1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls166929/2008

PŘÍBALOVÁ INFORMACE- INFORMACE PRO UŽIVATELE

Gemalata 40 mg/mlKoncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Gemcitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Gemalata 40 mg/ml a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gemalata 40 mg/ml používat

3.

Jak se přípravek Gemalata 40 mg/ml používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Gemalata 40 mg/ml uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK GEMALATA 40 MG/ML A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Gemalata 40 mg/ml patří do skupiny léků zvaných cytostatika. Tyto léky zabíjí buňky, které se dělí. K těmto buňkám patří i rakovinné buňky.

Gemalata 40 mg/ml se podává samostatně nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými léky podle druhu nádoru.

Gemalata 40 mg/ml se používá k léčbě pacientů kteří mají:

rakovinu plic nemalobuněčného typu, a to samostatně nebo v kombinaci s cisplatinou



rakovinu slinivky břišní



rakovinu prsu, v kombinaci s paklitaxelem



rakovinu vaječníků, v kombinaci s karboplatinou



rakovinu močového měchýře, v kombinaci s cisplatinou.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

GEMALATA 40 MG/ML POUŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek Gemalata 40 mg/ml jestliže:

jste alergický/á (přecitlivělý/á) na gemcitabin nebo na jakoukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6)



jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Gemalata 40 mg/ml je zapotřebí:Před první infuzí Vám odebereme vzorky krve na vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater. Před každou infuzí Vám odebereme krev na vyšetření, zda máte dostatečný počet krvinek, abyste mohl/a dostat Gemalata 40 mg/ml. Váš lékař může rozhodnout, že změní dávku léku nebo léčbu

2

posune v závislosti na Vašem celkovém stavu a na tom, zda počet krvinek není příliš nízký. Pravidelně Vám budeme odebírat krev na vyšetření funkce ledvin a jater.

Oznamte prosím svému lékaři, pokud:

máte nebo jste v minulosti prodělal/a onemocnění jater, srdce nebo cév



v nedávné době jste se podrobil/a nebo nyní docházíte na radioterapii (ozařování)



jste v nedávné době byl/a očkován/a



máte dýchací potíže nebo se cítíte velmi slabý/á a velmi bledý/á (může se jednat o známky onemocnění ledvin)



máte problémy s alkoholismem, protože tento léčivý přípravek obsahuje alkohol (etanol)



máte epilepsii, protože tento léčivý přípravek obsahuje alkohol (etanol)

Muži by se měli vyhnout početí dítěte během léčby přípravkem Gemalata 40 mg/ml a až 6 měsíců po jejím skončení. Jestliže chcete počít dítě během léčby nebo v období 6 měsíců po jejím skončení, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Je možné se poradit o uchování spermií před zahájením léčby.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojeníJestliže jste těhotná nebo přemýšlíte o otěhotnění, sdělte to svému lékaři. Těhotné ženy nesmí Gemalata 40 mg/ml používat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika užívání přípravku Gemalata 40 mg/ml v těhotenství.

Jestliže kojíte, řekněte to svému lékař.Během léčby přípravkem Gemalata 40 mg/ml nesmíte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůGemcitabin u Vás může navodit pocit ospalosti.Množství alkoholu obsažené v tomto léčivém přípravku může zhoršit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud se neujistíte, že Vám léčba nezpůsobuje ospalost.

Důležité informace o některých složkách přípravku Gemalata 40 mg/mlTento léčivý přípravek obsahuje 395 mg etanolu v 1 ml koncentrátu, což u dávky 2 g odpovídá 500 ml piva, 200 ml vína. Toto množství je nebezpečné pro pacienty s alkoholismem. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií. Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může mít vliv na účinky jiných léků. Množství alkoholu obsažené v tomto léčivém přípravku může zhoršit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.Gemalata 40 mg/ml obsahuje 3,95 mg (méně než 1 mmol) sodíku na 1 ml koncentrátu. Pacienti na dietě s kontrolovaným množstvím sodíku musí vzít tuto skutečnost v úvahu.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK GEMALATA 40 MG/ML POUŽÍVÁ

Obvyklá dávka přípravku Gemalata 40 mg/ml je 1 000 až 1 250 mg na každý čtvereční metr plochy Vašeho těla. Změříme Vaši výšku a váhu a z těchto měření zjistíme plochu Vašeho těla. Váš lékař použije plochu Vašeho těla ke stanovení správné dávky. Tato dávka může být upravena nebo léčba může být oddálena v závislosti na Vašem krevním obrazu a na Vašem celkovém stavu.

Frekvence podávání infuzí s přípravkem Gemalata 40 mg/ml bude záležet na druhu rakoviny, pro kterou jste léčen/a.

3

Přípravek se dodává ve formě koncentrátu, který nemocniční lékárník nebo lékař před podáním rozpustí.Gemalata 40 mg/ml dostanete vždy v infuzi do žíly. Infuze bude kapat přibližně 30 minut.Tento léčivý přípravek se nedoporučuje používat u dětí mladších 18 let.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Gemalata 40 mg/ml nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.Frekvence pozorovaných nežádoucích účinků byla definována takto:

velmi časté: vyskytují se u více než 1 z 10 léčených osob,



časté: vyskytují se u 1 až 10 ze 100 léčených osob,



méně časté: vyskytují se u 1 až 10 z 1000 léčených osob,



vzácné: vyskytují se u 1 až 10 z 10 000 léčených osob,



velmi vzácné: vyskytují se u méně než 1 z 10 000 léčených osob,



není známo: z dostupných údajů ji nelze určit.

Jestliže se u Vás vyskytne jakýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého lékaře:

horečka nebo infekce (časté): jestliže máte teplotu 38°C nebo vyšší, pocení či jiné známky infekce (můžete mít nižší počet bílých krvinek než normálně, což je velmi časté)



nepravidelný srdeční rytmus (arytmie) (frekvence není známa)



bolest, zarudnutí, otok nebo boláky v ústech (časté)



alergické reakce: pokud se objeví kožní vyrážka (velmi časté), svědění (časté) nebo horečka (velmi časté)



únava, mdloby, snadné zadýchání se, bledost (můžete mít menší obsah krevního barviva hemoglobinu než normálně, což je velmi časté)



krvácení z dásní, nosu nebo úst nebo jiné krvácení, které by se samo nezastavilo, červená nebo růžová barva moče, nepředpokládaná tvorba modřin (můžete mít nižší počet krevních destiček než normálně, což je velmi časté)



obtížné dýchání (mírné dechové potíže, které se objeví po infuzi přípravku Gemalata 40 mg/mljsou velmi časté a brzy odezní; méně často nebo vzácně se mohou vyskytnout závažnější plicní obtíže).

Mezi nežádoucí účinky při léčbě přípravkem Gemalata 40 mg/ml mohou patřit:

Velmi časté nežádoucí účinkynízká hladina krevního barviva hemoglobinu (anémie)nízký počet bílých krvineknízký počet krevních destičekdušnostzvracení nevolnost kožní vyrážka – alergická kožní vyrážka, často svědivá ztráta vlasůjaterní potíže: zjistí se pomocí abnormálních výsledků vyšetření krvekrev v močiabnormální nález v moči: bílkovina v močipříznaky podobné chřipce včetně horečkyotoky (kotníků, prstů, nohou, obličeje).

4

Časté nežádoucí účinkyhorečka spolu s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie)anorexie (nechutenství)bolest hlavynespavostospalostkašelrýmazácpaprůjembolest, zarudnutí, otoky nebo boláky v ústechsvěděnípocenísvalová bolestbolesti v zádechhorečkaslabostzimnice.

Méně časté nežádoucí účinkyintersticiální pneumonitida (zjizvení plicních sklípků)křečovité stahy (spasmy) dýchacích cest (sípání)abnormální nález na RTG hrudníku (zjizvení plic).

Vzácné nežádoucí účinkysrdeční infarkt (infarkt myokardu)nízký krevní tlakšupinatění kůže, tvorba vředů nebo puchýřů na kůžireakce v místě vpichu injekce.

Velmi vzácné nežádoucí účinkyzvýšení počtu krevních destičekanafylaktická reakce (těžká přecitlivělost, alergická reakce)loupání kůže a závažná tvorba puchýřů.

Nežádoucí účinky s neznámou četností výskytunepravidelný tep (arytmie)syndrom dechové tísně u dospělých (těžký zánět plic způsobující selhání dechu)kožní reakce na ozáření projevující se vyrážkou jako po spálení sluncem, která se může vyskytnout na kůži vystavené radioterapii (ozáření)voda na plicíchradiační toxicita – zjizvení plicních sklípků při radioterapiiischemická kolitis (zánět výstelky tlustého střeva způsobený snížením jejího zásobení krví)srdeční selháníselhání ledvinsněť (gangréna) prstů rukou či nohoutěžké poškození jater včetně jaterního selhánímozková mrtvice.

Může se u Vás vyskytnout kterýkoliv z výše uvedených příznaků a/nebo stavů. Pokud se u Vás objeví kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to ihned svému lékaři.

Máte-li obavy z některých nežádoucích účinků, řekněte to svému lékaři.

5

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK ŘÍPRAVEK GEMALATA 40 MG/ML UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Neotevřený obalPřípravek chraňte před chladem a mrazem.

Po prvním otevřeníChemická a fyzikální stabilita byla prokázána na 28 dní při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska může být přípravek uschován maximálně 28 dní při teplotě 25°C. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku připraveného k použití jsou v odpovědnosti uživatele.

Infuzní roztokChemická a fyzikální stabilita po ředění v 0,9% roztoku chloridu sodného (5,2 mg/ml gemcitabinu) byla prokázána na dobu 5 dní při teplotě 2 – 8°C nebo 30°C.Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8°C, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Nepoužívejte Gemalata 40 mg/ml po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku a krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Gemalata 40 mg/ml se nesmí použít, pokud jsou v něm přítomny jakékoliv částice.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Gemalata 40 mg/ml obsahuje-

Léčivá látka: gemcitabin (ve formě hydrochloridu gemcitabinu). 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 40 mg gemcitabinu

Další složky přípravku jsou: hydrogenfosforečnan sodný,

roztok hydroxidu sodného 200 g/l

roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l, bezvodý ethanol, voda na injekci

Jak Gemalata 40 mg/ml vypadá a co obsahuje toto balení

Gemalata 40 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je čirý, bezbarvý nebo světle žlutý roztok.

Gemalata 40 mg/ml je v injekčních lahvičkách z bezbarvého skla (typu I) s bromobutylovou zátkou, s hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým krytem. Každá lahvička bude balena s nebo bez

ochranného plastového přebalu.

Velikosti baleníLahvička 1 x 5 mlLahvička 1 x 25 mlLahvička 1 50 mlNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6

Držitel rozhodnutí o registraciSigillata Ltd.Suite 23, Park Royal House23 Park Royal RoadLondon NW10 7JHUnited Kingdom

VýrobceS.C. Sindan-Pharma S.R.L.11 Ion Mihalache Blvd.011171 BukurešťRumunsko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EU pod následujícími názvy:Netherlands: Gemalata 40 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusieAustria, Germany: Gemalata 40 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer InfusionslösungDenmark, Poland, Sweden: GemalataCzech Republic: Gemalata 40 mg/mlGreece: Gemcitabine/SigillataFinland: Gemalata 40 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta vartenLithuania: Gemalata 40 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Tato příbalová informace byla naposledy schválena dne: 24.11.2010

7

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití

Cytotoxická látka

Zacházení s přípravkemMusí být dodržována standardní bezpečnostní opatření pro cytostatika při přípravě a zacházení s infuzním roztokem. S přípravkem nesmí pracovat těhotné ženy. Příprava infuzních roztoků se musí provádět v bezpečnostním boxu, personál musí používat ochranný plášť a rukavice. Pokud není takový box k dispozici, je nutno ochranné pomůcky doplnit o ochrannou roušku a brýle. Pokud se přípravek dostane do styku s očima, může to vést k silnému podráždění. V takovém případě je třeba okamžitě a důkladně provést výplach očí vodou. Pokud podráždění přetrvává, obraťte se na lékaře. Pokud se roztok dostane do kontaktu s kůží, postižené místo důkladně opláchněte vodou.

Pokyny pro rozpuštěníJediným rozpouštědlem schváleným pro rekonstituci přípravku Gemalata 40 mg/ml je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačního prostředku1. Ředění gemcitabinu k intravenoznímu podání infuze provádějte s použitím aseptické techniky.2. Celkové množství gemcitabinu 40 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku potřebné pro

daného pacienta se naředí do nejméně 500 ml sterilního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (bez konzervačního prostředku) a podá se infuzí po dobu 30 minut. Další ředění stejným ředícím roztokem je možné. Naředěný roztok je bezbarvý až mírně slámově žlutý.

3. Parenterální léčivé přípravky se mají před podáním vizuálně zkontrolovat na výskyt částic a

změnu barvy. Při zjištění částic se lék nepodá.

Všechen nepoužitý přípravek a odpadový materiál se musí zlikvidovat v souladu s místními předpisy.

Podmínky pro uchováváníNeotevřená lahvičkaChraňte před chladem a mrazem.

Po prvním otevření:Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na 28 dní při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska může být přípravek uschován maximálně 28 dní při teplotě 25°C. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku připraveného k použití jsou v odpovědnosti uživatele.

Infuzní roztokChemická a fyzikální stabilita po ředění v 0,9% roztoku chloridu sodného (5,2 mg/ml gemcitabinu) byla prokázána na dobu 5 dní při teplotě 2 – 8°C nebo 30°C.Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8°C, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls166929/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemalata 40 mg/mlKoncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 40 mg gemcitabinum (ve forměgemcitabini hydrochloridum)

Jedna 5 ml lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Jedna 25 ml lahvička obsahuje gemcitabinum 1 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Jedna 50 ml lahvička obsahuje gemcitabinum 2 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

Pomocné látky: sodík 3,95 mg/ml a bezvodý ethanol 395 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Popis přípravku: čirý, bezbarvý nebo světle žlutý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stavem tělesné aktivity (performance status) 2.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým epiteliálním karcinomem ovaria. V kombinaci s karboplatinou se podává pacientkám, u nichž

2

došlo k relapsu onemocnění po období bez recidivy trvajícím nejméně 6 měsíců po léčbě první linie s platinou.

Gemcitabin, v kombinaci s paklitaxelem, je indikován k léčbě pacientů s inoperabilním, lokálně recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, u nichž došlo k relapsu po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracyklin, pokud není klinicky kontraindikován.

4.2

Dávkování a způsob podání

Gemcitabin smí předepsat pouze lékař s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýřePoužití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30minutovou infuzí. Dávku je nutno

podat 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m

2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního

cyklu. Tento čtyřtýdenní cyklus se potom opakuje. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést dle stupně toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatuDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30minutovou intravenózní infuzí. Toto

je nutno opakovat jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje týdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je lék podáván jednou týdně ve výše uvedené dávce, poté 1 týden bez léčby. Dle stupně toxicity u pacienta se přistoupí ke snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů.

Nemalobuněčný karcinom plic u dospělýchPoužití v monoterapiiDoporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m

2 podávaná 30minutovou intravenózní infuzí. Toto

je nutno opakovat jednou týdně po dobu tří týdnů a poté následuje jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus se potom opakuje. Dle stupně toxicity u pacienta se přistoupí ke snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů.

Použití v kombinaciDoporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m

2 tělesného povrchu podávaná 30minutovou

intravenózní infuzí 1. a 8. den každého 21denního léčebného cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést dle stupně toxicity u pacienta. Cisplatina se používá v dávkách od 75 do 100 mg/m

2 jednou za každé 3 týdny.

Karcinom prsuPoužití v kombinaciGemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován při použití paklitaxelu (175 mg/m

2)

podaného 1. den ve více než tříhodinové intravenózní infuzi a následovaného gemcitabinem (1250 mg/m

2) ve formě 30minutové intravenózní infuze 1. a 8. den každého 21denního cyklu.

Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle stupně

3

toxicity u pacienta. Pacienti musí mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 10

6/l).

Karcinom ovariaPoužití v kombinaciGemcitabin v kombinaci s karboplatinou, se doporučuje za použití gemcitabinu (1000 mg/m

2)

podaného ve formě 30minutové intravenózní infuze 1. a 8. den každého 21denního cyklu. 1. den po podání gemcitabinu se podá karboplatina v souladu s cílovou hodnotou plochy pod křivkou plazmatických hodnot (AUC) 4,0 mg/ml.min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle stupně toxicity u pacienta.

Monitorování toxicity a úprava dávky při toxicitě

Úprava dávky z důvodu nehematologické toxicityKe zjištění nehematologické toxicity je třeba provádět pravidelné fyzikální vyšetření a kontroly funkce ledvin a jater.

Gemalata 40 mg/ml obsahuje 395 etanolu v 1 ml koncentrátu. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií (viz rovněž bod 4.4).

Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle stupně toxicity pro pacienta. Obecně u těžké (3. nebo 4. stupeň) nehematologické toxicity, s výjimkou nauzey či zvracení, na základě posouzení lékaře, by měla být dávka gemcitabinu snížena nebo by mělo být od léčby odstoupeno. Dokud, podle posouzení lékaře, příznaky toxicity nevymizely, neměly by být další dávky léku podávány.

Pro úpravu dávkování cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinované terapii odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku příslušného léku.

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicityZahájení cykluU všech indikací musí být pacientům, kterým je gemcitabin podáván, provedeno před každou dávkou vyšetření počtu destiček a granulocytů. Pacienti musí mít před zahájením cyklu absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x10

6/l) a destiček 100 000 (x10í/l).

Během cykluÚpravy dávkování gemcitabinu během cyklu je třeba provádět podle těchto tabulek:

Úprava dávkování gemcitabinu během cyklu u karcinomu močového měchýře, nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu pankreatu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinouAbsolutní

počet

granulocytů (x 10

6/l)

Počet destiček(x 10

6/l)

Procento

běžné

dávky

gemcitabinu (%)

> 1000

a

> 100 000

100

500 - 1000

nebo

50 000 – 100 000

75

< 500

nebo

< 50 000

vynechat dávku*

4

*Vynechaná léčba se v daném cyklu znovu nepodává do doby, než absolutní počet granulocytů nedosáhne hodnoty nejméně 500 (x10

6/l) a počet destiček nedosáhne hodnoty 50 000 (x109/l).

Úprava dávkování gemcitabinu během cyklu u karcinomu prsu podávaného v kombinaci s paklitaxelemAbsolutní

počet

granulocytů (x 10

6/l)

Počet destiček(x 10

6/l)

Procento

běžné

dávky

gemcitabinu (%)

≥ 1200

a

> 75 000

100

1000 až < 1200

nebo

50 000 – 75 000

75

700 - < 1000

a

≥ 50 000

50

< 700

nebo

< 50 000

vynechat dávku*

*Vynechaná léčba se v daném cyklu znovu nepodává. Léčba se zahájí 1. den následujícího cyklu, pokud absolutní počet granulocytů dosáhne hodnoty nejméně 1500 (x10

6/l) a počet

destiček dosáhne hodnoty 100 000 (x10

9/l).

Úprava dávkování gemcitabinu během cyklu u karcinomu ovaria podávaného v kombinaci s karboplatinouAbsolutní

počet

granulocytů (x 10

6/l)

Počet destiček(x 10

6/l)

Procento

běžné

dávky

gemcitabinu (%)

≥ 1500

a

> 100 000

100

1000 až 1500

nebo

75 000 – 100 000

50

< 1000

nebo

< 75 000

vynechat dávku*

*Vynechaná léčba se v daném cyklu znovu nepodává. Léčba se zahájí 1. den následujícího cyklu, pokud absolutní počet granulocytů dosáhne hodnoty nejméně 1500 (x10

6/l) a počet

destiček dosáhne hodnoty 100 000 (x10

9/l).

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity v dalších cyklech, u všech indikacíDávka gemcitabinu se sníží na 75 % původní úvodní dávky v cyklu u těchto hematologických toxicit:-

absolutní počet granulocytů <500 x 10

6/l trvající více než 5 dní

-

absolutní počet granulocytů <100 x 10

6/l trvající více než 3 dny

-

febrilní neutropenie

-

počet trombocytů <25 000 x 10

6/l

-

opoždění cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity.

Způsob podáníPřípravek je během infuze dobře snášen a může se podávat ambulantně. Dojde-li k extravazaci, potom obecně je nutné infuzi ihned přerušit a aplikovat ji do jiné žíly. Po podání musí být pacient pečlivě sledován.

Pokyny pro rekonstituci – viz bod 6.6

Zvláštní skupiny pacientů

5

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jaterGemcitabin je nutné u pacientů s nedostatečností jater nebo ledvin používat opatrně, protože není k dispozici dostatek informací z klinických studií, které by u této populace pacientů umožňovaly jednoznačná dávková doporučení (viz bod 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (nad 65 let)Gemcitabin je pacienty staršími 65 let dobře snášen. Neexistují žádné důkazy, které by ukazovaly na potřebu úpravy dávkování u osob starších 65 let, kromě úprav doporučených pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (mladší 18 let)Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti se gemcitabin nedoporučuje používat u dětí mladších 18 let.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze a zvýšení frekvence podávání dávek vedou ke zvýšení toxicity.

Hematologická toxicitaGemcitabin může potlačovat funkci kostní dřeně, což se projeví leukopenií, trombocytopenií, a anémií. U pacientů léčených gemcitabinem je před každou dávkou nutné vyšetření počtu destiček, leukocytů a granulocytů. Při zjištění lékového útlumu dřeně je nutné přerušení nebo úprava léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je však krátkodobá a obvykle nevede ke snížení dávky a jen vzácně vede k ukončení léčby.Zhoršování periferního krevního obrazu může pokračovat i po vysazení gemcitabinu. U pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně je třeba zahájit léčbu s opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby je při podávání gemcitabinu společně s další chemoterapií nutno vzít v úvahu riziko kumulativního potlačení kostní dřeně.

Jaterní nedostatečnostPodávání gemcitabinu pacientům se současným výskytem metastáz v játrech nebo s hepatitidou, alkoholizmem nebo cirhózou jater v anamnéze může vést k exacerbaci základní poruchy jater.

Je třeba pravidelně provádět laboratorní vyšetření funkce ledvin a jater (včetně virologických testů).

Gemcitabin se má používat s opatrností u pacientů s jaterní nedostatečností nebo poruchou funkce ledvin, protože nejsou k dispozici dostatečné informace z klinických studií umožňující jednoznačné informace o dávkování tohoto léku u této populace pacientů (viz bod 4.2).

Souběžná radioterapieSouběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo s odstupem ≤7 dní): byla hlášena toxicita (podrobnosti a doporučení pro použití jsou uvedeny v bodě 4.5).

6

Vakcinace živou vakcínouU pacientů léčených gemcitabinem se nedoporučuje aplikace vakcíny proti žluté zimnici a ostatních živých oslabených vakcín (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární chorobyVzhledem k riziku srdečních nebo cévních poruch při léčbě gemcitabinem je nutná obzvláštní opatrnost pacientů s anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Plicní chorobyV souvislosti s léčbou gemcitabinem byly hlášeny plicní účinky, které byly někdy závažné (např. plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom respirační tísně dospělých – ARDS). Etiologie těchto účinků není známa. V případě rozvoje těchto projevů je třeba zvážit vysazení léčby gemcitabinem. Časné použití podpůrných léčebných opatření může pomoci zmírnit stav pacienta.

Onemocnění ledvinU pacientů léčených gemcitabinem byly vzácně hlášeny nálezy shodné s hemolytickým uremickým syndromem (HUS) (viz bod 4.8). Gemcitabin je nutno vysadit při prvních projevech mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšením sérového bilirubinu, sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi nebo LDH. Selhání ledvin nemusí být reverzibilní ani při ukončení léčby a stav může vést k nutnému nasazení dialýzy.

PlodnostVe studiích fertility způsoboval gemcitabin hypospermatogenezu u samců myší (viz bod 5.3). Proto se doporučuje mužům léčeným gemcitabinem nepočít dítě během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a poradit se ohledně kryokonzervace spermií před léčbou, vzhledem k možné neplodnosti způsobené léčbou gemcitabinem (viz bod 4.6).

SodíkGemalata 40 mg/ml obsahuje v lahvičce 3,95 mg (méně než 1 mmol) sodíku. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s řízeným obsahem sodíku.

EtanolGemalata 40 mg/ml obsahuje 395 mg etanolu v 1 ml koncentrátu. Etanol může být škodlivý u pacientů s alkoholismem a tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií. Nutno brát v úvahu i možné nežádoucí účinky na centrální nervový systém a další na další účinky.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické interakční studie (viz bod 5.2).

RadioterapieSouběžná léčba (podáváno společně nebo s odstupem  7 dní): Toxicita spojená s touto multimodální léčbou závisí na řadě různých faktorů, jako je dávka gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, dávka záření, technika radioterapie, cílová tkáň a cílový objem. Předklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzitizační aktivitu. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m

2 souběžně s terapeutickým ozářením

7

hrudníku nepřetržitě po dobu 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukositidy, zvláště esofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián objemů léčby 4,795 cm

3). Následně

provedené studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, ukázaly, že je možné současně s radioterapií podávat nižší dávky gemcitabinu s předvídatelnou toxicitou. S gemcitabinem (600 mg/m

2, 4krát) a cisplatinou (80 mg/m2, dvakrát) byly po dobu 6 týdnů

podávány dávky ozáření hrudníku 66Gy. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutických dávkách ozařování dosud nebylo pro všechny typy nádorů stanoveno.

Sekvenční léčba (podáváno s odstupem >7 dní): Analýza dat neprokazuje zvýšenou toxicitu při podávání gemcitabinu pacientům, pokud je podán v odstupu více než 7 dní před ozářením nebo po něm, s výjimkou kožní reakce na ozáření (radiation recall). Data ukazují, že podávání gemcitabinu lze zahájit po vymizení akutních účinků ozáření nebo alespoň jeden týden po ozáření.

V cílových tkáních bylo popsáno radiační poškození (např. esogatitida, kolitida a pneumonitida) při souběžném i nesouběžném použití gemcitabinu.

JinéNedoporučuje se podat vakcínu proti žluté zimnici nebo jiné živé oslabené vakcíny vzhledem k riziku systémového až fatálního onemocnění, a to zejména u imunokompromitovaných pacientů.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může mít vliv na účinky jiných léků.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíNejsou k dispozici adekvátní údaje o používání gemcitabinu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě poznatků získaných z klinických studií na zvířatech a mechanizmu účinku gemcitabinu, se tato látka nesmí během těhotenství používat, jen pokud by jeho podání bylo zcela nezbytné. Ženy musí být informovány, aby během léčby gemcitabinem neotěhotněly a aby v případě otěhotnění ihned uvědomily o této skutečnosti svého ošetřujícího lékaře.

KojeníNení známo, zda se gemcitabin vylučuje do mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě gemcitabinem je nutné ukončit kojení.

FertilitaVe studiích fertility způsoboval gemcitabin hypospermatogenezi u samců myší (viz bod 5.3). Proto se doporučuje mužům léčeným gemcitabinem nepočít dítě během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a poradit se ohledně kryokonzervace spermií před léčbou vzhledem k možné neplodnosti způsobené léčbou gemcitabinem.

8

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Množství alkoholu obsažené v tomto léčivém přípravku může zhoršit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.Nebyly provedeny žádné studie sledující schopnost řídit a obsluhovat stroje. Uvádí se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, zejména v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienty je nutno varovat před řízením motorových vozidel a manipulací se stroji do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: nauzeu se zvracením nebo bez něj, zvýšení jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, hlášené u

přibližně

60 % pacientů; proteinurii a hematurii, hlášené u přibližně 50 % pacientů; dušnost, hlášeno u 10 až 40 % pacientů (nejvyšší incidence u pacientů s karcinomem plic); alergické kožní vyrážky se vyskytují u přibližně 25 % pacientů a jsou spojeny se svěděním u 10 % pacientů.

Frekvence a závažnost nežádoucích reakcí jsou ovlivněny dávkou, četností infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Nežádoucími reakcemi omezujícími dávku jsou snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů (viz bod 4.2).

Frekvence a závažnost nežádoucích reakcí závisí na dávce, rychlosti infuze a intervalech mezi dávkami (viz bod 4.4). Nežádoucí reakce, které vedou k omezení dávky léku jsou pokles počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studiíNežádoucí účinky jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000).

V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky a jejich frekvence na základě údajů z klinických studií. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Třída

orgánových

systémů

Skupiny podle frekvence

9

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Velmi časté

leukopenie (neutropenie – frekvence 3. stupně je 19,3 % a frekvence 4. stupně je 6 %). Útlum kostní dřeně je obvykle mírný až středně těžký a postihuje převážně počty granulocytů (viz bod 4.2)



trombocytopenie



anémie

Časté

febrilní neutropenie

Velmi vzácné

trombocytóza

Poruchy

imunitního

systému

Velmi vzácné

anafylaktoidní reakce

Poruchy

metabolizmu

a výživy

Časté

anorexie

Poruchy

nervového

systému

Časté

bolest hlavy



nespavost



somnolence

10

Srdeční poruchy

Vzácné

infarkt myokardu

Cévní poruchy

Vzácné

hypotenze

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Velmi časté

dušnost – obvykle mírná, která po léčbě rychle vymizí

Časté

kašel



rýma

Méně časté

intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)



bronchospazmus – obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté 

zvracení



nauzea

Časté

průjem



stomatitida a ulcerace v ústech



zácpa

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

zvýšení jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté

zvýšený bilirubin

Vzácné

zvýšení gamaglutamyltransferázy (GGT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

alergické kožní vyrážky často spojené se svěděním



alopecie

Časté

svědění



pocení

Vzácné

ulcerace



tvorba puchýřů a boláků



šupinatění

Velmi vzácné

těžké kožní reakce jako jsou deskvamující a bulózní kožní

11

erupce

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

bolesti zad



myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

hematurie



mírná proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

symptomy podobné chřipce – nejčastější symptomy jsou horečka, bolest hlavy, třesavka, bolest svalů, slabost a nechutenství. Rovněž byl hlášen kašel, rýma, nevolnost, pocení a potíže se spánkem.



edém/periferní edém včetně otoku obličeje. Otoky jsou obvykle po ukončení léčby reverzibilní.

Časté

horečka



slabost



třesavka

Vzácné

reakce v místě vpichu injekce – převážně mírné povahy

Poranění,

otravy

a

procedurální komplikace

Radiační toxicita (viz bod 4.5).

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh (spontánní hlášení) – frekvence není známa (z dostupných údajů ji nelze určit)

Poruchy nervového systémuCerebrovaskulární příhoda.

Srdeční poruchyArytmie, převážně supraventrikulární.Srdeční selhání.

Cévní poruchyKlinické příznaky periferní vaskulitidy a gangrény.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyPlicní edém.Syndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchyIschemická kolitida.

Poruchy jater a žlučových cest

12

Závažná hepatotoxicita včetně jaterního selhání a smrti.

Poruchy kůže a podkožní tkáněTěžké kožní reakce včetně deskvamace a bulózní kožní erupce, Lyellův syndrom, Stevens-Johnsonův syndrom.

Poruchy ledvin a močových cestSelhání ledvin (viz bod 4.4).Hemolytický uremický syndrom (viz bod 4.4).

Poranění, otravy a procedurální komplikace Kožní reakce na ozáření.

Použití v kombinaci u karcinomu prsuFrekvence hematologických toxicit stupně 3 a 4, zejména neutropenie, roste při použití gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem. Nárůst těchto nežádoucích účinků však není spojen se zvýšenou incidencí infekcí nebo hemorhagických příhod. Při kombinaci gemcitabinu a paklitaxelu se vyskytuje častěji únava a febrilní neutropenie. Únava, která nesouvisí s anémií, obvykle po prvním cyklu odezní.

Nežádoucí účinky – 3. a 4. stupeňPaklitaxel v porovnání s léčbou gemcitabinem + paklitaxelem

Počet (%) pacientůRameno

s

paklitaxelem

(N=259)

Rameno s gemcitabinem + paklitaxelem (N=262)

3. stupeň

4. stupeň

3. stupeň

4. stupeň

Laboratorní nálezy

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Trombocytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Jiné než laboratorní nálezy

Febrilní neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Únava

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Průjem

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Motorická neuropatie

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Sensorická neuropatie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*Neutropenie 4. stupně trvající déle než 7 dní se vyskytla u 12,6 % pacientů v rameni s kombinační léčbou a u 5,0 % v rameni s paklitaxelem

13

Použití v kombinaci u karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky – 3. a 4. stupeňMVAC v porovnání s léčbou gemcitabinem + cisplatinou

Počet (%) pacientůRameno s MVAC (methotrexat, vinblastin,

doxorubicin

a

cisplatina)(N=196)

Rameno

s gemcitabinem

+

cisplatinou (N=200)

3. stupeň

4. stupeň

3. stupeň

4. stupeň

Laboratorní nálezy

Anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

Trombocytopenie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Jiné než laboratorní nálezy Nauzea a zvracení

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

Průjem

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

Infekce

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

Stomatitida

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

Použití v kombinaci u karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky – 3. a 4. stupeňKarboplatina v porovnání s léčbou gemcitabinem + karboplatinou

Počet (%) pacientůRameno s karboplatinou(N=174)

Rameno

s gemcitabinem

+

karboplatinou(N=175)

3. stupeň

4. stupeň

3. stupeň

4. stupeň

Laboratorní nálezy

Anémie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neutropenie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Trombocytopenie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leukopenie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Jiné než laboratorní nálezy

Krvácení

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

Febrilní neutropenie

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

Infekce bez neutropenie

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

Sensorická neuropatie byla rovněž častější v rameni s kombinační léčbou než v rameni s léčbou pouze karboplatinou

4.9

Předávkování

Proti předávkování gemcitabinem není známo žádné antidotum. Jednotlivé dávky dosahující až 5700 mg/m

2 byly podávány 30 minut trvající intravenózní infuzí každé dva týdny s klinicky

14

přijatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování musí být u pacientů provedena kontrola krevního obrazu a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pyrimidinová analogaATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturáchGemcitabin vykazuje významnou cytotoxicitu proti řadě kultur s myšími a lidskými nádorovými buňkami. Vykazuje specificitu vůči buněčné fázi, přičemž primárně zabíjí buňky provádějící syntézu DNA (S-fáze) a za jistých podmínek blokuje progresi buněk z fáze G1 do S-fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý jak na koncentraci, tak na čase.

Protinádorová aktivita v předklinických modelechVe zvířecích nádorových modelech je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Když byl gemcitabin podáván denně, byla u zvířat pozorována vysoká mortalita a minimální protinádorová aktivita. Pokud se však gemcitabin podává každý třetí nebo čtvrtý den, může se podávat v neletálních dávkách a má podstatnou protinádorovou aktivitu vůči celé řadě myších nádorů.

Mechanizmus účinkuBuněčný metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabin (dFdC), což je pyrimidinový antimetabolit, se metabolizuje intracelulárně nukleosidovou kinázou na aktivní difosfátové (dFdCDP) a trifosfátové (dFdCTP) nukleosidy. Cytotoxický účinek gemcitabinu je způsoben inhibicí syntézy DNA dvojím mechanismem účinku pomocí dFdCDP a dFdCTP. Napřed dFdCDP inhibuje ribonukleotidreduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí, které generují deoxynukleosidtrifosfáty pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu prostřednictvím dFdCDP způsobuje snížení koncentrace deoxynukleosidů obecně a dCTP zvláště. Za druhé, dFdCTP soutěží s dCTP o inkorporaci do DNA (autopotenciace).

Obdobně může také být malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Snížení intracelulární koncentrace dCTP tedy potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon je v podstatě neschopna gemcitabin odstranit a opravit rostoucí řetězce DNA. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je k rostoucím řetězcům DNA přidán jeden další nukleotid. Po tomto přidání dochází k v podstatě úplné inhibici další syntézy DNA (maskované ukončení řetězce). Zdá se, že po inkorporaci do DNA pak gemcitabin indukuje proces programované buněčné smrti známý jako apoptóza.

Klinická dataKarcinom močového měchýřeRandomizovaná studie 3. fáze, které se zúčastnilo 405 pacientů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem z urotheliálních přechodných buněk neprokázala žádný rozdíl mezi dvěma

léčebnými

rameny

–

gemcitabin/cisplatina

oproti

kombinaci

methotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC) z hlediska mediánu přežívání (12,8 a 14,8 měsíců, p = 0,547), doby do progrese choroby (7,4 a 7,6 měsíců, p = 0,842) a míry odpovědi na

15

léčbu (49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny však měla lepší profil toxicity než MVAC.

Karcinom pankreatuRandomizovaná studie 3. fáze, které se zúčastnilo 126 pacientů s pokročilým, nebo metastatickým karcinomem pankreatu prokázala statisticky významně větší míru klinicky přínosné odpovědi na léčbu, než tomu bylo v rameni s 5-fluorouracilem (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo rovněž pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby z 0,9 na 2,3 měsíců (log-rank p < 0,0024) v porovnání s léčbou 5-fluorouracilem.

Nemalobuněčný karcinom plicV randomizované studii 3. fáze, které se zúčastnilo 522 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně větší míru odpovědi než monoterapie cisplatinou (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem/cisplatinou bylo pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p < 0,0012) a statisticky významné prodloužení mediánu přežívání ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p < 0,004) v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou. V jiné randomizované studii 3. fáze u 135 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia IIIB nebo IV bylo prokázáno, že kombinace gemcitabinu a cisplatiny vykázala statisticky významně vyšší míru odpovědi na léčbu než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). U pacientů léčených gemcitabinem/cisplatinou bylo pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby ze 4,3 na 6,9 měsíců (p = 0,014) v porovnání s pacienty léčenými etoposidem/cisplatinou. V obou studiích bylo zjištěno, že snášenlivost byla v obou léčebných ramenech obdobná.

Karcinom ovariaV randomizované studii 3. fáze bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria s relapsem nejméně 6 měsíců po dokončení léčby platinou randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb) nebo karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p = 0,0038) v porovnání s léčbou Cb. Rozdíly v míře odpovědi na léčbu (47,2 % v rameni s GCb oproti 30,9 % v rameni s Cb, p = 0,0016) a mediánu doby přežívání (18 měsíců při léčbě GCb oproti 17,3 měsícům při léčbě Cb, p = 0,73) svědčí ve prospěch ramene s GCb.

Karcinom prsuV randomizované studii 3. fáze bylo 529 pacientů s inoperabilním, lokálně recidivujícím nebo metastatickým karcinomem prsu s relapsem po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese choroby z 3,98 na 6,14 měsíce (log-rank p = 0,0002) u pacientů léčených gemcitabinem/paklitaxelem v porovnání s pacienty léčenými pouze paklitaxelem. Po 377 úmrtích byla celkové doba přežívání 18,6 měsíců u pacientů léčených gemcitabinem/paklitaxelem a 15,8 měsíců u pacientů léčených pouze paklitaxelem (log-rank p = 0,0489, HR = 0,82). Celková míra odpovědi na léčbu byla 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla studována na 353 pacientech v sedmi studiích. Do studií bylo zařazeno 121 žen a 232 mužů bylo ve věku od 29 do 79 let. Z těchto pacientů přibližně 45 %

16

mělo nemalobuněčný plicní karcinom a 35 % mělo diagnostikován karcinom pankreatu. Při dávkách v rozmezí od 500 do 2592 mg/m

2, které byly podávány infuzí po dobu od 0,4 do 1,2

hodiny, byly získány následující farmakokinetické parametry.

Maximální plazmatické koncentrace (dosaženy do 5 minut po ukončení infuze) byly 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace mateřské látky po dávce 1000 mg/m

2/30 minut jsou vyšší

než 5 μg/ml za přibližně 30 minut po konci infuze a vyšší než 0,4 μg/ml za další hodinu.

DistribuceDistribuční objem v centrálním kompartmentu byl 12,4 l/m

2 u žen a 17,5 l/m2 u mužů

(interindividuální variabilita byla 91,9 %). Distribuční objem v periferním kompartmentu byl47,4 l/m

2. Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické

proteiny byla zanedbatelná. Biologický poločas se pohyboval v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by měla být eliminace gemcitabinu v podstatě úplná do 5 až 11 hodin po začátku infuze. Gemcitabin se při podávání 1x týdně neakumuluje.

MetabolizmusGemcitabin je rychle metabolizován cytidindeaminázou v játrech, ledvinách, krvi a jiných tkáních. Intracelulární metabolizmus gemcitabinu vytváří mono-, di- a trifosfáty gemcitabinu (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z nichž dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní. Tyto intracelulární metabolity nebyly v plazmě nebo moči detekovány. Primární metabolit, 2'-deoxy-2',2'-difluoruridin (dFdU), není aktivní a nachází se v plazmě a moči.

VylučováníSystémová clearance se pohybovala v rozmezí od 29,2 l/hod./m

2 do 92,2 l/hod./m2 v závislosti na

pohlaví a věku (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je o přibližně 25 % nižší než hodnoty u mužů. I když je rychlá, zdá se, že clearance jak u mužů, tak u žen klesá s věkem. U doporučené dávky gemcitabinu 1000 mg/m

2 podávané jako 30minutová infuze

nemusí nižší hodnoty clearance u mužů a žen nezbytně nutně vyžadovat snížení dávky gemcitabinu. Vylučování do moči: jako nezměněné léčivo se vyloučí méně než 10 %. Renální clearance byla 2 - 7 l/hod./m

2.

Kinetika dFdCTPTento metabolit lze nalézt v mononukleárech periferní krve, přičemž dále uvedené informace se vztahují k těmto buňkám. Intracelulární koncentrace se zvyšují v poměru k dávkám gemcitabinu 35 až 350 mg/m

2/30 min, které dávají koncentrace v ustáleném stavu 0,4 - 5 µg/ml. Při

plazmatických koncentracích gemcitabinu nad 5µg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že tvorba je v těchto buňkách nasytitelná. Biologický poločas terminální eliminace: 0,7 - 12 hodin.

Kinetika dFdUVrcholové plazmatické koncentrace (3 - 15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1000 mg/m

2):

28 -52 µg/ml. Minimální koncentrace po dávkování jednou týdně: 0,07 - 1,12 µg/ml, bez jakékoli zjevné akumulace. Křivka třífázové plazmatické koncentrace v čase, střední hodnota biologického poločasu terminální fáze: 65 hodin (rozmezí 33 - 84 hodin). Tvorba dFdU z mateřské sloučeniny: 91 - 98 %.

17

Průměrná hodnota distribučního objemu v centrálním kompartmentu: 18 l/m

2 (rozmezí 11 -

22 l/m

2).

Průměrná hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu (Vss): 150 l/m

2 (rozmezí 96 -

228 l/m

2).

Distribuce do tkání: rozsáhlá. Střední hodnota zjevné clearance: 2,5 l/hod/m

2 (rozmezí 1 - 4 l/hod/m2).

Vylučování do moči: vše.

Kombinační terapie gemcitabinem a paklitaxelemKombinační léčba neovlivnila farmakokinetiku gemcitabinu ani paklitaxelu.

Kombinační terapie gemcitabinem a karboplatinouPři podávání gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou nebyla ovlivněna farmakokinetika gemcitabinu.

Porucha funkce ledvinMírná až středně závažná renální insuficience (glomerulární filtrace 30 – 80 ml/min.) nemá stálý a významný efekt na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na myších a psech s opakovanými dávkami trvajících až 6 měsíců bylo hlavním nálezem potlačení hematopoézy závislé na dávkovacím schématu a na velikosti dávky. Toto potlačení hematopoézy bylo reverzibilní.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro mutačním testu a v in vivo mikronukleárním testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech k vyhodnocení karcinogenního potenciálu gemcitabinu nebyly prováděny.

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin reverzibilní hypospermatogenezu u samců myší. Nebyl zjištěn žádný vliv na fertilitu samic.

Při hodnocení experimentálních studií na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita, např. vrozené vady a další účinky na vývoj embrya nebo plodu, průběh gestace, případně na perinatální či postnatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Hydrogenfosforečnan sodnýRoztok hydroxidu sodného 200 g/lRoztok kyseliny chlorovodíkové, 0,1 mol/lBezvodý ethanolVoda na injekci

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodu 6.6.

18

6.3

Doba použitelnosti

Koncentrát v neotevřené lahvičce: 30 měsíců

Po prvním otevření:Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na 28 dní při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska může být přípravek uschován maximálně 28 dní při teplotě 25°C. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku připraveného k použití jsou v odpovědnosti uživatele.

Roztok po rekonstituci: Chemická a fyzikální stabilita po ředění v 0,9% roztoku chloridu sodného (5,2 mg/ml gemcitabinu) byla prokázána na dobu 5 dní při teplotě 2 – 8°C nebo 30°C.Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8°C, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem a mrazem.

Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (typu I) s bromobutylovou zátkou, s hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým krytem. Lahvička bude balena s ochranným plastovým přebalem nebo bez něj.

Velikosti baleníLahvička 1 x 5 mlLahvička 1 x 25 mlLahvička 1 50 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkemMusí být dodržována standardní bezpečnostní opatření pro cytostatika při přípravě a zacházení s infuzním roztokem. S přípravkem nesmí pracovat těhotné ženy. Příprava infuzních roztoků se musí provádět v bezpečnostním boxu, personál musí používat ochranný plášť a rukavice. Pokud není takový box k dispozici, je nutno ochranné pomůcky doplnit o ochrannou roušku a brýle. Pokud se přípravek dostane do styku s očima, může to vést k silnému podráždění. V takovém případě je třeba okamžitě a důkladně provést výplach očí vodou. Pokud podráždění přetrvává, obraťte se na lékaře. Pokud se roztok dostane do kontaktu s kůží, postižené místo důkladně opláchněte vodou.

Pokyny pro rekonstituciJediným rozpouštědlem schváleným pro ředení přípravku Gemalata 40 mg/ml je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačního prostředku.1. Ředění gemcitabinu pro podání intravenózní infuze provádějte s použitím aseptické techniky.

19

2. Celkové množství gemcitabinu 40 mg/ml, koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku,

potřebné pro daného pacienta se naředí do nejméně 500 ml sterilního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (bez konzervačního prostředku) a podá se infuzí po dobu 30 minut. Další ředění stejným roztokem je možné. Naředěný roztok je bezbarvý až mírně slámově žlutý.

3. Parenterální léčivé přípravky se mají před podáním vizuálně zkontrolovat na výskyt částic a

změnu barvy. Při zjištění částic se lék nepodá.

Všechen nepoužitý přípravek a odpadový materiál se musí zlikvidovat v souladu s místními předpisy.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sigillata Ltd.Suite 23, Park Royal House23 Park Royal RoadLondon NW10 7JHUnited Kingdom

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/904/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

24.11.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

24.11.2010

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička na lahvičku

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Gemalata 40 mg/mlKoncentrát pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna 5 ml lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Jedna 25 ml lahvička obsahuje gemcitabinum 1 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).Jedna 50 ml lahvička obsahuje gemcitabinum 2 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: hydrogenfosforečnan sodný, roztok hydroxidu sodného 200 g/l, roztok kyseliny chlorovodíkové, 0,1 mol/l ,bezvodý ethanol, voda na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 1 x 5 ml lahvička200 mg/5 ml

1 x 25 ml lahvička1 g/25 ml

1 x 50 ml lahvička2 g/50 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Intravenózní podání Přípravek musí být před použitím naředěn.Pouze k jednorázovému použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický lék.

2

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do :Přečtěte si v příbalové informaci o době použitelnosti po rekonstituci.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před chladem nebo mrazem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉNepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.Nespotřebovaný přípravek a veškerý použitý materiál je třeba zlikvidovat podle místních směrnic pro zacházení s cytotoxickými látkami.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 44/904/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Štítek lahvičky

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU, SÍLA, LÉKOVÁ FORMA

Gemalata 40 mg/mlKoncentrát pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabinumi.v.

2.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před upotřebením naředit.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml200 mg/5 ml

25 ml1 g/25 ml

50 ml2 g/50 ml

6.

OSTATNÍ

Chraňte před chladem a mrazem.Cytotoxický lék

Actavis Group PTC ehf.