Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls136138/2009, a příloha k sp.zn.: sukls48475/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Fromilid uno

tablety s řízeným uvolňováním

clarithromycinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, svého lékaře či lékárníka.

-

Tento lék byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1. Co je přípravek Fromilid uno a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Fromilid uno užívat 3. Jak se přípravek Fromilid uno užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Fromilid uno uchovávat 6. Obsah balení a další informace 1.

CO JE PŘÍPRAVEK FROMILID UNO A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Fromilid uno je antibiotikum ze skupiny makrolidů. Jeho účinek spočívá především v zastavení růstu bakterií, které způsobují infekci v lidském těle. Fromilid uno se užívá k léčbě: -

infekcí horních cest dýchacích (zánět krčních mandlí a hltanu, akutní zánět vedlejších nosních dutin),

-

infekcí dolních cest dýchacích (zánět průdušek a plic),

-

infekcí kůže a měkkých tkání.

Přípravek Fromilid uno je určen pro dospělé a děti starší než 12 let. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK FROMILID UNO UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Fromilid uno -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klarithromycin nebo na jiná antibiotika ze stejné skupiny nebo na kteroukoli další složku přípravku Fromilid uno,

-

jestliže máte nízkou hladinu draslíku v krvi (hypokalemii),

- jestliže máte závažnou poruchu ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min)

-

jestliže máte závažnou poruchu jater,

-

jestliže užíváte léky na vysokou hladinu cholesterolu (např. lovastatin nebo simvastatin),

-

jestliže Vy a/nebo Vaše rodina trpíte srdečními potížemi, které by mohly vést k vážné srdeční arytmii (syndrom prodloužení QT intervalu),

-

jestliže již užíváte některý z následujících léků:

-

ergotamin nebo dihydroergotamin (na léčbu migrény),

-

cisaprid (na žaludeční potíže),

-

pimozid (na léčbu duševních onemocnění),

-

terfenadin nebo astemizol (na léčbu senné rýmy nebo alergie).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Fromilid uno je zapotřebí: Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Fromilid užívat: -

jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin,

-

jestliže trpíte onemocněním jater,

-

jestliže trpíte myasthenií gravis,

-

jestliže již užíváte kolchicin, protože by to mohlo způsobit vážné nežádoucí účinky,

-

dlouhodobé užívání přípravku Fromilid může vést k nadměrnému růstu odolných bakterií (superinfekce),

-

jestliže trpíte onemocněním srdce,

-

jestliže máte zpomalenou srdeční činnost (bradykardii),

-

jestliže máte nízkou hladinu hořčíku v krvi.

V případě přetrvávajícího nebo těžkého průjmu, vyskytujícího se během nebo po užívání přípravku Fromilid uno, se ihned poraďte se svým lékařem. Další léčivé přípravky a přípravek Fromilid uno Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Účinek léčby může být ovlivněn, jestliže je přípravek Fromilid současně užíván s dalšími léky. Proto může být nutné upravit dávkování, zavést další preventivní opatření nebo v některých případech přestat užívat některý z léků. To platí zejména o následujících léčivých přípravcích: -

karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, valproát (léky na epilepsii),

-

theofylin (na léčbu astmatu),

- warfarin (ředění krve), - ergotamin nebo dihydroergotamin (na migrénu), - triazolam, midazolam nebo alprazolam (sedativa), - disopyramid, digoxin, chinidin nebo verapamil (pro léčbu poruchy srdečního rytmu), - simvastatin nebo lovastatin (pro léčbu vysokého hladiny cholesterolu), - pimozid (na schizofrenii nebo jiná duševní onemocnění), - flukonazol nebo itrakonazol (na plísňové infekce), - rifabutin, rifampicin (antibiotika účinná na některé infekce), - efavirenz, nevirapin, zidovudin, atazanavir nebo sachinavir (léky na HIV), - cyklosporin, sirolimus nebo takrolimus (pomáhají po transplantaci orgánů), - terfenadin nebo astemizol (na sennou rýmu nebo alergie), - cisaprid nebo omeprazol (na žaludeční potíže), - kolchicin (na léčbu dny), - tolterodin (na onemocnění močového měchýře), - inzulin nebo perorální antidiabetika (na cukrovku), - třezalka tečkovaná (rostlinný léčivý prostředek), - cilostazol (pro zlepšení toku krve v nohách), - methylprednisolon (na zánětlivá onemocnění), - sildenafil, tadalafil nebo vardenafil (na erektilní dysfunkci), - vinblastin (pro léčbu rakoviny).

Užívání přípravku Fromilid uno s jídlem a pitím: Tablety užívejte zásadně během jídla. Polykejte je celé, nerozkousané a zapíjejte tekutinou. Tablety se nesmějí lámat. Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Bezpečnost užívání přípravku Fromilid uno během těhotenství nebyla vyhodnocena, měla byste ho tedy užívat pouze v případech zcela zřejmé potřeby, kdy je prospěch pro matku vyšší než riziko pro plod. Kojení není doporučeno během léčby přípravkem Fromilid uno. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: Přípravek Fromilid uno může způsobovat zmatenost, dezorientaci nebo závratě, křeče, paniku nebo změny ve vnímání reality nebo vidění věcí, které neexistují. Před řízením dopravních prostředků a obsluhou strojů se ujistěte, že nejste přípravkem ovlivněni. Důležité informace o některých složkách přípravku Fromilid uno: Fromilid uno obsahuje laktosu.

Pokud Vám Váš lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých

cukrů, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Jedna tableta přípravku Fromilid uno obsahuje 12,85 mg sodíku. Dávka (více než) 1 tableta přípravku Fromilid uno obsahuje (více než) 23 mg (1 mmol) sodíku.

To má být vzato v úvahu u

pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK FROMILID UNO UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Přesné dávkování určí lékař. Dávkování a doba trvání léčby závisí na typu infekce, místě infekce, stáří pacienta a odpovědi na léčbu. Dospělí a děti starší než 12 let Obvyklé dávkování je 1 tableta přípravku Fromilid uno každých 24 hodin. Při závažnějších infekcích je denní dávka 2 tablety každých 24 hodin. Léčba obvykle trvá 6 až 14. Tablety nesmíte lámat, Polykejte je celé a zapijte nejméně polovinou sklenicí tekutiny. Jestliže jste užil(a) více Fromilidu uno, než jste měl(a): Při předávkování nebo náhodném požití přípravku dítětem se poraďte s lékařem. V případě předávkování se obvykle objeví zvracení a bolesti břicha, bolesti hlavy a zmatenost. Jestliže jste zapomněl(a) užít Fromilid uno, Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste zapomněl(a) vzít dávku v určený čas, měl(a) byste ji vzít ihned, jakmile si vzpomenete. Další dávku užijte následující den. Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Fromilid uno Užívejte tento léčivý přípravek tak dlouho, jak Vám jej lékař předepsal. Pokud ukončíte léčbu dříve, může dojít k opakování choroby. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Fromilid uno nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky jsou tříděny do následujících skupin dle četnosti:

Velmi časté:

Postihují více než 1 uživatele z 10

Časté:

Postihují 1 až 10 uživatelů ze 100

Méně časté:

Postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000

Vzácné:

Postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000

Velmi vzácné:

Postihují méně než 1 uživatele z 10 000

Není známo:

Četnost nemůže být z dostupných údajů stanovena

Časté -

nespavost

-

bolesti hlavy, změna čichu

-

průjem, nevolnost, poruchy trávení (dyspepsie), bolesti břicha

-

abnormální výsledky jaterních testů

-

vyrážka, zvýšené pocení (hyperhidróza)

Méně časté -

infekce např. žaludku, zažívacího traktu, zánět v ústech, vaginální infekce

-

snížená hladina bílých krvinek, anémie a jiné poruchy spojené s bílými krvinkami

-

snížená chuť k jídlu

-

nervozita, úzkost, křik

-

závratě, nespavost, třes

-

ušní šelest, závratě (pocit točení se) a poruchy ucha

-

změny srdečního rytmu, pocit bušení srdce (palpitace)

-

krvácení z nosu

-

zánět sliznice dutiny ústní (stomatitida), jazyka (glositida), žaludku (gastritida), silná bolest konečníku (proktalgie), zácpa, sucho v ústech, říhání, větry, nafouknutí břicha, zvracení, zpětný tok žaludečních kyselin do jícnu (GERD) porucha toku žluči (cholestáza), zánět jater (hepatitida)

-

svědění, kopřivka, výskyt malých červených flíčků na kůži (makulopapulární vyrážka)

-

bolest svalů (myalgie), škubání a křeče ve svalech

-

horečka, bolest na hrudi, nepříjemné pocity (nevolnost), únava (vyčerpání), slabost (astenie), zimnice

-

změny ve složení krve (pozorováno z krevních testů)

Neznámé -

závažný nebo dlouhotrvající průjem, možný s výskytem krve nebo hlenu (pseudomembranózní kolitida), infekce kůže (erysipel, erythrasma)

-

závažný pokles počtu bílých krvinek, který zvyšuje pravděpodobnost infekce (agranulocytóza)

-

nedostatek krevních destiček (trombocytopenie)

-

vážné alergické reakce způsobující obtíže při dýchání nebo závratě (anafylaktický šok)

-

snížená hladina cukru v krvi (hypoglykemie)

-

špatné sny, zmatenost, dezorientace, vidění a slyšení věcí (halucinace), psychóza, deprese

-

křeče, ztráta chuti, porucha čichu

-

ztráta sluchu

-

nepravidelný tlukot srdce, zrychlený tlukot srdce

-

krvácení

-

zánět slinivky břišní, změny barvy jazyka a zubů

-

zežloutnutí kůže a jiné poruchy funkce jater

-

vážná onemocnění provázená puchýři na kůži, ústech, očích a genitáliích (Stevens-Johnsonův syndrom)

-

vážná onemocnění provázená olupováním kůže (toxická epidermální nekrolýza), akné, poléková vyrážka

-

abnormální svalový rozpad, který může způsobovat ledvinové potíže (rhabdomyolýza), bolest nebo slabost ve svalech (myopatie)

-

selhání ledvin

-

zvýšené riziko krvácivosti, změny barvy moči

Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK PŘÍPRAVEK FROMILID UNO UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě do 30 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Uchovávejte tento přípravek mimo dosah a dohled dětí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Fromilid uno obsahuje Léčivou látkou je klarithromycin (clarithromycinum 500 mg v jedné tabletě s řízeným uvolňováním). Pomocné látky jsou: natrium-alginát, natrium-kalcium-alginát, monohydrát laktosy, povidon, polysorbát 80, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, magnesium-stearát, hypromelosa, chinolinová žluť (E104), oxid titaničitý (E171), propylenglykol. Jak přípravek Fromilid vypadá a co obsahuje toto balení 7 nebo 14 tablet s řízeným uvolňováním Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci/Výrobce KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: KRKAČR, s.r.o. Sokolovská 79/192 186 00 Praha 8 Tel.: 221 115 150 e-mail: info@krka.cz Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 7.11.2012 Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls136138/2009, a příloha k sp.zn.: sukls48475/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fromilid uno tablety s řízeným uvolňováním 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje clarithromycinum 500 mg.

Pomocné látky:

laktosa

sodík

213,75 mg/tableta

12,85 mg/tableta

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tablety s řízeným uvolňováním. Popis přípravku: žluté oválné konvexní potahované tablety s vyraženým písmenem „U“ na jedné straně. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Klarithromycin je indikován k léčbě infekcí vyvolaných citlivými organismy. Mezi tyto infekce patří: -

infekce horních cest dýchacích (tonzilofaryngitida, akutní sinusitida),

-

infekce dolních cest dýchacích (například bronchitida a pneumonie),

-

infekce kůže a měkkých tkání (například folikulitida, celulitida, erysipel).

Přípravek Fromilid uno je určen pro dospělé a děti starší než 12 let. Je nutné dbát oficiálně vydaných doporučení ohledně správného užívání antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Velikost dávek a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce. Dospělí a děti starší než 12 let obvykle užívají jednu 500 mg tabletu denně. Při závažnějších infekcích se podávají dvě tablety každých denně. Doba trvání léčby je obvykle 6 až 14 dní.

Pediatrická populace U dětí ve věku 6 měsíců až 12 let byly provedeny klinické studie pro užívání klarithromycin ve formě suspenze. Proto mají děti mladší 12 let užívat klarithromycin ve formě granulí pro perorální suspenzi. Pacienti s poruchou ledvin U pacientů s poruchou ledvin s clearance kreatininu menší než 30 ml/minutu se má dávka klarithromycinu snížit na polovinu, tzn. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně u závažnějších infekcí. Léčba u těchto pacientů nemá trvat déle než 14 dní. Vzhledem k tomu, že tablety nelze rozdělit a není možné dávku snížit z 500 mg denně, nemají se tablety klarithromycinu s řízeným uvolňováním u této populace pacientů používat (viz bod 4.3). Způsob podání Tablety se polykají celé, nerozkousané, v průběhu jídla a zapíjejí se tekutinou. Tablety se nesmějí lámat. 4.3 Kontraindikace Užívání klarithromycinu je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na klarithromycin nebo jiná makrolidová antibiotika nebo na kteroukoli pomocnou látku. Klarithromycin ve formě tablet s řízeným uvolňováním je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu nižším než 30 ml/min, protože dávka nemůže být snížena z 500 mg denně. Ostatní formy mohou být u těchto pacientů použity. Souběžné užívání klarithromycinu a následujících léků je kontraindikováno: astemizol, cisaprid, pimozid a terfenadin, protože to může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a torsade de pointes (viz bod 4.5). Souběžné podávání klarithromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu je kontraindikováno, protože to může způsobit ergotaminovou toxicitu. Klarithromycin nemá být podáván pacientům s anamnézou prodloužení QT intervalu nebo komorové srdeční arytmie včetně torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5). Klarithromycin se nemá užívat současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), lovastatinem nebo simvastatinem, vhledem k riziku rhabdomyolýzy. Léčba těmito léky se má přerušit během léčby klarithromycinem (viz bod 4.4). Klarithromycin se nemá podávat pacientům s hypokalemií (riziko prodloužení QT intervalu). Klarithromycin se nemá užívat u pacientů, kteří trpí těžkým jaterním selháním v kombinaci s poruchou ledvin.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Lékař nemá klarithromycin předepsat těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosu proti rizikům, zejména během prvních tří měsíců těhotenství (viz bod 4.6). U pacientů s těžkou insuficiencí ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Klarithromycin je vylučován zejména játry. Proto je třeba opatrnosti při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou jaterních funkcí. Je třeba opatrnosti při podávání klarithromycinu pacientům se středně závažnou až těžkou poruchou jater. Byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání (viz bod 4.8). Někteří pacienti trpěli preexistujícím jaterním onemocněním nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba

informovat o tom, že mají přerušit léčbu a kontaktovat svého lékaře, pokud dojde k vzniku příznaků jaterního onemocnění, jako je anorexie, žloutenka, tmavá moč, pruritus nebo citlivost břicha. Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při použití téměř všech antibakteriálních léků, včetně makrolidů, a může být různého rozsahu od lehké formy až po formu život ohrožující. Průjem spojený s Clostridium difficile vyvolávající průjmová onemocnění (CDAD) byl hlášen při použití téměř všech antibakteriálních přípravků včetně klarithromycinu, a může být různé závažnosti od mírného průjmu po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky mění normální flóru tlustého střeva, což může vést k přerůstání C. difficile. CDAD je třeba zvážit u všech pacientů, u kterých se vyskytuje průjem po použití antibiotik. Důkladná zdravotní anamnéza je potřebná, protože bylo zaznamenáno, že se CDAD mohou objevit za dva měsíce po podávání antibakteriálních přípravků. Proto má být zváženo ukončení léčby klarithromycinem bez ohledu na indikace. Je třeba provést mikrobiální testy a zahájit adekvátní léčbu. Lékům inhibujícím peristaltiku je třeba se vyhnout. Exacerbace nebo zhoršení symptomů myasthenie gravis může být zaznamenána u pacientů léčených klarithromycinem. Po uvedení na trh se vyskytla hlášení o kolchicinové toxicitě při souběžném užití klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob, z nichž některé se vyskytly u pacientů s nedostatečností ledvin. U některých takových pacientů byla hlášena i úmrtí (viz bod 4.5). Pokud je nezbytné souběžné podávání kolchicinu a klarithromycinu, pacienti mají být monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity kolchicinu. Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je triazolam a midazolam (viz bod 4.5). Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu s dalšími ototoxickými léky, zejména aminoglykosidy. Monitorování vestibulární a sluchové funkce má být prováděno během léčby a po ní. Vzhledem k riziku prodloužení QT intervalu je třeba klarithromycin užívat s opatrností u pacientů s onemocněním koronárních tepen, těžkou srdeční insuficiencí, hypomagnesemií, bradykardií (<50 tepů za minutu) nebo pokud je podáván souběžně s dalšími léčivými přípravky s účinkem na prodloužení QT intervalu (viz bod 4.5). Klarithromycin se nesmí používat u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu nebo anamnézou komorové arytmie (viz bod 4.3). Pneumonie: Z hlediska výskytu rezistence Streptococcus pneumoniae na makrolidy je důležité, aby testování citlivosti bylo provedeno při předepsání klarithromycinu na komunitní pneumonie. V případě nozokomiální pneumonie se má klarithromycin užívat v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky. Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti: Tyto infekce jsou nejčastěji způsobovány Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, které mohou být oba rezistentní na makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti. V případech, kde není možné použít beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mohou být zvolena jiná antibiotika, jako je klindamycin. V současnosti je u makrolidů zvažována pouze úloha u některých kožních a měkkotkáňových infekcí, jako jsou infekce způsobené Corynebacterium minutissimum (erythrasma), acne vulgaris a erysipel a v situacích, kdy není možné používat léčbu penicilinem. V případě závažné akutní reakce z přecitlivělosti, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, je třeba léčbu klarithromycinem přerušit okamžitě a je třeba urgentně zahájit odpovídající léčbu. Klarithromycin se má užívat s opatrností při současném podávání léků způsobujících indukci enzymu cytochromu CYP3A4 (viz bod 4.5).

Inhibitory HMG

‐CoA reduktázy: Souběžné užití klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem

je kontraindikováno (viz bod 4.3). Podobně jako u jiných makrolidů bylo u klarithromycinu udáváno zvýšení koncentrací inhibitorů reduktázy HMG-CoA (viz bod 4.5). Vyskytly se vzácné zprávy rhabdomyolýzy u pacientů, kteří souběžně užívají tyto léky. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na příznaky myopatie. Vzácně byly také hlášeny případy rhabdomyolýzy u pacientů, kteří užívají atorvastatin nebo rosuvastatin souběžně s klarithromycinem. Při použití s klarithromycinem, atorvastatinem nebo rosuvastatinem má být podáván v nejnižších možných dávkách. Je třeba zvážit úpravu dávky statinu nebo použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (například fluvastatin nebo pravastatin). Perorální antidiabetika nebo inzulín: Souběžné užití klarithromycinu a perorálních hypoglykemik anebo inzulínu může způsobit významnou hypoglykemii. V případě určitých hypoglykemizujících léků, jako je nateglinid, pioglitazon, repaglinid a rosiglitazon, může být zapojena inhibice enzymu CYP3A4 působením klarithromycinemu a mohla by způsobit hypoglykemii při souběžném podávání. Je doporučeno důsledné monitorování glykemie. Perorální antikoagulancia: Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času v případě, že je klarithromycin podáván současně s warfarinem (viz bod 4.5). INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají klarithromycin a perorální antikoagulancia. Použití jakékoliv antimikrobiální terapie, jako např. klarithromycin, pro léčbu infekce H. pylori, může selektovat organismy rezistentní na léky. Dlouhodobé užívání klarithromycinu může vést k osídlení a přerůstání necitlivých baktérií nebo hub. Pokud dojde k superinfekci, má být zavedena vhodná léčba. Také je třeba dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a dalšími makrolidy, a také linkomycinem a klindamycinem. Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by tento přípravek neměli užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje sodík. To má být vzato v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Použití následujících léků je přísně kontraindikováno v důsledku možných závažných lékových interakcí: Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadin Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně. To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a torsade de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří užívali klarithromycin a pimozid souběžně (viz bod 4.3). U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám terfenadinu, které bylo někdy spojováno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, komorová tachykardie, komorová fibrilace a torsade de pointes (viz bod 4.3). V jedné studii se 14 zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3 násobnému zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nezpůsobovalo klinicky detekovatelný účinek. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a ostatních makrolidů.

Ergotamin/dihydroergotamin Hlášení po uvedení na trh ukazují, že souběžné podávání klarithromycinuu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní ergotaminovou toxicitou charakterizovanou vasospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné podávání klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3). Účinky dalších léčivých přípravků na klarithromycin Léky, které jsou induktory CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka) mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. To může způsobit subterapeutické hladiny klarithromycinu vedoucí ke snížené účinnosti. Dále může být nezbytné monitorovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, který by mohl být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A působením klarithromycinu (viz také relevantní produktová informace pro podaný inhibitor CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení hladiny rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy. O následujících lécích je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují koncentrace cirkulujícího klarithromycinu. Může být nezbytné provést úpravu dávky klarithromycinu nebo zvážit alternativní léčbu. Efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin a rifapentin Silné induktory systému metabolismu cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin mohou akcelerovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plazmatické hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšují hladiny 14-OH-klarithromycinu, metabolitu, který je také mikrobiologický aktivní. Vhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity 6-klarithromycinu a 14-OH-klarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, mohl by být potřebný terapeutický účinek narušen během souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů. Flukonazol Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace ustáleného stavu klarithromycinu (Cmin ) o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace ustáleného stavu účinného metabolitu 14

‐OH-klarithromycinu nebyly významně ovlivněné souběžným podáváním

flukonazolu. Není nutná žádná úprava dávky klarithromycinu. Ritonavir Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání 200 mg ritonaviru každých osm hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu klarithromycinu. Cmax klarithromycinu se zvýšila o 31 %, Cmin se zvýšila o 182 % a AUC se zvýšila o 77 % při

souběžném podávání ritonaviru. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Avšak u pacientů s postižením ledvin má být zvážena následující úprava dávky: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s CLCR <30ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem. Podobné úpravy dávky se mají zvážit u pacientů se sníženou funkcí ledvin, pokud je ritonavir používán k posílení farmakokinetického účinku s jinými inhibitory HIV proteázy, zahrnujícími atazanavir a sachinavir (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce). Účinky klarithromycinu na další léčivé přípravky Interakce založené na CY3A4 Souběžné podávání klarithromycinu, který je známým inhibitorem CYP3A a léku, který je primárně metabolizován pomocí CYP3A, může být spojeno se zvýšením lékových koncentrací, které by mohly zvýšit nebo prodloužit terapeutické a závažné účinky souběžně podávaného léku. Klarithromycin se

má užívat s opatrností u pacientů, kteří jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou substrátem CYP3A, zejména, pokud má substrát CYP3A úzké bezpečnostní rozmezí (např. karbamazepin) a/nebo je substrát rozsáhle metabolizován tímto enzymem. Je možné zvážit úpravu dávky, a pokud je to možné, je třeba u pacientů léčených souběžně klarithromycinem důkladně monitorovat sérové koncentrace léků primárně metabolizovaných CYP3A. U následujících léků nebo třídy léků je známo nebo existuje podezření, že jsou metabolizované stejným isoenzymem CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (například warfarin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin. Lékové interakce podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, theofylin a valproát. Antiarytmika Po uvedení na trh se vyskytla hlášení o výskytu torsade de pointes, které se objevují při souběžném použití klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Během souběžného podávání klarithromycinu u těchto léků je třeba sledovat elektrokardiogram s ohledem na prodloužení QT intervalu. Sérové hladiny chinidinu nebo disopyramidu se mají během léčby klarithromycinem monitorovat. Omeprazol Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým subjektům. Plazmatická koncentrace v ustáleném stavu omeprazolu byla zvýšená (Cmax o 30 %, AUC0-24 o 89 % a t1/2 o 34%) při současném podávání klarithromycinu. Průměrná

hodnota žaludečního pH v průběhu 24 hodin byla 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem. Sildenafil, tadalafil a vardenafil Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován, alespoň částečně, prostřednictvím CYP3A a CYP3A může být inhibován současným podáváním klarithromycinu. Současné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může vést pravděpodobně ke zvýšené expozici inhibitoru fosfodiesterázy. Redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu má být zváženo, pokud jsou tyto léky podávány společně s klarithromycinem. Theofylin, karbamazepin Výsledky klinických studií ukazují, že došlo k středně závažnému, ale statisticky významnému (p≤0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl kterýkoliv z těchto léků podáván současně s klarithromycinem. Může být nezbytné snížení dávky. Tolterodin Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávek tolterodinu může být nezbytné v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, v populaci slabých metabolizátorů CYP2D6. Triazolobenzodiazepiny (například alprazolam, midazolam, triazolam) Pokud je midazolam podáván souběžně s klarithromycinem (500 mg dvakrát denně), byla AUC midazolamu zvýšena 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po perorálním podání. Souběžnému podání perorálního midazolamu a klarithromycinu je třeba se vyhýbat. Pokud je intravenózní midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován, aby bylo možné provést úpravu dávky. Stejná opatření se vztahují také na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a alprazolam. Pro

benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná. Po uvedení na trh se vyskytla hlášení, která udávala lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžné podání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS. DALŠÍ LÉKOVÉ INTERAKCE Kolchicin Kolchicin je substrát pro CYP3A a efluxní transportér P- glykoproteid (Pgp). Je známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají společně, inhibice Pgp anebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice kolchicinu. Pacienti mají být monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity kolchicinu (viz bod 4.4). Digoxin Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu je známo, že Pgp inhibuje. Pokud se klarithromycin a digoxin podávají společně, inhibice Pgp působením klarithromycinu může způsobit zvýšení expozice digoxinu. Při sledování po uvedení na trh byly hlášené zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, kteří dostávají klarithromycin a digoxin souběžně. Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující potenciálně fatální arytmie. Koncentrace digoxinu v séru mají být důkladně monitorovány v době, kdy pacienti dostávají současně digoxin a klarithromycin. Zidovudin Souběžné perorální podávání klarithromycinuu a zidovudinu u dospělých pacientů s HIV může vést k poklesu ustáleného stavu koncentrací zidovudinu. Vzhledem k tomu, že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně podávaného perorálního zidovudinu, může být této interakci předcházeno rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby byl možný 4hodinový interval mezi jednotlivými dávkami. Nezdá se, že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu spolu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván intravenózní infuzí. Fenytoin a valproát Vyskytly se spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A zahrnujících klarithromycin s léky, které jsou metabolizovány pravděpodobně CYP3A (například fenytoin a valproát). U těchto léků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny. Obousměrné lékové interakce Atazanavir Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové interakce. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou denně) způsobilo 2násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70 % pokles expozice 14-OH-klarithromycinuu s 28 % zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu, není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se střední renální funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu <30ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 % pomocí vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky klarithromycinu větší než 1 000 mg/den nemají být podávány spolu s inhibitory proteáz.

Itrakonazol Klarithromycin a intrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající itrakonazol a klarithromycin současně by měli být důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku. Sachinavir Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové interakce. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké tobolky, 1 200 mg třikrát denně) 12 zdravým dobrovolníkům vedlo k ustálenému stavu AUC a hodnotám Cmax sachinaviru, které byly o 177 % a 187 % vyšší než hodnoty, které byly zaznamenány u samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax byly asi o 40 % vyšší než hodnoty samotného klarithromycinu. Při současném podávání dvou léků po omezenou dobu v hodnocených dávkách nebo lékových formách není nutná žádná úprava dávky. Pozorování z lékových interakčních studií využívajících lékovou formu měkké tobolky nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při užití tvrdých tobolek sachinaviru. Pozorování v lékových interakčních studiích provedených pomocí samotného sachinaviru nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované v kombinované terapii sachinaviru a ritonaviru, proto v případě souběžného podávání této kombinované terapie s klarithromycinem je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin. Verapamil Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly zaznamenány u pacientů, kteří užívají klarithromycin a verapamil souběžně. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost klarithromycinu užívaného během těhotenství a kojení novorozenců nebyla stanovena. Na základě různých výsledků získaných ze studií na myších, potkanech, králících a opicích nelze vyloučit nepříznivé účinky na embryofetální vývoj. Proto se nedoporučuje užívání během těhotenství bez důkladného zvážení přínosů vůči riziku. Kojení Klarithromycin se vylučuje do mateřského mléka. Matky by během léčby neměly kojit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici údaje o vlivu klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Možnost

vzniku závratí, vertiga, zmatenosti a dezorientace, které se mohou u léku objevovat, je třeba vzít v úvahu předtím, než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u dospělých a dětí užívajících klarithromycin jsou bolesti břicha, průjem, nauzea, zvracení, abnormální chuť. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné intenzity a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz odstavec b v bodě 4.8). Nedošlo k žádnému významnému rozdílu v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků během klinických studií mezi populací pacientů s nebo bez preexistujících mykobakteriálních infekcí.

a. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro perorální suspenzi, prášku pro injekční roztok a tablet s řízeným uvolňováním na trh.

Reakce, u nichž byla zvažována alespoň minimální souvislost s klarithromycinem, jsou uvedeny podle systému orgánových tříd a dle četnosti pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), a není známo (nežádoucí účinky ze zkušeností po uvedení na trh; z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou prezentovány nežádoucí reakce v pořadí snižující se závažnosti, kde bylo možné závažnost hodnotit.

Časté

Méně časté

Neznámé

Infekce a infestace

Kandidóza, gastroenteritida1, infekce2, vaginální infekce

Pseudomembranózní kolitida, erysipel, erythrasma

Poruchy krve a lymfatického systému

Leukopenie, neutropenie3, trombocytemie2,eosinofílie3

Agranulocytóza, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie, snížená chuť k jídlu

Hypoglykemie 5

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Úzkost, nervozita2, vykřikování2

Psychotické poruchy, zmatenost, depersonalizace, deprese, dezorientace, halucinace, abnormální sny

Poruchy nervového systému

Dysgeuzie, bolesti hlavy, porucha chuti

Závratě, somnolence6, tremor

Konvulze, ageuzie, parosmie, anosmie

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo, porucha sluchu, tinitus

Hluchota

Srdeční poruchy

Elektrokadiogram s prodloužením QT7, palpitace

Torsade de pointes7, komorová tachycardie7

Cévní poruchy

Krvácení8

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe1

Gastrointestinální poruchy

Průjem9, zvracení, dyspepsie, nauzea, bolest břicha

Gastrooezofageální reflux1, gastritida, proktalgie1, stomatitida, glositida, distenze břicha3, zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence,

Akutní pankreatitida, změna barvy jazyka, změna barvy zubů

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální jaterní testy

Cholestáza3, hepatitida3, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení gammaglutamyltransferázy3

Jaterní selhnání10, hepatocelulární žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka, hyperhidróza

Pruritus, urtikarie, makulopapulární vyrážka2

Stevens-Johnsonův syndrom4, toxická epidermální nekrolýza4, poléková vyrážka s eosinofílií a systémovými příznaky (DRESS), akné

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Svalové spasmy2, myalgie1

Rhabdomyolýza1,11, myopatie

Poruchy ledvin a močových cest

Renální selhání, instersticiální nefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Malátnost3, pyrexie2, astenie, bolesti na hrudi3, zimnice3, únava3

Vyšetření

Zvýšení krevní alkalické fosfatázy3, zvýšení krevní laktátdehydrogenázy3

Zvýšení INR8, prodloužení protrombinového času8, abnormální barva moči

1 Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety s prodlouženým uvolňováním

2 Nežádoucí účinky hlášené pouze pro granule pro perorální suspenzi

3 Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety s okamžitým uvolňováním

4, 7, 9, 10, 11 Viz bod a)

5, 6, 8 Viz bod c) b. Popis vybraných nežádoucích účinků Ve velmi vzácných případech bylo hlášeno jaterní selhání s fatálním výsledkem a obecně bylo spojeno se závažnými základními chorobami anebo souběžnou medikací (viz bod 4.4). Je třeba dbát zvláštní pozornosti při průjmu, protože byly hlášeny případy průjmu spojeného s výskytem Clostridium difficile způsobující průjmová onemocnění (CDAD) při použití téměř všech antibakteriálních přípravků obsahující klarithromycin a tento průjem může být různé závažnosti od mírného průjmu po fatální kolitidu (viz bod 4.4). V případě závažné akutní reakce z přecitlivělosti, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, je třeba léčbu klarithromycinem přerušit okamžitě a je třeba urgentně zahájit odpovídající léčbu (viz bod 4.4). Jako u ostatních makrolidů byl i u klarithromycinu vzácně zaznamenán výskyt prodloužení QT intervalu, komorové tachykardie a torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5). Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při použití téměř všech antibakteriálních léků zahrnujících klarithromycin a může být různé závažnosti od lehké formy až po formu život ohrožující. Proto je důležité zvažovat tuto diagnózu u pacientů, kteří přichází s průjmem po podání antibakteriálních léků (viz bod 4.4). V některých hlášení o rhabdomyolýze byl klarithromycin podáván souběžně se statiny, fibráty, kolchicinem nebo alopurinolem (viz body 4.3 a 4.4). Po uvedení na trh se vyskytla hlášení o toxicitě kolchicinu při současném použití klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob anebo pacientů s renální insuficiencí, z nichž některé byly s fatálním koncem (viz body 4.4 a 4.5). Vyskytly se vzácné zprávy o hypoglykemii, z nichž se některé případy vyskytly u pacientů užívajících současně perorální antidiabetika nebo inzulín (viz body 4.4 a 4.5). Po uvedení na trh se vyskytla hlášení, která udávala lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžném použití klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS (viz bod 4.5).

Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času v případě, že je klarithromycin podáván současně s warfarinem. INR a prothrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají klarithromycin a perorální antikoagulancia (viz body 4.4 a 4.5). Vyskytly se vzácné zprávy o výskytu klarithromycinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými (např. ileostomie nebo kolostomie) nebo funkčními gastrointestinálními poruchami se zkráceným časem průchodu GIT. V mnoha zprávách se zbytky tablet objevily v obsahu průjmovité stolice. Doporučuje se, aby pacienti, kteří zpozorují zbytky tablet ve stolici a žádné zlepšení jejich stavu, byli převedeni na jiné antibiotikum. Zvláštní populace: Nežádoucí reakce u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e).

c. Pediatrické populace Klinické studie u dětí ve věku 6 měsíců až 12 let byly provedeny pro užívání klarithromycin suspenze. Proto by děti mladší než 12 let měli užívat klarithromycin ve formě suspenze. Pro doporučení dávkování klarithromycinu v i.v. formě u pacientů starších 18 let nejsou dostatečné údaje. Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích reakcí jsou u dětí stejné jako u dospělých.

d. Další zvláštní populace Imunokompromitovaní pacienti U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených vyššími dávkami klarithromycinu po delší časové období z důvodu mykobakteriálních infekcí je často obtížné odlišit nežádoucí účinky, které jsou možná spojené s podáváním klarithromycinu kvůli základním příznakům HIV onemocnění nebo souběžnými chorobami. U dospělých pacientů byly nejčastěji hlášené následující nežádoucí účinky pacienty léčenými celkovými denními dávkami 1 000 mg a 2 000 mg klarithromycinu: nauzea, zvracení, porucha chuti, bolesti břicha, průjem, vyrážka, flatulence, bolesti hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST, Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGOT) a alaninaminotransferázy (ALT, Serum Glutamic Pyruvate Transaminase SGPT) v séru. Další události s nízkou frekvencí zahrnovaly dyspnoe, nespavost a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné u pacientů léčených dávkou 1 000 mg a 2 000 mg, ale byly obecně asi 3 až 4 krát častější u pacientů, kteří dostávali celkové denní dávky 4 000 mg klarithromycinu. U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo provedeno hodnocení laboratorních hodnot analýzou výsledků, které byly mimo rozsah abnormálních hodnot (tzn. extrémně vysoké nebo nízké limity) pro specifický test. Na základě těchto kritérií mělo asi 2 % až 3 % těchto pacientů, kteří dostávali 1 000 mg nebo 2 000 mg klarithromycinu denně závažné abnormální zvýšení hladin ALT a AST a abnormálně nízké počty leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů u těchto dvou skupin dávek mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Mírně zvýšené incidence abnormálních hodnot byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali 4 000 mg denně ve všech parametrech kromě leukocytů.

4.9 Předávkování

Zprávy naznačují, že po užití velkého množství klarithromycinu je možné očekávat gastrointestinální příznaky. Pacient s anamnézou bipolární poruchy požil 8 gramů klarithromycinu a vyvinula se porucha stavu psychiky, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie.

Nežádoucí účinky doprovázející předávkování mají být léčené rychlou eliminací nevstřebaného léku a

zavedením podpůrných opatření. Jako u ostatních makrolidů, ani zde se neočekává, že budou sérové hladiny klarithromycinu významně ovlivněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

. 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy, ATC kód

J01FA09

Mechanismus účinku

Klarithromycin je makrolidový polosyntetický derivát erytromycinu. Makrolidy se vážou na místo P

ribosomální podjednotky 50S a potlačují syntézu proteinů. To způsobuje přerušení normální funkce bakteriální buňky. Vzhledem k vysoce proměnné struktuře ribosomů v lidských buňkách se makrolidy na tyto ribosomy nevážou, což je pravděpodobně základem nízké toxicity makrolidů u člověka.

Chloramfenikol a linkosamidy konkurují makrolidovým antibiotikům při vazbě na místa P u určitých

bakterií, což vede k antagonistickému působení.

Kromě klarithromycinu je rovněž účinný jeho metabolit 14-hydroxyklarithromycin. Je dvojnásobně

účinný proti Heamophilus influenzae ve srovnání se samotným klarithromycinem.

Primární působení makrolidů je bakteriostatické. Jejich účinky však závisí na množství makrolidového

antibiotika, počtu přítomných bakterií a stupni životního cyklu bakterií, při kterém se antibiotikum aplikuje. Podobně jako jiná makrolidová antibiotika může i klarithromycin mít baktericidní účinek. Je účinný na Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae a Moraxella catarrhalis. Dosavadní výzkumy makrolidových antibiotik prokazují, že nejlepším indikátorem pro predikci účinnosti makrolidového antibiotika je čas, kdy sérové koncentrace tohoto antibiotika převyšují MIC.

Antibakteriální účinek Klarithromycin má bakteriostatické a baktericidní účinky na četné klinicky významné grampozitivní a

gramnegativní bakterie, jako jsou aerobní, anaerobní nebo fakultativně anaerobní bakterie, na ostatní bakterie (mykoplasmata, ureaplasmata, chlamydie, legionelly) a na atypické mykobakterie.

Tabulka 1: Bakterie citlivé na klarithromycin

Aerobní grampozitivní bakterie

Aerobní gramnegativní bakterie

Anaerobní bakterie

Streptococcus pyogenes

Haemophilus influenzae

Grampozitivní bakterie

Streptococcus pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Eubacterium spp.

Staphylococcus aureus citlivý na methicillin

Legionella pneumophila

Clostridium perfringens

Streptococcus agalactiae

Neisseria gonorrhoeae

Peptococcus spp.

Streptococcus viridans

Helicobacter pylori

Peptostreptococcus spp.

Corynebacterium spp.

Campylobacter jejuni

Propionibacterium acnes

Listeria monocytogenes

Bordetella pertussis

Bacillus spp.

Pasteurella multocida

Gramnegativní bakterie

Bacteroides spp.

Bacteroides fragilis

Prevotella melaninogenica

Ostatní mikroorganismy

Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum Borelia burgdorferi Toxoplasma gondii Mycobacterium avium complex Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium chelonae Mycobacterium kansasii Mycobacterium xenopi Mycobacterium leprae

Citlivost bakterií na klarithromycin se určuje standardizovaným postupem (NCCLS) založeným na

zřeďovací metodě. Bakterie se považuje za citlivou na klarithromycin, pokud je MIC 2 g/ml, a za rezistentní na klarithromycin, pokud je MIC 8 g/ml. Mez citlivosti pro streptokoky včetně Streptococcus pneumoniae je MIC 0,25 g/ml a mez rezistence MIC 1,0 g/ml. Haemophilus influenzae je citlivý, pokud je MIC 8 g/ml, a rezistentní, pokud je MIC 32 g/ml.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absorpce klarithromycinu z tablet s řízeným uvolňováním je zpomalená, avšak je celkově stejná jako

absorpce ze standardních tablet při stejných denních dávkách. Doba dosažení maximálních koncentrací se prodlužuje. Maximální koncentrace jsou poněkud nižší. Po době dosažení maximálních koncentrací (tmax) je kinetika klarithromycinu stejná pro oba typy tablet. Ustáleného stavu se dosahuje

v průběhu tří dnů. Biologická dostupnost je nižší o 30 %, jestliže pacient užívá tablety s řízeným uvolňováním na lačno, a proto se pacientům doporučuje užívat tento léčivý přípravek s jídlem.

Distribuce Koncentrace klarithromycinu ve tkáních je zhruba desetinásobkem koncentrace v krevním séru.

Vysoké koncentrace se nacházejí v plicích (8,8 mg/kg), mandlích (1,6 mg/kg), v nosní sliznici, kůži, ve slinách, v alveolárních buňkách, sputu a ve středním uchu. Vazba klarithromycinu na sérové bílkoviny je nízká a reverzibilní.

Biotransformace a eliminace Klarithromycin se metabolizuje v játrech. Bylo zjištěno nejméně 7 metabolitů. Nejdůležitějším je 14-

hydroxyklarithromycin. Poločas je stejný pro oba typy tablet. Zhruba 40 % klarithromycinu se eliminuje močí a do 30 % stolicí.

Vliv věku či choroby na farmakokinetiku

Starší pacienti: Výsledky studií prokázaly, že u starších osob není nutno upravovat dávku vyjma nemocných se závažnou poruchou renálních funkcí. Vliv onemocnění na farmakokinetiku přípravku: Po podání 200 mg klarithromycinu vzrůstá maximální koncentrace a AUC a klesá vylučování klarithromycinu u pacientů se závažným poškozením ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Tyto výsledky ukazují, že u pacientů se závažným zhoršením funkce ledvin se vyžaduje určitá úprava dávky. Proto u pacientů, jejichž clearance kreatininu je nižší než 0,5 ml/s (30 ml/min), nejsou tablety s řízeným uvolňováním vhodné. Tito pacienti by měli užívat tablety s okamžitým uvolňováním klarithromycinu v upraveném dávkování.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie akutní toxicity prokázaly nízkou toxicitu klarithromycinu u laboratorních zvířat. Hodnoty LD50 po perorálním podání byly 1,5 až > 5,0 g/kg a po parenterálním podání 0,7 až >

5,0 g/kg. Po opakovaném podání velmi vysokých dávek klarithromycinu byly zjištěny hepatotoxické a nefrotoxické účinky a škodlivé účinky na gastrointestinální ústrojí. Ačkoliv byla zjištěna určitá souvislost mezi působením klarithromycinu a embryofetálním vývojem, nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Několik testů in vitro a in vivo ukázalo, že nemá mutagenní působení. V literatuře nejsou žádné studie týkající se kancerogenity. Určité lékové formy vyvolávají lokální podráždění. Klarithromycin neindukuje specifické antigeny.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek Natrium-alginát, natrium-kalcium-alginát, monohydrát laktosy, povidon, polysorbát 80, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, magnesium-stearát, hypromelosa, chinolinová žluť (E104), oxid titaničitý (E171), propylenglykol. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5. Druh obalu a obsah balení Druh obalu: průhledný PVC/PVDC/Al blistr, krabička Velikost balení: 7 nebo 14 tablet s řízeným uvolňováním po 500 mg

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/007/05-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.1.2005/7.11.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 7.11.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PRO BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Fromilid uno tablety s řízeným uvolňováním 500 mg clarithromycinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 tableta obsahuje clarithromycinum 500 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: monohydrát laktózy, propylenglykol aj. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

tablety s řízeným uvolňováním 7 tablet 14 tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu při teplotě do 30 C, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Reg. č.: 15/007/05-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Fromilid Uno

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR Fromilid uno tablety s řízeným uvolňováním clarithromycinum 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.: 5.

JINÉ