung einer Infusionslösung / poeder voor oplossing voor infusie

Česká republika

Gemcitabin Accord 200 mg / 1 g / 2 g prášek pro přípravu infuzního roztoku

Německo

Gemcitabin Accord

Dánsko

Gemcitabin Accord 200 mg / 1 g / 2 g pulver til infusionsvæske, opløsning

Estonsko

Gemcitabine Accord 200 mg / 1000 mg / 2000 mg

Španělsko

Gemcitabina Accord 200 mg / 1 g / 2 g Polvo para solución para infusión EFG

Finsko

Gemcitabine Accord 200 mg / 1 g / 2 g infuusiokuiva-aine liuosta varten

Maďarsko

Gemcitabine Accord 200 mg / 1 g / 2 g por oldatos infúzióhoz

Irsko

Gemcitabine 200 mg / 1g / 2g Powder for Solution for Infusion

Itálie

Gemcitabina Accord Healthcare 200 mg / 1 g / 2 g polvere per soluzione per infusione

Litva

Gemcitabine Accord 200 mg / 1000 mg / 2000 mg milteliai infuziniam tirpalui

Lotyšsko

Gemcitabine Hydrochloride Accord

Nizozemsko

Gemcitabine Accord 200 mg / 1000 mg / 2000 mg, poeder voor oplossing voor infusie

Norsko

Gemcitabine Accord 200 mg / 1 g / 2 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning

Posko

Gemcitabine Accord

Portugalsko

Gemcitabina Accord

Švédsko

Gemcitabine Accord 200 mg / 1 g / 2 g pulver till infusionsvätska, lösning

Slovenská republika

Gemcitabine Accord 200 mg / 1 g / 2 g Prášok na infúzny roztok

Velká Británie

Gemcitabine 200 mg / 1 g / 2 g Powder for Solution for Infusion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:

1.2.2012

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Pokyny pro použití, zacházení a odstranění.1.Během rekonstituce a jakéhokoliv dalšího ředění gemcitabinu pro podávání intravenózní infuzí použijte aseptickou metodu.2.Vypočítejte dávku a potřebné množství přípravku Gemcitabin Accord, prášku pro přípravu infuzního roztoku.3.Nařeďte 200 mg lahvičku 5 ml sterilního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez ochranných látek, nebo 1000 mg lahvičku 25 ml sterilního roztoku chloridu sodného pro injekce. Protřepejte. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (200 mg lahvička) resp. 26,3 ml (1000 mg lahvička). To poskytuje koncentraci gemcitabinu 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu lyofilizovaného prášku. Může být provedeno další ředění sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervantů. Výsledný roztok je čirý až světle žlutý.4.Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice nebo nedošlo ke změně barvy. Pozorujete-li pevné částice, nepodávejte.5.Roztoky rekonstituovaného gemcitabinu se nemají uchovávat v lednici, protože může dojít ke krystalizaci. Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na 21 dní při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska je nutno přípravek použít okamžitě. Jestliže není použitý okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání po rekonstituci zodpovědností uživatele a neměly by za normálních okolností přesáhnout 24 hodin při pokojové teplotě, kromě případů, kdy rekonstituce / naředění proběhlo v kontrolovaných a ověřených aseptických podmínkách.6.Roztoky rekonstituovaného gemcitabinu jsou určeny pouze pro jedno použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příprava a varování při podáníPři přípravě a znehodnocování infuzního roztoku musí být dodržena veškerá běžná bezpečnostní opatření pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem se má pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného pláště a rukavic. Není-li bezpečnostní box k dispozici, je možné nahradit toto zařízení maskou a ochrannými brýlemi.Pokud se přípravek dostane do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Oči je třeba okamžitě důkladně vypláchnout vodou. Pokud podráždění přetrvává, vyhledejte lékařskou pomoc. Je-li roztokem potřísněna kůže, umyjte ji důkladně vodou.

LikvidaceVšechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

1

Příloha č. 1a k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls154152/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Accord 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabin Accord 1 g prášek pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridumodpovídající gemcitabinum 200 mg.Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1 g.Po rekonstituci obsahuje roztok gemcitabinum 38 mg/ml.

Pomocné látky:Jedna 200 mg lahvička obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.Jedna 1 g lahvička obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku.Popis přípravku Bílý až téměř bílý lyofilizát nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gemcitabin je indikován pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového měchýře v kombinaci s cisplatinou.

Gemcitabin je indikován pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícímadenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován jako první linie léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC).Monoterapie gemcitabinem je možné zvážit u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován pro léčbu pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem vaječníků u pacientek s relapsem choroby po období více než 6 měsíců bez relapsu po prvoliniové léčbě založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován pro léčbu pacientů s neresektabilním, místně se znovu opakujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který se opětovně objevil

2

po adjuvantní/neadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie má zahrnovat antracyklin, není-li klinicky kontraindikován.

4.2 Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl být předepsán pouze lékařem kvalifikovaným v používání antineoplastické chemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýřePoužití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30 minutovou infuzí. Dávka by

měla být podávána v den 1, 8 a 15 každého 28 denního cyklu v kombinaci s cisplatinou.Cisplatina je podávána v doporučené dávce 70 mg/m

2 v den 1 po gemcitabinu nebo v den 2

každého 28 denního cyklu. Tento 4-týdenní cyklus se poté opakuje. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta.

Karcinom pankreatuDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30 minutovou intravenózní infuzí.

Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů a následnou týdenní přestávkou. Následující cykly: během čtyřtýdenního období se 3 po sobě jdoucí týdny podává jedenkrát týdně infuze a každý 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta.

Nemalobuněčný plicní karcinomMonoterapieDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30 minutovou intravenózní infuzí.

Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu 3 týdnů a následnou týdenní přestávkou. Tento 4-týdenní cyklus se poté opakuje. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta.

Použití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m

2 tělesné plochy podávaná 30 minutovou

intravenózní infuzí v den 1 a 8 léčebného cyklu (21 dní). Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta. Cisplatina se podáváv dávkách mezi 75-100 mg/m

2 jednou za 3 týdny.

Karcinom prsuPoužití v kombinaciGemcitabin v kombinaci s paklitaxelem je doporučen při podávání paklitaxelu (175 mg/m

2)

v den 1 přibližně tříhodinovou intravenózní infuzí, po které následuje gemcitabin (1250 mg/m

2) formou 30 minutové intravenózní infuze v den 1 a 8 každého 21 denního cyklu.

Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacientky. Pacientky mají mít před zahájením kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 10

6/l).

3

Karcinom vaječníkuPoužití v kombinaciGemcitabin v kombinaci s karboplatinou je doporučen při podávání 1000 mg/m

2 gemcitabinu

v den 1 a 8 každého 21 denního cyklu formou 30 minutové intravenózní infuze. Po gemcitabinu bude podána v den 1 karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml·min. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacientky.

Sledování toxicity a úprava dávky kvůli toxicitě

Úprava dávky kvůli nehematologické toxicitěPro zjištění nehematologické toxicity se má provádět pravidelná vyšetření a kontroly renální a jaterní funkce. Snížení dávek u každého cyklu nebo během něho je možné provést na základě stupně toxicity pacienta.

Obecně platí, že kvůli vážné (stupeň 3 nebo 4)

nehematologické toxicitě, vyjma nauzey/zvracení, má lbýt éčba gemcitabinem přerušenanebo mají být sníženy jeho dávky, což závisí na uvážení ošetřujícího lékaře. Podávání dávek má být přerušeno do doby, kdy, podle názoru lékaře, toxicita pomine.

Úpravy dávek cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu při kombinované terapii naleznete v příslušných Souhrnech údajů o přípravku.

Úprava dávky kvůli hematologické toxicitěZahájení cykluU všech indikací musí být u pacientů sledován před každou dávkou počet trombocytů a granulocytů. Před zahájením cyklu mají mít pacienti absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 10

6/l) a počet trombocytů100 000 (106/l).

V průběhu cykluÚpravy dávek gemcitabinu v průběhu cyklu mají být prováděny podle následujících tabulek:

Úprava dávky gemcitabinu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu u karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatuAbsolutní

počet

granulocytů(x 10

6/l)

Počet trombocytů

(x 10

6/l)

Procento standardní dávky gemcitabinu (%)

> 1 000 a

> 100 000

100

500-1 000 nebo

50 000-100 000

75

<500 nebo

< 50 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně 500 (x10

6/l) a počtu trombocytů 50 000 (x106/l).

Úprava dávky gemcitabinu v průběhu cyklu podávaného v kombinaci s paklitaxelem při karcinomu prsuAbsolutní

počet

granulocytů(x 10

6/l)

Počet trombocytů

(x 10

6/l)

Procento standardní dávky gemcitabinu (%)

≥ 1 200 a

>75 000

100

1 000- <1 200 nebo 50 000-75 000

75

700- <1 000 a

≥ 50 000

50

<700 nebo

<50 000

Vynechat dávku *

4

*Vynechaná dávka nebude v průběhu cyklu podána. Léčba bude zahájena v den 1 příštího cyklu, jakmile dosáhne počet granulocytů hodnoty nejméně 1 500 (x10

6/l) a počet

trombocytů 100 000 (x10

6/l).

Úprava dávky gemcitabinu v průběhu cyklu podávaného v kombinaci s karboplatinou při karcinomu vaječníkuAbsolutní

počet

granulocytů(x 10

6/l)

Počet trombocytů (x 10

6/l)

Procento standardní dávky gemcitabinu (%)

> 1 500 a

≥ 100 000

100

1 000-1 500 nebo

75 000-100 000

50

<1 000 nebo

< 75 000

Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v průběhu cyklu podána. Léčba bude zahájena v den 1 příštího cyklu, jakmile dosáhne počet granulocytů hodnoty nejméně 1 500 (x10

6/l) a počet

trombocytů 100 000 (x10

6/l).

Úpravy dávky kvůli hematologické toxicitě v po sobě jdoucích cyklech, pro všechny indikaceDávka gemcitabinu má být snížena na 75% původní zahajovací dávky cyklu v případě následujících hematologických toxicit:



Absolutní počet granulocytů < 500 10

6/l po více než 5 dní

 Absolutní počet granulocytů < 100 10

6/l po více než 3 dny



Febrilní neutropenie

 Trombocyty < 25 000 x 10

6/l



Odložení cyklu o více než 1 týden kvůli toxicitě

Způsob podáníGemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Objeví-li se extravazace, musí být infuze okamžitě zastavena a znovu zahájena v jiné cévě. Po podání je třeba pacienta pečlivě sledovat.

Pokyny k rekonstituci naleznete v bodě 6.6.

Speciální populace

Pacienti s poškozenou funkcí ledvin nebo jaterU pacientů s jaterní nebo renální nedostatečností je třeba užívat gemcitabin opatrně, protože u této populace pacientů nejsou z klinických studií k dispozici dostatečné informace pro doporučení jasného dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)U pacientů nad 65 let věku byl gemcitabin dobře snášen. Nejsou žádné důkazy o tom, že by pro starší pacienty byly nutné úpravy dávek, kromě těch již doporučených pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Děti (< 18 let)Podávání gemcitabinu se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti u dětí do 18 let nedoporučuje.

5

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.Kojení (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Prodloužení doby infuze a zvýšená frekvence dávek prokázala zvýšenou toxicitu.

Hematologická toxicitaGemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií. U pacientů, kterým je gemcitabin podáván by měl být před každou dávkou sledován počet trombocytů, leukocytů a granulocytů. V případě detekce útlumu kostní dřeně vyvolaného léčivem by se mělo zvážit dočasné pozastavení léčby nebo její úprava (viz bod 4.2). Nicméně, myelosuprese je krátkodobá a obvykle nevede ke snížení dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu.U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně má být léčba zahájena se zvýšenou opatrností.Stejně jako u jiné cytotoxické léčby musí být zváženo riziko kumulativního útlumu kostní dřeně při podávání gemocitabinu s jinou chemoterapií.

Jaterní nedostatečnostPodávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s předchozí anamnézou hepatitidy, alkoholismu nebo cirhózy jater může vést k exacerbaci implicitní jaterní nedostatečnosti.

Pravidelně se má provádět laboratorní vyhodnocení renální a jaterní funkce (včetně virologických testů).

U pacientů s jaterní nedostatečností nebo poškozenou funkcí ledvin je třeba užívat gemcitabin opatrně, protože u této populace pacientů nejsou z klinických studií k dispozici dostatečné informace pro doporučení jasného dávkování (viz bod 4.2).

Doprovodná radioterapieDoprovodná radioterapie (podstupovaná společně s léčbou nebo ≤7 dní od sebe): Byla hlášena toxicita (podrobnosti a doporučení v bodě 4.5).

Vakcinace živou vakcínouU pacientů léčených gemcitabinem se nedoporučuje podání vakcíny proti žluté zimnici nebo jiné živé oslabené vakcíny (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchyZ důvodu rizika poruch srdce a/nebo cév při užívání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost u pacientů s anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní poruchyV souvislosti s léčbou gemcitabinem byly hlášeny plicní poruchy, někdy vážné (jako např. plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom akutní respirační tísně dospělých

6

(ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. Pokud se takovéto poruchy dostaví, má být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může pomoci zlepšit stav pacienta.

Renální poruchyU pacientů léčených gemcitabinem byly vzácně hlášeny klinické nálezy konzistentní s hemolyticko-uremickým syndromem (viz bod 4.8). Léčba gemcitabinem má být přerušena při prvních příznacích mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je například prudce klesající hladina hemoglobinu se souběžnou trombocytopenií, zvýšení sérové hladiny bilirubinu, kreatininu, močoviny v krvi nebo laktátdehydrogenázy (LDH). Selhání renální funkce může být nevratné i po přerušení léčby a dialýza může být nezbytná.

PlodnostV studiích plodnosti způsobil gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3).Proto se mužům léčeným gemcitabinem nedoporučuje, aby se během léčby a až 6 měsíců po ní stali otcem a před zahájením léčby by měli vyhledat pomoc ohledně kryokonzervace spermatu kvůli možnosti neplodnosti z důvodu léčby gemcitabinem (viz bod 4.6).

SodíkJedna lahvička přípravku Gemcitabin Accord 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

Jedna lahvička přípravku Gemcitabin Accor 1 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů s dietou kontrolující množství sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie interakce (viz bod 5.2).

RadioterapieSouběžná (probíhající spolu s léčbou nebo ≤ 7 dní od podání gemcitabinu) – Toxicita spojená s touto multimodální léčbou závisí na mnoha různých faktorech, včetně dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, dávky radiace, techniky plánování radioterapie, cílové tkáně a cílového objemu.

Předklinické a klinické studie ukázaly, že gemcitabin má

radiosenzibilizační účinky. V jedné studii, kde byl gemcitabin podáván v dávce 1 000 mg/m

2

souběžně s terapeutickým ozařováním hrudníku po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic byla pozorována výrazná toxicita ve formě vážné a potencionálně i život ohrožující mukozitidy, obzvláště ezofagitidy a pneumonitidy, obzvláště u pacientů, kteří podstupovali velké objemy radioterapie [medián cílového objemu 4 795 cm

3]. Dodatečné studie, jako studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde byly

aplikovány dávky ozařování hrudníku 66 Gy spolu s podáním gemcitabinu (600 mg/m

2,

čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m

2, dvakrát) během 6 týdnů naznačily, že je možné podávat

gemcitabin souběžně s radioterapií v menších dávkách s předpověditelnou toxicitou.Optimální režim pro bezpečné podávání gemcitabinu s terapeutickými dávkami radiace nebyl dosud určen u všech typů tumorů.

7

Nesouběžná (> 7 dní od podání gemcitabinu) – Analýza dat neukazuje při podávání gemcitabinu více než 7 dní před nebo po radiaci žádnou zvýšenou toxicitu, kromě kožní reakce na ozáření. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.V souvislosti se souběžným i nesouběžným podáváním gemcitabinu bylo hlášeno poškození cílových tkání způsobené radiací (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida).

JinéVzhledem k riziku systémové reakce, případně i smrtelné, zvláště u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici nebo jiné živé oslabené vakcíny.

4.6 Těhotenství a kojení

TěhotenstvíO užívání gemcitabinu těhotnými ženami neexistují žádné adekvátní údaje. Studie nazvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanizmu účinku gemcitabinu se tato látka nemá užívat během těhotenství, vyjma případů, kdy je to jednoznačně nezbytné. Ženám má být doporučeno, aby během léčby gemcitabinem neotěhotněly a jestliže by se tak řece jen stalo, musí to neprodleně oznámit svému ošetřujícímu lékaři.

KojeníNení známo, zda se gemcitabin vylučuje do lidského mléka a nežádoucí účinky na kojené dítě nelze vyloučit. Během léčby gemcitabinem je nutno přerušit kojení.

PlodnostV studiích plodnosti způsobil gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3).Proto se mužům léčeným gemcitabinem nedoporučuje, aby se během léčby a až 6 měsíců po ní stali otcem a před zahájením léčby by měli vyhledat pomoc ohledně kryokonzervace spermatu kvůli možnosti neplodnosti z důvodu léčby gemcitabinem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vyhodnocující účinky ovlivňující schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně, bylo hlášeno, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední somnolenci, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti mají být opatrní vůči řízení nebo obsluze strojů, dokud se neprokáže, že somnolencí trpět nebudou.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nepříznivé reakce spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: Nauzea doprovázená zvracením, nebo ne, zvýšená hladina jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy hlášené u zhruba 60% pacientů; proteinurie a hematurie hlášené u zhruba 50% pacientů; dyspnoe hlášená u 10-40% pacientů (nejvyšší výskyt u pacientů s karcinomem plic); alergické kožní vyrážky se vyskytly u zhruba 25% pacientů a u 10% pacientů jsou doprovázené svěděním.

8

Frekvence a závažnost nežádoucích účinků jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Nežádoucími účinky limitujícími dávku jsou snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studiíFrekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a jejich frekvencí je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté



Leukopenie (neutropenie stupeň 3

= 19,3 %; stupeň 4 = 6 %).Útlum kostní dřeně je obvykle mírný až střední a ovlivňuje většinou počet granulocytů (viz bod 4.2)



Trombocytopenie



Anémie

Časté



Febrilní neutropenie

Velmi vzácné



Trombocytóza

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné



Anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté



Anorexie

Poruchy nervového systému

Časté



Bolest hlavy



Insomnie



Somnolence

Srdeční poruchy

Vzácné



Infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné



Hypotenze

9

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Velmi časté



Dyspnoe – obvykle mírná a mizí rychle bez léčby

Časté



Kašel



Rýma

Méně časté



Intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)



Bronchospasmus – obvykle mírný a dočasný, ale může být zapotřebí parenterální léčby

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté



Zvracení



Nauzea

Časté



Průjem



Stomatitida a ulcerace v dutině ústní



Zácpa

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté



Zvýšení hladiny jaterní transaminázy (AST a ALT) a alkalickéfosfatázy

Časté



Zvýšená hladina bilirubinu

Vzácné



Zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy (GGT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté



Alergická kožní vyrážka často doprovázená svěděním



Alopecie

Časté



Svědění



Pocení

Vzácné



Ulcerace



Tvorba puchýřků a boláků



Šupinatění kůže

Velmi vzácné



Vážné kožní reakce, včetně deskvamace a puchýřnatých vyrážek

10

Třída orgánových systémů

Frekvence výskytu

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté



Bolest zad



Myalgie

Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté



Hematurie



Mírná proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté



Symptomy podobné influenze – nejčastějšími příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, myalgie, astenie a anorexie.

Kašel, rýma,

malátnost, pocení a problémy se spánkem byly také hlášeny.



Edém/periferní edém včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby

Časté



Horečka



Astenie



Zimnice

Vzácné



Reakce v místě vpichu – většinou mírné

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Radiační toxicita (viz bod 4.5).

Postmarketingová zkušenost (spontánní hlášení), frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy nervového systémuMozková mrtvice

Srdeční poruchyArytmie, převážně supraventrikulární povahySrdeční selhání

Cévní poruchyKlinické příznaky periferní vaskulitidy a gangrény

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyEdém plicSyndrom akutní respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchyIschemická kolitida

11

Poruchy jater a žlučových cestVážná hepatotoxicita, včetně selhání jater a smrti

Poruchy kůže a podkožní tkáněVážné kožní reakce, včetně deskvamace a puchýřnatých vyrážek, Lyellův syndrom, Steven-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cestSelhání ledvin (viz bod 4.4)Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)

Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu Kožní reakce na ozáření (radiační recall)

Použití v kombinaci při karcinomu prsuFrekvence hematologické toxicity stupně 3 a 4, zvláště neutropenie, se zvyšuje při užívání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem. Nicméně, zvýšení nežádoucích účinků není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při užívání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji vyskytuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojená s anémií, obvykle ustoupí po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4Paklitaxel vs. gemcitabin + paklitaxel

Počet (%) pacientůPaklitaxel(N=259)

Gemcitabin

+

paklitaxel

(N=262)

Stupeň 3

Stupeň 4

Stupeň 3

Stupeň 4

Laboratorní Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nelaboratorní Febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

Únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Motorická neuropatie

2(0,8)

0

6(2,3)

1(0,4)

Senzorická neuropatie

9(3,5)

0

14(5,3)

1(0,4)

*Neutropenie stupně 4 trvající více než 7 dní se objevila u 12,6% pacientů ve skupině kombinované a u 5,0% pacientů ve skupině s paklitaxelem.

12

Použití v kombinaci při karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4MVAC vs. gemcitabin + cisplatina

Počet (%) pacientůMVAC

(methotrexát,

vinblastin,

doxorubicin

a

cisplatina)(N=196)

Gemcitabin + cisplatina(N=200)

Stupeň 3

Stupeň 4

Stupeň 3

Stupeň 4

Laboratorní Anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

Trombocytopenie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Nelaboratorní Nauzea a zvracení

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

Průjem

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

Infekce

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

Stomatitida

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

Použití v kombinaci při karcinomu vaječníku

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4Karboplatina vs. gemcitabin + karboplatina

Počet (%) pacientůKarboplatina(N=174)

Gemcitabin +karboplatina(N=175)

Stupeň 3

Stupeň 4

Stupeň 3

Stupeň 4

Laboratorní Anémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

Neutropenie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

Trombocytopenie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

Leukopenie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Nelaboratorní Krvácení

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

Febrilní neutropenie

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

Infekce bez neutropenie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Senzorická neutropenie byla také častější v kombinační skupině než u samotné karboplatiny

4.9 Předávkování

Pro předávkování gemcitabinem není známa žádná protilátka. Dávky až 5700 mg/m

2 byly

podávány 30 minutovou intravenózní infuzí každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou

13

toxicitou. V případě podezření na předávkování je třeba u pacientů sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analogy pirimidinu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturáchGemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxické účinky na různé kultury nádorových buněk u myší i lidí. Jeho činnost je fázově specifická tak, že gemcitabin v první řadě zabíjí buňky, které procházejí syntézou DNA (S-fáze) a za určitých podmínek, blokuje postup buněk na rozhraní fází G1/S. Cytotoxický účinek gemcitabinu in vitro je závislý jak na koncentraci, tak i na čase.

Protinádorová aktivita v preklinických modelechV modelech zvířecích nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na harmonogramu dávkování. Když je gemcitabin podáván denně, je pozorována vysoká mortalita zvířat, ale minimální protinádorová aktivita. Pokud je však gemcitubin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v dávkách, které nejsou smrtelné, s výraznou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorů.

Mechanismus působeníBuněčný metabolismus a mechanismus působení: Gemcitabin (dFdC), který je antimetabolitem pirimidinu, se metabolizuje nitrobuněčně pomocí nukleosidkinázy na aktivní nukleosiddifosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinek gemcitabinu je způsoben inhibicí DNA syntézy dvěma mechanismy působení dFdCDP a dFdCTP. První, dFdCDP inhibuje ribonukleotidreduktázu, která je výhradně zodpovědná za katalýzu reakcí vyrábějících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP snižuje koncentraci deoxynukleosidů jako takových, především dCTP. Druhý, dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do DNA (samopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu zařazeno do RNA. Tímto způsobem snížená nitrobuněčná koncentrace dCTP potencuje zařazení dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nemá schopnost eliminovat gemcitabine a opravit rostoucí řetězce DNA.Po té, co je gemcitabin zařazen do DNA, je k rostoucím DNA řetězcům připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení v podstatě nastává kompletní inhibice v další syntéze DNA (maskované končení řetězců). Po zařazení do DNA se zdá, že gemcitabine vyvolává proces programované buněčné smrti, kterému se říká apoptóza.

Klinické údajeKarcinom močového měchýřeRandomizovaná studie fáze III u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícímkarcinomem přechodných buněk urotelu neukázala žádný rozdíl mezi dvěma léčebnými skupinami, gemcitabin/cisplatina vs. methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC) co se týče průměru přežití (12,8 resp. 14,8 měsíců, p=0,547), času do progrese nemoci (7,4 resp. 7,6 měsíců, p=0,842) a frekvence odpovědí na léčbu (49,4% resp. 45,7%, p=0,512).Nicméně, kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla lepší profil toxicity než MVAC.

14

Karcinom panktreatuV randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícímkarcinomem pankreatu ukázal gemcitabin statisticky výrazně vyšší poměr prospěšné klinické odpovědi než 5-fluorouracil (23,8% resp. 4,8%, p=0022). Také, u pacientů léčených gemcitabinem v porovnání s pacienty léčenými 5-fluorouracilem bylo pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíců (log-rank p<0,0002) a statisticky výrazně delší doba průměrného přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný plicní karcinomV randomizované studii fáze III u 522 pacientů s neoperovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC ukázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky výrazně vyšší poměr odpovědi než cisplatina samotná (31,0% resp. 12,0%, p<0,0001). U pacientů léčených kombinací gemcitab/cisplatina bylo v porovnání s pacienty léčenými samotnou cisplatinou pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky výrazně delší doba průměrného přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).V randomizované studii fáze III u 135 pacientů se stadiem IIIB nebo IV NSCLC ukázala kombinace gemcitabinu s cisplatinou statisticky výrazně vyšší poměr odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6% resp. 21,2%, p=0,025). U pacientů léčených kombinací gemcitab/cisplatina bylo

v porovnání s pacienty léčenými kombinací

etoposid/cisplatina pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014).V obou studiích bylo zjištěno, že snášenlivost byla podobná u obou léčebných skupin.

Karcinom vaječníkuV randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníku, u kterých došlo k relapsu nejméně 6 měsíců po dokončení léčby založené na platině náhodně rozděleno do skupin léčených gemcitabinem a karboplatinou (GCb) nebo karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo v porovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky výrazné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p=0,0038). Rozdíly v poměru odpovědí 47,2% u GCb vs. 30,9% u Cb (p=0,0016) a průměrné přežití 18 měsíců (GCb) vs. 17,3 měsíců (Cb) (p=0,73) hovořily ve prospěch léčby GCb.

Karcinom prsuV randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperovatelným, lokálně recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu s relapsem po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii ukázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky výrazné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) u pacientek léčených gemcitabinem/paklitaxelem v porovnání s pacientkami léčenými paklitaxelem. Po 377 úmrtích bylo celkové přežití 18,6 měsíců vs. 15,8 měsíců (log-rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených kombinací gemcitabin/paklitaxel v porovnání s pacientkami léčenými paklitaxelem a celkový poměr odpovědí byl 41,4% resp. 26,2% (p=0,0002).

15

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána u 353 pacientů v sedmi studiích. Studií se zúčastnilo 121 žen a 232 mužů ve věku 29 až 79 let. Z těchto pacientů mělo zhruba 45% nemalobuněčný karcinom plic a 35% bylo diagnostikováno karcinomem pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány pro dávky od 500 do 2,592 mg/m

2,

které byly podávány infuzí po dobu 0,4 až 1,2 hodin.

Nejvyšší plazmatické koncentrace (získané během 5 minut po skončení infuze) byly 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace matečné látky po dávce 1000 mg/m

2/30 minut jsou

vyšší než 5µg/ml po dobu cca 30 minut po skončení infuze a vyšší než 0,4 µg/ml po dobu další hodiny.

DistribuceObjem distribuce v centrálním kompartmentu byl 12,4 l/m

2 pro ženy a 17,5 l/m2 pro muže

(variabilita u jednotlivců byla 91,9%). Objem distribuce do periferního kompartmentu byl 47,4 l/m

2. Objem v periferním kompartmentu nebyl ovlivněn pohlavím.

Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.Poločas: Pohyboval se v rozmezí 42 až 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. Pro doporučené schéma dávkování by měla být eliminace gemcitabinu dokončena prakticky během 5 až 11 hodin od zahájení infuze. Při podávání jedenkrát týdně se gemcitabin nehromadí.

MetabolismusGemcitabin je rychle metabolizován cytidin deaminázou v játrech, ledvinách, krvi a jiných tkáních. Nitrobuněčný metabolismus gemcitabinu produkuje mono-, di- a trifosfáty gemcitabinu (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z nichž dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní. Tyto nitrobuněčné metabolity nebyly zjištěny v plazmě nebo moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a je přítomen v plazmě i moči.

VylučováníSystémová clearance se pohybovala od 29,2 l/hod/m

2 po 92,2 l/hod/m2 v závislosti na pohlaví

a věku (variabilita u jednotlivců byla 52,2%). Clearance u žen je zhruba o 25% nižší v porovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je rychlá, zdá se, že clearance u mužů i žen se s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitubinu 1000 mg/m

2 podaného formou 30

minutové infuze by neměly nižší hodnoty clearance u žen a mužů vyžadovat snížení dávky gemcitabinu. Vylučování močí: Méně než 10% je vylučováno v nezměněné formě. Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m

2.

Během týdne následujícího po podání je 92–98% podané dávky gemcitabinu izolováno, 99% v moči, převážně ve formě dFdU a 1% dávky je vylučováno ve stolici.

Kinetika dFdCTP Tento metabolit lze nalézt v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se vztahují k těmto buňkám. Nitrobuněčné koncentrace se zvyšují úměrně dávkám gemcitabinu 35–350 mg/m

2/30 minut, což dává ustálené koncentrace 0,4–5 µg/ml. Při

plazmatických koncentracích gemcitabinu nad 5 µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že tato formace je v těchto buňkách saturovatelná. Poločas konečné eliminace: 0,7-12 hodin.

16

Kinetika dFdU Nejvyšší plazmatické koncentrace (3–15 minut po skončení 30 minutové infuze, 1000 mg/m

2): 28–52 μg/ml. Dolní koncentrace po dávkování jedenkrát týdně: 0,07–1,12 μg/ml,

bez zjevného hromadění. Třífázové plazmatické koncentrace vs. časová křivka, průměrný poločas koncové fáze – 65 hodin (rozmezí 33–84 hodin).Vznik dFdU z matečné látky: 91%-98%.Průměrný objem distribuce v centrálním kompartmentu: 18 l/m

2 (rozmezí 11–22 l/m2).

Průměrný objem distribuce v ustáleném stavu (Vss): 150 l/m

2 (rozmezí 96–228 l/m2).

Distribuce v tkáni: Extenzivní.Průměrná zjevná clearance: 2,5 l/hod/m

2 (rozmezí 1–4 l/hod/m2).

Vylučování močí: Vše.

Kombinovaná léčba gemcitabinem a paklitaxelemKombinovaná léčba nezměnila farmakokinetiku gemcitabinu ani paklitaxelu.

Kombinovaná léčba gemcitabinem a karboplatinouFarmakokinetika gemtacibinu nebyla změněna při podávání v kombinaci s karboplatinou.

Poškození ledvinMírná až střední renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný konzistentní významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovaným podáváním dávek po dobu až 6 měsíců u myší a psů byla hlavním zjištěním suprese tvorby krve, která byla závislá na schématu dávkování a velikosti dávek a byla reverzibilní.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikronukleárním testu kostní dřeně. Byly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech, které vyhodnocovali karcinogenní potenciál.

Ve studiích plodnosti způsobil gemcitabin u samců myší reverzibilní hypospermatogenezi. U samiček nebyl zjištěn žádný vliv na plodnost.

Vyhodnocení experimentálních studií ukázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, průběh březosti nebo perinatální a postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)Trihydrát octanu sodného (E262)Kyselina chlorovodíková (E507) (pro úpravu pH)Hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH)

17

6.2 Inkompability

Tento lékařský přípravek nelze míchat s jinými lékařskými přípravky, vyjma těch, uvedených v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

V balení určeném k prodeji:3 roky

Po rozpuštění: Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na 21 dní při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska je nutno přípravek použít okamžitě. Jestliže není použitý okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání po rozpuštění zodpovědností uživatele a neměly by za normálních okolností přesáhnout 24 hodin při pokojové teplotě, kromě případů, kdy rekonstituce (a případné další naředění) neproběhly za kontrolovaných a ověřených aseptických podmínek.

Roztoky rekonstituovaného gemcitabinu se nemají uchovávat v lednici, protože může dojít ke krystalizaci.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

V balení určeném k prodeji: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní opatření uchovávání.

Po rozpuštění:Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Gemcitabin Accord 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku 10 ml injekční lahvička z bezbarvého tubulárního typu I uzavřená 20 mm šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a 20 mm hliníkovým flip-off uzávěrem tmavě modré barvy.(Pro 1 g lahvičky):50 ml injekční lahvička z bezbarvého tubulárního typu I uzavřená 20 mm šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a 20 mm hliníkovým flip-off uzávěrem levandulovébarvy.

1 lahvička v balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Zacházení s přípravkemPři přípravě a znehodnocování infuzního roztoku musí být dodržena veškerá běžná bezpečnostní opatření pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo pracovat

18

v bezpečnostním boxu za použití ochranného pláště a rukavic. Není-li bezpečnostní box k dispozici, je možné nahradit toto zařízení maskou a ochrannými rukavicemi.Pokud se přípravek dostane do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Oči je třeba okamžitě důkladně vypláchnout vodou. Pokud podráždění přetrvává, vyhledejte lékařskou pomoc. Je-li roztokem potřísněna kůže, umyjte ji důkladně vodou.

Pokyny pro rozpuštění (a případné další naředění)Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního prášku gemcitabinu je roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (bez konzervačních látek). S ohledem na rozpustnost je maximální koncentrace gemcitabinu po rozpuštění 40 mg/ml. Rozpuštění v koncentracích větších než 40 mg/ml mohou způsobit neúplné rozpuštění a mělo by se jim předcházet.

1. Během rozpouštění a jakéhokoliv dalšího ředění gemcitabinu pro podávání intravenózní

infuzí použijte aseptickou metodu.

2. K rozpuštění přidejte 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml

(0,9%), bez konzervantů, do 200 mg lahvičky nebo 25 ml nebo 25 ml sterilního injekčního roztoku 9 mg/ml (0,9%), bez konzervantů, do 1 g lahvičky. Celkový objem po rozpuštění je 5,26 ml (200 mg lahvička) resp. 26,3 ml (1 g lahvička). To poskytuje koncentraci gemcitabinu 38 mg/ml, včetně zohlednění objemu lyofilizovaného prášku. Protřepejte. Může být provedeno další ředění sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervantů. Rozpuštěný roztok je čirý až světle žlutý.

3. Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují

pevné částice nebo nedošlo ke změně barvy. Pozorujete-li pevné částice, nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare LimitedSage House, 319, Pinner Road,North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Gemcitabin Accord 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku: 44/320/10-CGemcitabin Accord 1 g prášek pro přípravu infuzního roztoku: 44/321/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28.4.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.10.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU {KRABIČKA}

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Accord 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabinum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum200 mg 1 ml rekonstituovaného infuzního roztoku obsahuje gemcitabinum 38 mg (ve formě hydrochloridu).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mannitol,trihydrát octanu sodného (E262).hydroxid sodný (E524) a/nebo kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek pro přípravu infuzního roztoku

200 mg

1 injekční lahvička

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Připravený roztok neuchovávejte v chladničce.CYTOSTATIKUM.

8. POUŽITELNOST

POUŽITELNÉ DO:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.Podmínky pro uchovávání připraveného roztoku, viz příbalová informace.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky na likvidaci cytotoxických látek.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare LimitedSage House, 319, Pinner Road,North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/320/10-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

--

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se –odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU {NÁLEPKA}

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Gemcitabin Accord 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabin

Intravenózní podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

200 mg

6. JINÉ

--