Příloha č. 1 k opravě rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls33571/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

FRAXIPARIN MULTI, injekční roztok

(Nadroparinum calcicum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek FRAXIPARIN MULTI a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek FRAXIPARIN MULTI používat

3.

Jak se přípravek FRAXIPARIN MULTI používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek FRAXIPARIN MULTI uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK FRAXIPARIN MULTI A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek FRAXIPARIN MULTI se používá k prevenci (předcházení) tvorby krevních sraženin v žilách (trombózy a plicní embolie) nebo k léčbě krevních sraženin, v případě, že už došlo k jejich vzniku. FRAXIPARIN MULTI patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných antikoagulancia, antitrombotika, nízkomolekulární hepariny. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK FRAXIPARIN MULTI POUŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek FRAXIPARIN MULTI - jestliže jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na nadroparin nebo na kteroukoli další složku přípravku

FRAXIPARIN MULTI.

- jestliže u Vás dochází ke krvácení nebo trpíte poruchou krevní srážlivosti - jestliže trpíte infekčním onemocněním srdce - jestliže u Vás došlo po předchozí léčbě přípravkem FRAXIPARIN MULTI ke snížení počtu

krevních destiček

- jestliže jste prodělal(a) mrtvici způsobenou krvácením do mozku - jestliže trpíte onemocněním, které může způsobovat krvácení, jako je např. žaludeční vřed - jestliže se léčíte pro srdeční onemocnění a trpíte onemocněním ledvin - jestliže se léčíte pro krevní sraženiny v plicích (plicní embolie) nebo v nohou (hluboká žilní

trombóza) a trpíte onemocněním ledvin

FRAXIPARIN MULTI obsahuje benzylalkohol, a proto se nesmí podávat dětem do 3 let. Jestliže se domníváte, že se vás cokoli z výše uvedeného týká, nepoužívejte přípravek FRAXIPARIN MULTI dokud se neporadíte se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku FRAXIPARIN MULTI je zapotřebí

Před zahájením léčby přípravkem FRAXIPARIN MULTI informujte svého lékaře: - jestliže je u Vás riziko krvácení, včetně těchto stavů:

o

žaludeční nebo dvanáctníkový vřed

o

potíže spojené s krvácením

o

operace mozku, míchy nebo oka prodělaná v nedávné době

o

porucha sítnice nebo cévnatky oka

o

vysoký krevní tlak

- jestliže trpíte onemocněním ledvin nebo jater - jestliže je Vám více než 65 let - jestliže je Vám méně než 14 let - jestliže užíváte jiné přípravky, které ovlivňují krevní srážlivost

Jestliže se domníváte, že se Vás cokoli z výše uvedeného týká, poraďte se se svým lékařem.

Stavy, kterým je zapotřebí věnovat pozornost Přípravek FRAXIPARIN MULTI může způsobit zhoršení současného zdravotního stavu nebo vyvolat vážné nežádoucí účinky. Během používání přípravku FRAXIPARIN MULTI si musíte dávat pozor na některé příznaky, abyste snížil(a) riziko případných komplikací. Viz odstavec „Stavy, kterým je zapotřebí věnovat pozornost“ v kapitole 4 této příbalové informace. V průběhu léčby přípravkem FRAXIPARIN MULTI Pokud podstupujete spinální (míšní) anestezii nebo lumbální punkci (odebrání mozkomíšního moku), budete pečlivě sledováni. Důvodem je skutečnost, že přípravek FRAXIPARIN MULTI může vyvolat krvácení do míchy v místě vpichu. Budou Vám pravidelně prováděny krevní testy: - ve vzácných případech může přípravek FRAXIPARIN MULTI způsobit snížení počtu krevních

destiček v krvi

- přípravek FRAXIPARIN MULTI může zvyšovat hladinu draslíku v krvi. Pokud máte cukrovku

(diabetes), závažné onemocnění ledvin nebo pokud užíváte další léky, které ovlivňují hladinu draslíku, bude třeba provádět krevní testy.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Neužívejte jiné léčivé přípravky, které mohou ovlivnit srážení krve, společně s přípravkem FRAXIPARIN MULTI, pokud Vám je lékař nepředepíše. Těhotenství a kojení K dispozici jsou pouze omezené údaje vztahující se k bezpečnosti používání přípravku FRAXIPARIN MULTI u těhotných žen. Jestliže jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná nebo pokud těhotenství plánujete, nepoužívejte FRAXIPARIN MULTI bez porady se svým lékařem. Váš lékař posoudí poměr prospěchu léčby přípravkem FRAXIPARIN MULTI pro Vás a možného rizika pro Vaše dítě. Kojení se během léčby přípravkem FRAXIPARIN MULTI nedoporučuje. K dispozici jsou jen omezené informace o prostupu látek obsažených v přípravku FRAXIPARIN MULTI do mateřského mléka. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK FRAXIPARIN MULTI POUŽÍVÁ

Jaké množství přípravku používat Vždy používejte přípravek FRAXIPARIN MULTI přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Váš lékař Vám sdělí, jakou dávku a objem přípravku FRAXIPARIN MULTI máte používat a jak dlouho máte přípravek používat. Jak přípravek používat Přípravek FRAXIPARIN MULTI se podává injekcí pod kůži (subkutánně) do kožního záhybu ve spodní části břicha. Při léčbě některých typů srdečního infarktu Vám může být první dávka přípravku podána do žíly (intravenózně). Přípravek FRAXIPARIN MULTI není určen k podání do svalu. Přípravek FRAXIPARIN MULTI se používá přednostně při Vašem pobytu v nemocnici, nicméně v některých případech Vám může být předepsán i k použití doma. Lékař nebo zdravotní sestra vás před propuštěním z nemocnice seznámí s doporučeným postupem natahování potřebné dávky a se způsobem podání injekce pod kůži. Jestliže jste použil(a) více přípravku FRAXIPARIN MULTI, než jste měl(a) Pokud nedopatřením použijete více přípravku FRAXIPARIN MULTI, požádejte ihned o radu svého lékaře nebo lékárníka, protože u Vás může být zvýšené riziko krvácení. Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek FRAXIPARIN MULTI Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Použijte vynechanou dávku jakmile si vzpomenete, pokud se již blíží čas podání další dávky, vyčkejte a použijte následující dávku jako obvykle. Nepřestávejte přípravek FRAXIPARIN MULTI používat bez porady s lékařem Používejte přípravek FRAXIPARIN MULTI tak dlouho, jak Vám Váš lékař doporučil. Užívání neukončujte bez porady se svým lékařem. Jestliže ukončíte užívání přípravku FRAXIPARIN MULTI dříve, než Vám to lékař doporučí, může se stát, že Vaše léčba krevních sraženin nebude dostatečná, případně se zvýší riziko tvorby dalších krevních sraženin v žilách dolních končetin nebo plic. Jestliže chcete ukončit léčbu přípravkem FRAXIPARIN MULTI, poraďte se nejprve se svým lékařem nebo lékárníkem. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek FRAXIPARIN MULTI nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Příznaky, kterým je zapotřebí věnovat pozornost Reakce přecitlivělosti (alergické reakce): Tyto reakce se vyskytují u lidí užívajících přípravek FRAXIPARIN MULTI velmi vzácně. Příznaky zahrnují:

vyrážku s pupínky a svěděním (kopřivku) otoky, někdy tváře nebo úst (angioedém), které způsobují potíže s dýcháním

Poškození kůže v místě vpichu (kožní nekróza) Pokud se u Vás vyskytne některý z těchto příznaků, vyhledejte ihned lékaře. Přestaňte přípravek FRAXIPARIN MULTI používat. Velmi časté nežádoucí účinky Mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů:

krvácení malé krevní výrony v místě vpichu

Časté nežádoucí účinky Mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů:

reakce v místě vpichu

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:

zvýšení hodnot jaterních testů

Vzácné nežádoucí účinky Mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů:

vyrážka svědění kůže ukládání vápníku v místě vpichu

Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:

pokles nebo zvýšení počtu krevních destiček.

Velmi vzácné nežádoucí účinky Mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 pacientů:

reakce přecitlivělosti (alergické reakce) poškození kůže v místě vpichu (kožní nekróza) přetrvávající bolestivé ztopoření penisu (priapismus) – Pokud se u Vás vyskytne tento

nežádoucí účinek, vyhledejte ihned lékaře. Může být nutné zahájit léčbu, aby se předešlo závažným komplikacím.

Velmi vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:

zvýšení hladiny draslíku zvýšení počtu bílých krvinek (eozinofilie)

Jestliže se u Vás vyskytnou nežádoucí účinky Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékarníkovi. 5.

JAK PŘÍPRAVEK FRAXIPARIN MULTI UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Neotevřený přípravek FRAXIPARIN MULTI nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky (tj. po prvním odběru léčebné dávky) je 4 týdny. Přípravek nezmrazujte. Neuchovávejte přípravek v chladničce. Přípravek FRAXIPARIN MULTI uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek FRAXIPARIN MULTI obsahuje Léčivou látkou je nadroparinum calcicum 9 500 IU anti-Xa v 1 ml roztoku Pomocnými látkami jsou benzylalkohol, kyselina chlorovodíková 10% nebo roztok hydroxidu vápenatého pro úpravu pH, voda na injekci Jak přípravek FRAXIPARIN MULTI vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek FRAXIPARIN MULTI je čirý až slabě opalescentní, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

Je dodáván

v lahvičce z bezbarvého skla se zátkou z červené chlorobutylové pryže nebo zátkou

z šedé pryže s povrchem potaženým teflonem, s hliníkovým pertlem s plastikovým ochranným krytem. Velikost balení: 10 x 5 ml

10 x 15 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci: Glaxo Group Ltd. Greenford, Middlesex Velká Británie Výrobce: Glaxo Wellcome Production Notre Dame de Bondeville Francie Glaxo Operation UK Limited (obchodní název Glaxo Wellcome Operations) Barnard Castle Co Durham Velká Británie Tato příbalová informace byla naposledy schválena 31.10.2012.

NÁVOD K PODKOŽNÍ APLIKACI PŘÍPRAVKU FRAXIPARIN MULTI 1. Umyjte si dobře ruce mýdlem a osušte je.

2. Nachystejte si všechny potřebné pomůcky a zkontrolujte zda:

neuplynula doba použitelnosti lahvičky přípravku FRAXIPARIN MULTI

při prvním použití lahvičky dochází automaticky ke zkrácení doby použitelnosti přípravku na 4

týdny – proto je doporučeno zaznamenat si datum prvního propíchnutí pryžové zátky lahvičky a vypočítat si a zaznamenat a nové datum ukončení doby použitelnosti

nejsou přítomny makroskopické cizorodé částice a zda nedošlo ke změně vzhledu léčivého

přípravku.

3. Pohodlně se posaďte nebo si lehněte.

Vyberte si místo ve spodní části břicha, nejméně 5 cm od

pupku (obrázek A).

Střídejte levou a pravou stranu břicha při každé injekci.

Pomůže to zmírnit nepříjemné pocity v místě vpichu.

Pokud není možné podat injekci do spodní části břicha,

požádejte o radu lékaře nebo sestru.

Obrázek A

4. Natáhněte z lahvičky předepsané množství léčivého přípravku tak, jak Vám bylo doporučeno lékařem a jak jste byl zaškolen v nemocnici. 5. Očistěte plánované místo vpichu tamponem napuštěným alkoholovým desinfekčním prostředkem 6. Jemně uchopte desinfikovanou kůži mezi palec a ukazovák a vytvořte kožní záhyb/řasu. Tento záhyb držte mezi palcem a ukazováčkem po celou dobu podání injekce (obrázek B).

Obrázek B

7. Stříkačku držte pevně v prstech. Jehlu vpíchněte do kožního záhybu kolmo (nikoli ve směru tečny) (obrázek C).

Obrázek C

8. Podejte celý obsah stříkačky stlačením pístu do nejzazší možné polohy (obrázek D). Poté jehlu jemně vytáhněte z kůže

Obrázek D

Použité injekční stříkačky nevyhazujte do domácího odpadu. Likvidujte je podle rady svého lékaře nebo lékárníka stejně tak nepoužité léčivo. Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky (tj. po prvním propíchnutí pryžové zátky a odběru léčebné dávky) je 4 týdny. Je vhodné zaznamenat si datum prvního použití lahvičky a vypočítat dobu použitelnosti.

Příloha č. 2 k opravě rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls33571/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FRAXIPARIN MULTI Injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Nadroparinum calcicum 9 500 IU anti-Xa v 1 ml roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Popis přípravku: čirý až slabě opalescentní, bezbarvý až slabě žlutý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace

Profylaxe tromboembolické choroby v perioperačním období, zejména v oblasti ortopedie a

všeobecné chirurgie.

Léčba tromboembolické choroby. Prevence krevního srážení během hemodialýzy. Léčba nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu.

Přípravek je určen k léčbě dospělých a mladistvých pacientů. U dětí mladších 14ti let nebyla dosud bezpečnost přípravku prokázána. 4.2 Dávkování a způsob podání Profylaxe tromboembolické choroby:

všeobecná chirurgie: 0,3 ml FRAXIPARIN MULTI (2 850 IU anti-Xa) subkutánně 1x za den po

dobu nejméně 7 dnů, první dávka 2-4 hod před operací. V každém případě je třeba pokračovat v podávání nadroparinu během celého rizikového období, přinejmenším do propuštění pacienta do ambulantní péče.

ortopedie: podává se subkutánně v dávkách uvedených v tabulce níže (údaje v tabulce vycházejí

z cílové dávky 38 anti-Xa IU/kg tělesné hmotnosti, 4 den po operaci je dávka zvýšena o 50 %) první dávka 12 hodin před výkonem a další 12 hodin po výkonu podle tělesné hmotnosti, pokračování léčby po dobu nejméně 10 dnů, v každém případě je třeba pokračovat v podávání nadroparinu během celého rizikového období, přinejmenším do propuštění pacienta do ambulantní péče.

Ortopedie

Dávka přípravku FRAXIPARIN MULTI aplikovaná

1x denně subkutánně

tělesná hmotnost (kg)

12 hodin před a po operaci a

poté jednou denně až do 3.

dne po operaci

od 4. dne dále

< 50

0,2 ml (1 900 IU anti-Xa)

0,3 ml (2 850 IU anti-Xa)

50-69

0,3 ml (2 850 IU anti-Xa)

0,4 ml (3 800 IU anti-Xa)

> 70

0,4 ml (3 800 IU anti-Xa)

0,6 ml (5 700 IU anti-Xa)

Léčba tromboembolické choroby: Při léčbě tromboembolické choroby by měla být perorální antikoagulační terapie zahájena co nejdříve, pokud se neobjeví kontraindikace. Léčba přípravkem FRAXIPARIN MULTI by neměla skončit dříve, než se prokáže, že perorální antikoagulační terapie je dostatečně účinná (na základě vyšetření INR). Přípravek FRAXIPARIN MULTI by měl být podáván subkutánně dvakrát denně (po 12 hodinách), obvykle po dobu 10 dnů. Dávka se stanovuje podle tělesné hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce níže (údaje v tabulce vychází z cílové dávky 86 anti-Xa IU/kg).

Léčba tromboembolické choroby

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka přípravku FRAXIPARIN MULTI aplikovaná

2x denně subkutánně

< 50

0,4 ml (3 800 IU anti-Xa)

50-59

0,5 ml (4 750 IU anti-Xa)

60-69

0,6 ml (5 700 IU anti-Xa)

70-79

0,7 ml (6 650 IU anti-Xa)

80-89

0,8 ml (7 600 IU anti-Xa)

90-99

0,9 ml (8 550 IUanti-Xa)

> 100

1,0 ml (9 500 IU anti-Xa)

Pozornost by měla být věnována skutečnosti, že rostoucí dávkování nízkomolekulárního heparinu v závislosti na tělesné hmotnosti nelze vztáhnout na pacienty vážící více než 100 kg a méně než 40 kg, u kterých nízkomolekulární heparin nemusí působit či se u nich mohou vyskytnout projevy hemoragie. Tito pacienti musí být pečlivě klinicky sledováni. Prevence krevního srážení během hemodialýzy: Optimální dávka je individuální pro každého pacienta a závisí na technických podmínkách dialýzy. FRAXIPARIN MULTI se obvykle podává jednorázově přímo do arteriální části dialyzačního setu vždy na začátku výkonu. U pacientů bez zvýšeného rizika krvácení se doporučují následující dávky podle tělesné hmotnosti. Tyto dávky jsou obvykle postačující pro výkon trvající čtyři hodiny.

Prevence krevního srážení během hemodialýzy

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka přípravku FRAXIPARIN MULTI aplikovaná

na počátku dialýzy do arteriální části dialyzačního setu

< 50

0,3 ml (2 850 IU anti-Xa)

50-69

0,4 ml (3 800 IU anti-Xa)

> 70

0,6 ml (5 700 IU anti-Xa)

Pacientům se zvýšeným rizikem krvácení se podává poloviční dávka, než je uvedeno. Další menší dávka může být podána během dialýzy, pokud výkon trvá déle než 4 hodiny. Dávka při následující dialýze by měla být přizpůsobena podle potřeby na základě pozorovaného účinku. Pacienti by měli být během každé dialýzy pečlivě sledováni, zda se neobjeví známky krvácení nebo srážení krve v dialyzačním přístroji. Léčba nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu FRAXIPARIN MULTI se podává subkutánně 2x denně (po 12 hodinách) . Léčba trvá obvykle 6 dní. V klinických studiích byl pacientům s nestabilní anginou pectoris a non-Q infarktem myokardu podáván nadroparin v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou v dávce do 325 mg denně. Počáteční dávka FRAXIPARINE se podává formou intravenózní bolusové injekce a následné dávky se podávají jako subkutánní injekce. Velikost dávky se upravuje podle tělesné hmotnosti pacienta, jak je uvedeno v tabulce níže (údaje v tabulce vychází z cílové dávky 86 anti-Xa IU/kg tělesné hmotnosti).

Léčba nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu

Tělesná hmotnost (kg)

Aplikovaný objem

Počáteční i.v. bolus

s.c. injekce

(každých 12 hodin)

ekvivalent

IU anti-Xa

< 50

0,4 ml

0,4 ml

3800

50-59

0,5 ml

0,5 ml

4750

60-69

0,6 ml

0,6 ml

5700

70-79

0,7 ml

0,7 ml

6650

80-89

0,8 ml

0,8 ml

7600

90-99

0,9 ml

0,9 ml

8550

100

1,0 ml

1,0 ml

9500

Starší pacienti

U starších pacientů není třeba žádná úprava dávkování, pokud není porušena funkce ledvin. Před zahájením léčby se doporučuje zkontrolovat renální funkce (viz Porucha funkce ledvin níže a bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Profylaxe tromboembolické choroby

U pacientů s mírným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 50 ml/min) není třeba snižovat dávku.

Středně těžké až těžké poškození funkce ledvin je spojeno se zvýšenou expozicí nadroparinu. U těchto pacientů existuje zvýšené riziko tromboembolismu a krvácení.

Pokud je po zvážení individuálních rizikových faktorů pro vznik krvácení a tromboembolismu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min a < 50 ml/min) považováno snížení dávky za vhodné, doporučuje se snížit dávku o 25 až 33 % (viz bod 4.4 a 5.2).

U pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min) by měla být dávka snížena o 25 až 33 % (viz bod 4.4 a 5.2).

Léčba tromboembolické choroby, nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu

U pacientů s mírným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 50 ml/min) není třeba snižovat dávku.

Středně těžké až těžké poškození funkce ledvin je spojeno se zvýšenou expozicí nadroparinu. U těchto pacientů existuje zvýšené riziko tromboembolismu a krvácení.

Pokud je po zvážení individuálních rizikových faktorů pro vznik krvácení a tromboembolismu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min a < 50 ml/min) považováno snížení dávky za vhodné, doporučuje se snížit dávku o 25 až 33 % (viz bod 4.4 a 5.2).

Nadroparin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (viz bod 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie.

Způsob podání U různých nízkomolekulárních heparinů se používají různé systémy měrných jednotek pro vyjadřování dávkování a je tedy nutné vždy přesně dodržovat specifické schéma dávkování pro příslušný přípravek. Nadroparin by se proto neměl v průběhu léčby zaměňovat za jiný nízkomolekulární heparin. Mimoto je třeba věnovat pozornost používání správné lékové formy nadroparinu s normální nebo dvojnásobnou silou, neboť mají odlišný dávkovací režim. Přípravek není určen k intramuskulárnímu podání. V průběhu celé léčby přípravkem FRAXIPARIN MULTI by měl být sledován počet krevních destiček (viz bod 4.4). V případě podání přípravku FRAXIPARIN MULTI souběžně se spinální nebo epidurální anestézií nebo lumbální punkcí je zapotřebí dodržovat specifická doporučení týkající se časového odstupu aplikace jednotlivých dávek (viz bod 4.4). Technika subkutánního podání Přípravek je určen pro subkutánní podání (s výjimkou podání při hemodialýze a s výjimkou bolusu při léčbě nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu). Injekce se vpichuje do podkožní tkáně v anterolaterální oblasti břicha, střídavě vlevo a vpravo. Jehla musí být zavedena kolmo (nikoli ve směru tečny) do kožní řasy vytvořené mezi palcem a ukazovákem podávajícího. Řasa musí být udržována po celou dobu podávání injekce. Místo vpichu se nemá třít. Při hemodialýze je FRAXIPARIN MULTI aplikován přímo do arteriální části dialyzačního setu na počátku každé hemodialýzy. Uvedené schéma dávkování je třeba přísně dodržovat s ohledem na jednotlivé indikace. 4.3 Kontraindikace Použití nadroparinu je kontraindikováno v těchto případech:

přecitlivělost na nadroparin nebo některou z pomocných látek trombocytopenie po nadroparinu v anamnéze (viz bod 4.4) aktivní krvácení nebo zvýšené riziko krvácení v souvislosti s poruchami krevní srážlivosti (s

výjimkou diseminované intravaskulární koagulace, která není způsobena heparinem)

organická poškození se sklonem ke krvácení, např. aktivní žaludeční či duodenální vřed cévní mozkové příhody s krvácením akutní infekční endocarditis těžké poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) u pacientů léčených terapeutickou

dávkou nadroparinu pro tromboembolickou chorobu, nestabilní anginu pectoris a non-Q infarkt myokardu

FRAXIPARIN MULTI obsahuje benzylalkohol, a proto se nesmí podávat dětem do 3 let u elektivních chirurgických výkonů je lokoregionální anestezie kontraindikována pokud je

současně podáván nízkomolekulární heparin v léčebných indikacích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Heparinem indukovaná trombocytopenie Vzhledem k možnosti vzniku heparinem indukované trombocytopenie má být v průběhu celé léčby nadroparinem sledován počet krevních destiček. Vzácně byly zaznamenány případy někdy i vážné trombocytopenie. Tyto případy mohou být spojeny s arteriální nebo žilní trombózou. Možnost této diagnózy je třeba zvážit zvláště v těchto případech:

trombocytopenie jakýkoliv významný pokles krevních destiček: (na 30-50% výchozí hodnoty) zhoršení počáteční trombózy v průběhu terapie

výskyt trombózy v průběhu terapie diseminovaná intravaskulární koagulace

V tomto případě musí být léčba nadroparinem ukončena. Tyto účinky jsou pravděpodobně imuno-alergického původu. V případech, kdy je přípravek podáván poprvé, bývají zaznamenány především mezi 5. až 21. dnem léčby, ale mohou nastoupit mnohem dříve, jestliže se v minulosti heparinem indukovaná

trombocytopenie u pacienta již vyskytla.

Pokud se v minulosti objevila trombocytopenie vyvolaná heparinem (ať už standardním nebo nízkomolekulárním), léčba nadroparinem by měla být pečlivě zvážena. Jestliže je aplikace heparinu skutečně nutná, je nezbytné důkladné klinické sledování. Stanovení počtu krevních destiček by se mělo provádět nejméně 1x denně. Pokud se trombocytopenie objeví, léčba musí být okamžitě přerušena. Pokud se objeví trombocytopenie související s podáváním heparinu (ať už standardního nebo nízkomolekulárního) je třeba zvážit použití antitrombotika jiné skupiny je-li k dispozici. Pokud k dispozici není, je třeba zvážit jeho substituci jiným nízkomolekulárním heparinem, pokud je aplikace heparinu nutná. V tomto případě by se mělo provádět nejméně 1x denně stanovení počtu krevních destiček a léčba by se měla ukončit co nejdříve, protože byla popsána trombocytopenie pokračující i po náhradě jiným heparinem (viz bod 4.3). Testy na agregaci krevních destiček in vitro mají při diagnóze heparinem indukované trombocytopenie pouze omezený význam. Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání nadroparinu při níže uvedených stavech, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení:

jaterní selhání závažná arteriální hypertenze vředová choroba v anamnéze nebo jiné chorobné stavy s možným krvácením vaskulární poruchy cévnatky a sítnice stav po operaci mozku, míchy nebo oka.

Poškození funkce ledvin Nadroparin je vylučován zejména ledvinami, což vede ke zvýšené expozici nadroparinu u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2 ). U pacientů s poruchou funkce ledvin je zvýšené riziko krvácení, a proto musí být tito pacienti léčeni se zvýšenou opatrností. U pacientů s clearance kreatininu 30 až 50 ml/min. by měl lékař na základě individuálního posouzení rizika krvácení proti riziku tromboembolismu rozhodnout, zda je vhodné dávku nadroparinu snížit (viz bod 4.2). Starší pacienti Před začátkem léčby je doporučeno vyhodnotit renální funkce (viz bod 4.3). Hyperkalémie Heparin může snižovat sekreci aldosteronu, která vede k hyperkalémii, zvláště u pacientů se zvýšenou hladinou draslíku v plazmě nebo u pacientů s rizikem zvýšení hladiny draslíku v plazmě. Jde o pacienty s diabetem, chronickým renálním selháním, metabolickou acidózou nebo o pacienty užívající léky s hyperkalemickým účinkem (např. ACE inhibitory, nesteroidní antiflogistika). Zdá se, že toto riziko hyperkalémie vzrůstá s prodlužující se léčbou, ale tento stav je obvykle reverzibilní. U rizikových pacientů je třeba sledovat hladinu draslíku v plazmě. Spinální nebo epidurální anestézie, lumbální punkce a současně podávané léky U pacientů podstupujících spinální nebo epidurální anestezii může být použití nízkomolekulárních heparinů vzácně spojeno se vznikem hematomů, jejichž důsledkem může být dlouhodobá nebo permanentní paralýza. Riziko spinálních nebo epidurálních hematomů se zvyšuje u permanentních

epidurálních katetrů nebo při současné terapii jinými léky, které ovlivňují hemostázu, jako např. nesteroidní antiflogistika, inhibitory krevních destiček nebo jiná antikoagulancia. Zdá se, že toto riziko je vyšší rovněž u traumatických nebo opakovaných epidurálních nebo spinálních punkcí. Případnou kombinaci antikoagulační terapie a neuroaxiální blokády je třeba v následujících případech pečlivě zvážit podle poměru přínosu a rizika pro konkrétního pacienta:



u pacientů již léčených antikoagulancii je třeba pečlivě zvážit přínos neuroaxiální blokády

proti riziku.



u pacientů, kde se plánuje chirurgický zákrok za použití neuroaxiální blokády, je třeba

pečlivě zvážit přínos antikoagulační léčby proti riziku

U pacientů s lumbální punkcí a spinální nebo epidurální anestézií musí být dodržen interval mezi

injekcí nadroparinu a následným zavedením nebo odstraněním spinálního nebo epidurálního katétru či jehly nejméně 12 hodin při podání profylaktické dávky a 24 hodin při podání terapeutické dávky, s ohledem na charakteristiku přípravku a profil pacienta. U pacientů s poškozením funkce ledvin je zapotřebí zvážit delší časové intervaly. Následující dávka má být podána nejdříve po čtyřech hodinách. Nadroparin má být znovu podán až po ukončení chirurgického výkonu.

Pacienty je třeba pečlivě monitorovat s ohledem na možnost výskytu příznaků neurologického postižení, jako jsou bolest zad, senzorické a motorické poruchy (necitlivost a slabost dolních končetin), poruchy funkce střev a/nebo močového měchýře. Jsou-li zaznamenány příznaky neurologického postižení, je nutno neodkladně zahájit léčbu. Zdravotní sestry mají být vyškoleny, aby byly schopny odhalit takovéto příznaky. Pacienti mají být poučeni, aby informovali svého lékaře, jakmile zaznamenají jakýkoli z těchto příznaků. V případě podezření na spinální hematom je zapotřebí neprodleně zahájit příslušné diagnostické a léčebné úkony, včetně spinální dekomprese. Je-li během zavádění katetru zaznamenáno závažné nebo zjevné krvácení, má být před zahájením/pokračováním terapie heparinem provedeno pečlivé zvážení poměru prospěchu a rizika. Salicyláty, nesteroidní antiflogistika, antiagregancia V profylaxi nebo léčbě žilních tromboembolických příhod a v prevenci krevního srážení během hemodialýzy se nedoporučuje současné užití kyseliny acetylsalicylové nebo jiných salicylátů nebo nesteroidních antiflogistik, stejně jako užití antiagregancií protože mohou zvyšovat riziko krvácivých komplikací (viz bod 4.5). V případech, kdy se této kombinaci nelze vyhnout, je třeba provádět pečlivé klinické a laboratorní sledování. V klinických studiích hodnotících léčbu nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu byl nadroparin podáván v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou v dávce do 325 mg/den (viz bod 4.2 a 4.5). Kožní nekróza Kožní nekróza byla hlášena velmi vzácně. Předcházely jí purpura nebo infiltrované či bolestivé zarudlé skvrny s nebo bez celkových příznaků. V takovémto případě musí být léčba ihned ukončena. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nadroparin by měl být podáván s opatrností u pacientů, kteří užívají perorální antikoagulancia, systémové (gluko-)kortikoidy a dextrany. Pokud je u pacientů léčených nadroparinem zahájena léčba perorálními antikoagulancii, léčba nadroparinem by neměla skončit dříve, než se prokáže, že perorální antikoagulační terapie je dostatečně účinná (na základě vyšetření INR). Současné podávání kyseliny acetylsalicylové (nebo jiných salicylátů), nesteroidních antiflogistik a antiagregancií není doporučeno, protože tato léčiva mohou zvyšovat riziko krvácení (viz bod 4.4).

V klinických studiích hodnotících léčbu nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu byl nadroparin podáván v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou v dávce do 325 mg/den (viz bod 4.2 a bod 4.4). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nejsou k dispozici klinické studie hodnotící vliv nadroparinu na fertilitu. Studie na zvířatech neprokázaly žádné teratogenní nebo toxické účinky na plod. K dispozici jsou však pouze omezené informace o prostupu nadroparinu placentární bariérou u člověka. Z tohoto důvodu není užití nadroparinu během těhotenství doporučeno, pokud terapeutické výhody podání nepřeváží možné riziko. Informace o vylučování nadroparinu do mateřského mléka jsou pouze omezené. Z tohoto důvodu se nedoporučuje používat FRAXIPARIN MULTI během kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace: Velmi časté ≥1/10 (≥10%), časté ≥1/100,<1/10 (≥1 % a <10 %), méně časté ≥1/1000 ,<1/100 (≥0,1 % a <1 %), vzácné ≥1/10000, <1/1000 (≥0,01 % a <0,1 %), velmi vzácné <1/10000 (<0,01 %) Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi časté: krvácivé projevy v různých místech, častěji u pacientů s dalšími rizikovými faktory

(viz bod 4.3 a 4.4 )

Vzácné: trombocytopenie (včetně heparinem indukované trombocytopenie) (viz bod 4.4),

trombocytóza

Velmi vzácné: eozinofilie, reverzibilní po přerušení léčby.

Poruchy imunitního systému:

Velmi vzácné: hypersenzitivní reakce (včetně angioedému a kožních reakcí), anafylaktoidní

reakce

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi vzácné: reverzibilní hyperkalémie související s heparinem vyvolanou supresí

aldosteronu, zvláště u rizikových pacientů (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest:

Časté: zvýšení transamináz (většinou přechodné)

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů:

Velmi vzácné: priapismus.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Vzácné: vyrážka, kopřivka, erytém, svědění

Velmi vzácné: kožní nekróza, obvykle v místě vpichu (viz bod 4.4)

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání:

Velmi časté: malé krevní výrony v místě vpichu.

V některých případech je možné pozorovat náhlé objevení pevných uzlíků, které však nejsou cystické struktury. Tyto uzlíky obvykle po několika dnech spontánně zmizí.

Časté: reakce v místě vpichu

Vzácné: kalcinóza v místě vpichu

Kalcinóza se může objevit častěji u pacientů s abnormální přeměnou fosforečnanu vápenatého, jako např. u pacientů s chronickým renálním selháním.

4.9 Předávkování Krvácení je hlavní klinickou známkou subkutánního nebo intravenózního předávkování. V tomto případě je nutno zkontrolovat počet krevních destiček a provést ostatní hemokoagulační vyšetření. Mírné krvácení zřídka vyžaduje specifickou terapii, obvykle je postačující snížení dávek nadroparinu event. odložení aplikace následujících dávek. Podání protamin sulfátu by mělo být zváženo pouze u vážnějších případů. Protamin sulfát převážně neutralizuje antikoagulační vliv nadroparinu, ale část anti-Xa aktivity přetrvává. 0,6 ml protamin sulfátu neutralizuje přibližně 950 IU anti-Xa nadroparinu. S ohledem na dobu od aplikace nadroparinu by měla být zvážena redukce množství podaného protamin sulfátu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antikoagulans, antitrombotikum ATC kód: B01AB06 Mechanismus účinku: Nadroparin je nízkomolekulární heparin získaný depolymerizací standardního heparinu. Jedná se o glykosaminoglykan s molekulovou hmotností okolo 4 300 daltonů. Nadroparin se vyznačuje vysokou vazebnou afinitou k plazmatickému proteinu antitrombinu III (ATIII). Vazba na ATIII vede ke zrychlené inhibici faktoru Xa, což přispívá k vysokému antitrombotickému potenciálu nadroparinu. Mezi další mechanismy podílející se na antitrombotické aktivitě nadroparinu patří stimulace inhibitoru tkáňového faktoru TFP1, aktivace fibrinolýzy přímým uvolňováním aktivátoru tkáňového plazminogenu z endoteliálních buněk a ovlivnění hemoreologických parametrů (snížení krevní viskozity a zvýšení membránové fluidity trombocytů a granulocytů). Farmakodynamické účinky: Nadroparin se vyznačuje vysokým poměrem anti-Xa aktivity k anti-IIa aktivitě. Antitrombotický účinek je okamžitý a dlouhodobě přetrvává. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické vlastnosti byly zjišťovány měřením anti-Xa aktivity v plazmě. Maximální hodnoty anti-Xa aktivity (Cmax) se objevily 3 až 5 hodin (Tmax) po subkutánním podání. Po intravenózním

podání je maximálních hodnot anti-Xa aktivity dosaženo za méně než 10 minut a eliminační poločas je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po subkutánním podání je přibližně 3,5 hodiny. Anti-Xa aktivita přetrvávala po dobu alespoň 18 hodin po injekci 1900 anti-Xa IU. Biologická dostupnost je téměř úplná (asi 88 %).

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Renální funkce se obvykle s vyšším věkem snižují, a proto bývá u starších pacientů eliminace pomalejší. U starších pacientů je třeba vzít v úvahu možné poškození renálních funkcí a dávkování příslušným způsobem upravit (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin V klinické studii hodnotící farmakokinetiku nadroparinu podaného intravenózně u pacientů s různým stupněm renálního poškození byla zjištěna korelace mezi clearance nadroparinu a clearance kreatininu. V porovnání se zdravými dobrovolníky byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin

(clearance kreatininu 36 – 43 ml/min) průměrná AUC zvýšena o 52 % a eliminační poločas byl zvýšen o 39 %. U těchto pacientů byla průměrná plazmatická clearance nadroparinu snížena na 63 % normálních hodnot. Ve studii byla pozorována široká interindividuální variabilita. V porovnání se zdravými dobrovolníky byla u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu 10 – 20 ml/min) průměrná AUC zvýšena o 95 % a eliminační poločas byl zvýšen o 112 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla průměrná plazmatická clearance nadroparinu byla snížena na 50 % normálních hodnot. V porovnání se zdravými dobrovolníky byla u hemodialyzovaných pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu 3 – 6 ml/min) průměrná AUC zvýšena o 62 % a eliminační poločas byl zvýšen o 65 %. U hemodialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla plazmatická clearance nadroparinu snížena na 67 % hodnot zaznamenaných u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2 a 4.4). Nepředpokládá se, že by u pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu ≥ 50 ml/min a < 80 ml/min) užívajících nadroparin k profylaxi tromboembolické choroby nebo k léčbě tromboembolické choroby, nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu byla celková expozice nadroparinu vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. Snížení dávkování proto není u této skupiny pacientů nutné.

U pacientů se středně těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu ≥30 ml/min a < 50 ml/min) může dojít k mírné akumulaci nadroparinu, a proto by u pacientů užívajících nadroparin k léčbě tromboembolické choroby a k léčbě nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu měly být dávky nadroparinu sníženy o 25- 33 % (viz bod. 4.2 a 4.4). Nadroparin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu < 30 ml/min) užívajících nadroparin k léčbě výše uvedených stavů (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkým až těžkým selháním ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) užívajících nadroparin v profylaktických dávkách vede snížení dávky o 25 – 33 % k expozici nadroparinu obdobné jako u pacientů s clearance kreatininu v rozmezí normálních hodnot (viz bod 4.2 a 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické studie na zvířatech neprokázaly žádné teratogenní nebo toxické účinky na plod. Bezpečnost nadroparinu je ověřena jeho dlouhodobým užíváním v klinické praxi. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Benzylalkohol, kyselina chlorovodíková 10% nebo roztok hydroxidu vápenatého pro úpravu pH, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření: 4 týdny. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Nezmrazujte. Neuchovávejte v chladničce. 6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvička z bezbarvého skla, zátka z červené chlorobutylové pryže nebo zátka z šedé pryže s povrchem potaženým teflonem, Al pertl s plastikovým ochranným krytem, plastikový nebo kartonový přířez, krabička. Velikost balení: 10 x 5 ml

10 x 15 ml

Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravek je určen pro podkožní podání, s výjimkou podání při hemodialýze. Před podáním musí být injekční roztok opticky zkontrolován na přítomnost makroskopicky patrných cizorodých částic a na změnu vzhledu. Jestliže vzhledem nevyhovuje, je třeba jej vyřadit. Před použitím je třeba odstranit plastikový ochranný kryt a prostřední část hliníkového krytu tak, aby na pryžové zátce zůstal jen hliníkový kroužek. Pryžová zátka musí být před zavedením jehly dezinfikována. Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Glaxo Group Ltd. Greenford, Middlesex Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 16/734/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 3.11.1999 / 15.7. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 31.10.2012