1 /11

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls79431/2010, sukls79432/2010, sukls79433/2010,

sukls79434/2010,

sukls79435/2010,

sukls

a

příloha

k sukls101885/2010, sukls101887/2010, sukls101888/2010, sukls101889/2010, sukls101891/2010, sukls101892/2010, sukls111431/2010, sukls111434/2010, sukls111439/2010, sukls111444/2010, sukls111446/2010 a sukls111454/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/4 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/1 ml

FRAGMIN 2 500 m.j. (anti-Xa)/0,2 mlFRAGMIN 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 mlFRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml

FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml

Injekční roztok

dalteparinum natricum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Fragmin a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Fragmin používat

3.

Jak se Fragmin používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Fragmin uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK FRAGMIN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Léčivou látkou přípravku Fragmion je dalteparin sodný. Dalteparin sodný se používá jako:



Léčba akutní trombózy hlubokých žil a plicní embolie.



Prevence srážení krve v mimotělním systému při hemodialýze a hemofiltraci v souvislosti s akutním renálním selháním nebo s chronickou renální nedostatečností.



Profylaxe tromboembolie v souvislosti s chirurgickým výkonem.



Profylaxe tromboembolie u pacientů s omezenou pohyblivostí způsobenou akutním zdravotním stavem.



Léčba nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu (NSTEMI).



Léčba hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie a prodloužená tromboprofylaxe u pacientů s nádorovým onemocněním.

2 /11

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK FRAGMINPOUŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek Fragmin

-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na dalteparin sodný nebo jiné nízkomolekulární hepariny a/nebo heparin, např. anamnéza prokázané nebo suspektní indukované trombocytopenie imunologicky zprostředkované heparinem (typ II).

-

jestliže máte akutní gastroduodenální vřed

-

jestliže máte krvácení do mozku

-

jestliže máte těžké poruchy srážlivosti krve

-

jestliže máte septickou endokarditidu

-

jestliže jste prodělali poranění a operaci centrální nervové soustavy, očí a uší.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Fragmin je zapotřebí

Při dlouhodobém podání dalteparinu u pacientů s nestabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS), jako např. před revaskularizací, má být u pacientů s porušenou funkcí ledvin (S-kreatinin > 150 μmol/l) zváženo podání nižší dávky dalteparinu.

Epidurální nebo spinální anestezieV případě míšní anestezie (epidurální/spinální) nebo při lumbální punkci jsou pacienti s antikoagulační léčbou nebo s předpokládanou antikoagulační léčbou nízkomolekulárními hepariny nebo heparinoidy z důvodu prevence tromboembolických komplikací v riziku vzniku epidurálního nebo spinálního hematomu, který může vést k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí. Riziko těchto příhod se zvyšuje použitím epidurálních katétrů, zejména dlouhodobě zavedených pro aplikaci analgetik nebo při současném užití léků ovlivňujících hemostázu jako jsou např. nesteroidní antiflogistika (NSAIDs), inhibitory destiček nebo jiná antikoagulancia. Zvýšené riziko se zdá být také u traumatické nebo opakované epidurální nebo spinální punkce. Pacienti mají být často sledováni pro příznaky nebo známky neurologického zhoršení. V případě zjištění neurologického útlaku je nutná okamžitá léčba (dekomprese).

Při léčbě akutní hluboké žilní trombózy, plicní embolie, nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu, kde pacienti dostávají vysoké dávky přípravku FRAGMIN, je kontraindikována spinální nebo epidurální anestézie z důvodu zvýšeného rizika krvácení.

Riziko krváceníU pacientů s potenciálně vysokým rizikem krvácení, jako při trombocytopeniích a poruchách funkce destiček, při těžké jaterní a ledvinné nedostatečnosti, nekontrolované hypertenzi, hypertenzní nebo diabetické retinopatii se doporučuje opatrnost. Zvýšená péče je nutná i u čerstvě operovaných pacientů, kteří jsou léčeni vysokými dávkami přípravku FRAGMIN nutnými k léčbě hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo nestabilní anginy pectoris.

Pokud u pacienta s nestabilní ICHS (nestabilní angina pectoris a non-Q infarkt myokardu) dojde k rozvoji infarktu myokardu, může být indikována trombolytická léčba. Léčba dalteparinem nemusí být přerušena, ale zvyšuje se tím riziko krvácení.

TrombocytopenieDoporučuje se, aby byl počet destiček stanoven před zahájením léčby dalteparinem a následně pravidelně v průběhu léčby.Zvláštní pozornost je třeba věnovat rychle se rozvíjející trombocytopenii nebo těžké trombocytopenii ( 100 000/mm

3). Před léčbou přípravkem FRAGMIN se doporučuje provést in vitro vyšetření

protilátek proti krevním destičkám a jeho opakování pravidelně během léčby. Pokud je výsledek in vitro testu pozitivní, neprůkazný nebo test nebyl proveden, léčba dalteparinem by měla být přerušena.

3 /11

Monitorování hladin anti-XaMonitorování antikoagulačního účinku dalteparinu není obecně nutné, mělo by však být zváženo u specifické populace pacientů, jako jsou pediatričtí pacienti, pacienti s renálním selháním, příliš štíhlí nebo naopak nadměrně obézní pacienti, těhotné ženy, pacienti se zvýšeným rizikem krvácení nebo opakované trombózy. Pro laboratorní monitorování hladin anti-Xa se doporučuje použití metod používajících chromogenní substrát.

Aktivovaný parciální protrombinový čas (APPT) nebo trombinový čas by neměly být používány, protože tyto testy jsou vůči dalteparinu poměrně necitlivé. Zvýšení dávky dalteparinu ve snaze prodloužit APTT mohou mít za následek krvácení.

Chronicky dialyzovaní pacienti s dalteparinem potřebují zpravidla menší úpravu dávkování a následně také několik kontrol hladin anti-Xa. Pacienti podstupující akutní hemodialýzu mohou být více nestabilní a vyžadovat tak důslednější monitorování hladin anti-Xa.

HyperkalémieHeparin a nízkomolekulární heparin mohou potlačovat adrenální sekreci aldosteronu, což vede k hyperkalémii, zejména u pacientů s diabetes mellitus, chronickým renálním selháním, existujícímetabolickou acidosou, zvýšenou plazmatickou hladinou draslíku nebo užívajících kalium šetřící léky.Hladiny draslíku v plazmě by měly být u rizikových pacientů měřeny.

Zaměnitelnost s jinými antikoagulanciiDalteparin není zaměnitelný (jednotka za jednotku) s nefrakcionovaným heparinem nebo jinými nízkomolekulárními hepariny nebo syntetickými polysacharidy. Každý z těchto léků se liší výchozími surovinami, výrobním procesem, fyzikálně-chemickými vlastnostmi, což vede k rozdílům v biochemické identitě, dávkování a klinické účinnosti a bezpečnosti. Každý z těchto léků je jedinečný a má své vlastní pokyny k použití

.

OsteoporózaDlouhodobá léčba heparinem je spojována s rizikem osteoporózy. Ačkoliv toto nebylo pozorováno u dalteparinu, riziko osteoporózy nelze vyloučit.

Podávání u dětíInformace o bezpečnosti a účinnosti dalteparinu u dětí jsou omezené. Pokud je dalteparin použit u těchto pacientů, je nutné monitorovat hladiny anti-Xa.Podávání léků obsahujících benzylalkohol jako konzervační látku předčasně narozeným kojencům bylo dáváno do souvislosti s fatálním „Gasping“ syndromem. Vzhledem k tomu, že benzylalkohol může procházet placentární bariérou, dalteparin balený v lahvičkách s několikanásobnou dávkou konzervovaný benzylalkoholem smí být podán těhotným ženám s obezřetností a pouze pokud je podání bezpodmínečně nutné.

Geriatriční pacientiU starších pacientů (zejména ve věku osmdesát a více let) může být vyšší riziko krvácivých komplikací v rozmezí léčebných dávek. Doporučuje se pečlivé klinické sledování.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Současná léčba přípravky s účinkem na hemostázu, jako jsou trombolytika, jiná antikoagulancia, nesteroidní antiflogistika nebo inhibitory krevních destiček nebo dextran může zesílit antikoagulační účinek přípravku FRAGMIN.Vzhledem k tomu, že NSAIDs a ASA analgetické/protizánětlivé dávky snižují produkci vasodilatačních prostaglandinů, a tím i průtok krve ledvinami a renální exkreci, měla by být pacientům

4 /11

s renálním selháním, kteří užívají dalteparin současně s NSAIDs nebo vysokými dávkami ASA,věnována zvláštní péče.

Pokud nejsou specifické kontraindikace, pacienti s nestabilní ICHS (nestabilní angina pectoris a non-Q infarkt myokardu) by měli být léčeni nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové.

Protože heparin prokázal interakci s intravenózním nitroglycerinem, vysokými dávkami penicilinu, sulfinpyrazonem, probenecidem, kyselinou etakrynovou, cytostatiky, chininem, antihistaminiky, digitalisem, tetracykliny, kouřením tabáku a kyselinou askorbovou, nemohou být též vyloučeny interakce s dalteparinem.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíPři použití dalteparinu během těhotenství se možnost poškození plodu jeví jako zanedbatelná. Vzhledem k tomu, že však možnost poškození plodu nelze zcela vyloučit, měl by být přípravek používán v těhotenství pouze tehdy, pokud je to nutné.Dalteparin neprochází placentou.Během porodu je u žen, které jsou léčeny vysokými dávkami antikoagulancií, epidurální anestézie absolutně kontraindikovaná. U těhotných žen během třetího trimestru byl naměřen biologický poločas anti-Xa 4 až 5 hodin.Studie se zvířaty neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické vlastnosti dalteparinu.

KojeníInformace týkající se vylučování přípravku do mateřského mléka jsou omezené. Studie u 15 kojících žen užívajících profylaktické dávky dalteparinu prokázaly malé množství anti-Xa aktivity v mateřském mléce, ekvivalentní k poměru mléko/plazma <0,025-0,224. Vzhledem k tomu, že perorální absorpce nízkomolekulárního heparinu je extrémně nízká, klinický důsledek, je-li nějaký, malého množství antikoagulační aktivity na kojené dítě není znám.I když se antikoagulační efekt na děti zdá nepravděpodobný, je při kojení dalteparin indikován, jen když benefit pro matku převáží potenciální riziko pro dítě.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůVliv přípravku FRAGMIN na schopnost obsluhovat stroje nebo řídit motorová vozidla není znám.

Důležité informace o některých složkách přípravku FRAGMIN

Léky obsahující benzylalkoholPodávání léků obsahujících benzylalkohol jako konzervační látku předčasně narozeným kojencům bylo dáváno do souvislosti s fatálním „Gasping“ syndromem. Vzhledem k tomu, že benzylalkohol může procházet placentární bariérou, dalteparin balený v lahvičkách s několikanásobnou dávkou konzervovaný benzylalkoholem smí být podán těhotným ženám s obezřetností a pouze pokud je podání bezpodmínečně nutné.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK FRAGMIN POUŽÍVÁ

Vždy používejte přípravek Fragmin přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dávkování a způsob podání

5 /11

Léčba akutní trombózy hlubokých žil a plicní embolieFRAGMIN lze podávat subkutánně v dávce jedna injekce denně nebo dvě injekce denně. Současnou antikoagulační terapii perorálními antagonisty vitamínu K lze zahájit okamžitě. V současné kombinované léčbě se pokračuje dokud hladina protrombinového komplexu nedosáhne terapeutické úrovně (obvykle nejméně 5 dní). Ambulantní léčba je možná za použití dávky doporučené k léčbě ve zdravotnickém zařízení.

Aplikace jednou denně200 m.j./kg tělesné hmotnosti se aplikuje s.c. jednou denně. Jednorázová denní dávka by neměla překročit 18 000 m.j. Antikoagulační účinek není třeba monitorovat.

Dávku je možné přizpůsobit podle dostupnosti jednorázových předplněných injekčních stříkaček podle tabulky:

Hmotnost (kg)

Dávka (m.j.)

Jednorázová předplněná

injekční stříkačka

(25 000 m.j./ml)

45 a méně

7 500

0,3 ml

46 -56

10 000

0,4 ml

57 - 68

12 500

0,5 ml

69 - 82

15 000

0,6 ml

83 a více

18 000

0,72 ml

Aplikace dvakrát denněJako alternativu lze podávat dávku 100 m.j./kg tělesné hmotnosti aplikované s.c. dvakrát denně. Monitorování antikoagulačního účinku obecně není zapotřebí, mělo však by být bráno v potaz u specifické populace pacientů (Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Vzorky je třeba odebrat v době maximálních plazmatických hladin (3-4 hod. po s.c. injekci). Doporučená plazmatická hladina se pohybuje v rozmezí 0,5-1 m.j. anti-Xa/ml.

Prevence srážení krve během hemodialýzy a hemofiltrace

Chronické renální selhání nebo pacienti bez známého rizika krvácení:Tito pacienti normálně vyžadují pouze výjimečně nastavení dávky, pro většinu z nich není nutné časté monitorování hladiny anti-Xa. Při doporučeném dávkování se během dialýzy obvykle dosáhne plazmatické hladiny 0,5-1 m.j. anti-Xa/ml.a) Hemodialýza a hemofiltrace trvající maximálně 4 hodiny:Dávka 30-40 m.j./kg tělesné hmotnosti ve formě intravenózního bolusu s následnou infúzí 10-15 m.j./kg tělesné hmotnosti a hodinu, nebo jedna injekce ve formě intravenózního bolusu 5 000 m.j.b) Hemodialýza a hemofiltrace trvající déle než 4 hodiny:Dávka 30-40 m.j./kg tělesné hmotnosti ve formě intravenózního bolusu s následnou infúzí 10-15 m.j./kg tělesné hmotnosti a hodinu.

Akutní renální selhání, pacienti s vysokým rizikem krvácení:Pacienti podrobující se akutní hemodialýze mají užší terapeutickou šíři než pacienti podrobující se chronické hemodialýze a měla by jim být důsledně monitorována hladina anti-Xa. Plazmatické hladiny se pohybují v rozmezí 0,2-0,4 m.j. anti-Xa/ml.Intravenózní injekce ve formě bolusu 5-10 m.j./kg tělesné hmotnosti s následnou intravenózní infúzí 4-5 m.j./kg tělesné hmotnosti a hodinu.

Profylaxe tromboembolie v souvislosti s chirurgickým výkonemDalteparin se podává podkožně (s.c.). Monitorování antikoagulačního účinku obecně není nutné. Pokud se provádí, je třeba vzorky odebrat v době maximálních plazmatických hladin (3-4 hod. po s.c. injekci). Při doporučeném dávkování se obvykle dosáhne plazmatické hladiny 0,1-0,4 m.j. anti-Xa/ml.

6 /11

Všeobecná chirurgie: pacienti s rizikem tromboembolických komplikací:2 500 m.j. aplikovaných subkutánně během 2 hod. před operací a pak 2 500 m.j. subkutánně každé ráno až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle.

Všeobecná chirurgie:pacienti s vysokým rizikem tromboembolických komplikací (např. malignita)Léčba pokračuje až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle.1. Zahájení léčby den před výkonem: 5 000 m.j. aplikovaných subkutánně večer před operací a 5 000 m.j. subkutánně následující večery.2. Zahájení léčby v den výkonu: 2 500 m.j. subkutánně během 2 hod. před operací a 2 500 m.j. subkutánně za 8-12 hod., ne však dříve než 4 hodiny od ukončení výkonu. Následující dny 5 000 m.j. subkutánně každé ráno.

Prodloužená tromboprofylaxe tromboembolie v ortopedii (např. operace kyčelních kloubů):Dalteparin se podává po dobu až 5 týdnů po operaci za použití jednoho z níže uvedených režimů.

1. Preoperativní zahájení léčby – večer před výkonem: 5 000 m.j. aplikovaných subkutánně večer před operací a 5 000 m.j. subkutánně následující večer.

2. Preoperativní zahájení léčby – v den výkonu: 2 500 m.j. subkutánně během 2 hod. před operací a 2 500 m.j. subkutánně za 8-12 hod., ne však dříve než 4 hodiny od ukončení výkonu. Následující dny 5 000 m.j. subkutánně každé ráno.

3. Pooperativní zahájení léčby: 2 500 m.j. subkutánně 4-8 hod. po výkonu, ne však dříve než 4 hodiny od ukončení výkonu. Následující dny 5 000 m.j. subkutánně každé ráno.

Pacienti s rizikem tromboembolických komplikací

1

Zahájení léčby v den výkonu (m.j.):

2 hodiny před operací

Pooperační období

2 500

2 500 jednou denně ráno

1 Léčba trvá až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle.

7 /11

Pacienti s vysokým rizikem tromboembolických komplikací (např. malignita, ortopedie)

2

1) Zahájení léčby den před výkonem (m.j.)

Večer před výkonem

(10 - 14 hodin)

V den výkonu

Pooperační období

5 000

5 000 večer,

cca 24 hodin po prvním

podání

5 000 jednou denně večer

2) Zahájení léčby v den výkonu (m.j.)

2 hodiny před výkonem

8 - 12 hodin po prvním

podání, ne však dříve

než 4 hodiny po

výkonu

Pooperační období

2 500

2 500

5 000 jednou denně ráno

3) Zahájení léčby po výkonu (m.j.)

3

4 - 8 hodin po výkonu

Pooperační období

2 500

5 000 jednou denně

v intervalech 24 hodin

2 Léčba trvá až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle, v ortopedii až 5 týdnů.

3 Studie s pacienty, kteří podstoupili náhradu kyčelního kloubu. Pooperační zahájení léčby je zvlášť

vhodné u pacientů, u kterých může být předoperační podání dalteparinu spojeno se zvýšeným rizikem krvácení (např. mnohočetná vážná poranění). Je třeba opatrnosti, neboť hemostázy může být dosaženo již v době podání první dávky po výkonu.Pro schéma 2 a 3 by měl být minimální interval 6 hodin mezi první a druhou dávkou dalteparinu.

Profylaxe tromboembolie u pacientů s omezenou pohyblivostí5 000 m.j. aplikovat subkutánně (s.c.) jednou denně, obvykle 12 až 14 dní nebo déle u pacientů s pokračující omezenou pohyblivostí. Antikoagulační účinek není třeba monitorovat.

Nestabilní angina pectoris a non-Q infarkt myokardu (NSTEMI):Monitorování antikoagulačního účinku obecně není zapotřebí, mělo však by být bráno v potaz u specifické populace pacientů (Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Vzorky je třeba odebrat v době maximálních plazmatických hladin (3-4 hod. po s.c. injekci). Doporučená plazmatická hladina se pohybuje v rozmezí 0,5-1 m.j. anti-Xa/ml.

Je doporučena současná terapie kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v dávce 75-325 mg/den, pokud není specifická kontraindikace,.

8 /11

120 m.j./kg těl. hmotnosti podáváme podkožně ve dvou dávkách každých 12 hodin, maximální dávka je l0 000 m.j./12 hodin. Léčba má trvat, dokud pacient není klinicky stabilní (obvykle nejméně 6 dní) nebo déle, podle uvážení lékaře.U pacientů, kteří mají podstoupit revaskularizaci se doporučuje podávat přípravek FRAGMIN do dne invazivní procedury (PCI nebo CABG). Celková doba léčby by neměla přesáhnout 45 dní. Dávka se liší podle pohlaví a hmotnosti pacienta:-

5000 m.j. každých 12 hodin u žen do 80 kg a mužů do 70 kg.

-

7500 m.j. každých 12 hodin u žen nad 80 kg a u mužů nad 70 kg.

Léčba hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie a prodloužená tromboprofylaxe u pacientů s nádorovým onemocněním.



1. měsíc200 m.j./kg tělesné hmotnosti se podává s.c. jednou denně po dobu prvních 30 dnů léčby. Celková denní dávka by neměla přesáhnout 18 000 m.j.



2.- 6. měsícPřibližně 150 m.j./ kg tělesné hmotnosti se podává s.c. jednou denně, podle níže uvedené tabulky 1.

Tabulka 1: Dávkování stanovené pro 2.- 6. měsíc

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka dalteparinu (m.j.)

56

7 500

57 až 68

10 000

69 až 82

12 500

83 až 98

15 000

99

18 000

Pokud je hladina anti-Xa pod nebo nad tímto terapeutickým rozmezím, dávkování dalteparinu je třeba zvýšit nebo snížit o jednu sílu dalteparinu (t.j. o 2 500 m.j.).Měření hladiny anti-Xa by mělo být opakováno po 3-4 dalších dávkách dalteparinu. Úpravu dávky tímto způsobem je třeba opakovat, dokud není dosaženo terapeutické hladiny anti-Xa.

Zvláštní skupiny pacientů:Snížení dávky při chemoterapií indukované trombocytopenii:V případě chemoterapií indukované thrombocytopenie s počtem trombocytů <50 000/mm

3, by mělo

být podávání dalteparinu přerušeno, dokud se počet trombocytů nedostane zpět na hodnotu nad 50 000/mm

3.

Při počtu trombocytů v rozmezí 50 000 až 100 000/mm

3, by dávka dalteparinu měla být snížena o 17

% až 33 % počáteční dávky v závislosti na hmotnosti pacienta (Tabulka 2). Jakmile se počet trombocytů dostane zpět na hodnotu 100 000/mm

3, měla by být znovu obnovena plná dávka

dalteparinu.

Tabulka 2: Snížení dávky dalteparinu při trombocytopenii 50 000-100 000/mm

3

Tělesná

hmotnost

(kg)

Stanovená

dávka

dalteparinu (m.j.)

Snížená

dávka

dalteparinu (m.j.)

Průměrné

snížení

dávky (%)

56

7 500

5 000

33

57 až 68

10 000

7 500

25

69 až 82

12 500

10 000

20

83 až 98

15 000

12 500

17

9 /11

Tělesná

hmotnost

(kg)

Stanovená

dávka

dalteparinu (m.j.)

Snížená

dávka

dalteparinu (m.j.)

Průměrné

snížení

dávky (%)

99

18 000

15 000

17

Renální selhání – v případě závažného renálního selhání, vymezeného hladinou kreatininu >3 x ULN (horní hranice normy), by měla být dávka dalteparinu upravena tak, aby bylo dosaženo terapeutické hladiny 1 m.j. anti-Xa/ml (rozmezí 0,5-1,5 m.j./ml), měřeno 4-6 hodin po podání injekce dalteparinu.

Přípravek se nesmí podávat intramuskulárně. V důsledku zvýšeného rizika hematomu by intramuskulární podání jiných léčivých přípravků nemělo být podáno dříve než za 24 hodin po dávce dalteparinu přesahující 5 000 m.j..

PředávkováníAntikoagulační účinek vyvolaný dalteparinem sodným lze zrušit protaminem.Protamin samotný má inhibiční účinek na primární hemostázu a lze jej podat pouze v naléhavých případech. 1 mg protaminu částečně neutralizuje účinek 100 jednotek anti-Xa dalteparinu sodného. Výsledkem je úplná neutralizace dosaženého prodloužení času srážlivosti, avšak 25-50 % aktivity anti-Xa přetrvává..

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Fragmin nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nejčastějšími ((1%) nežádoucími účinky spojovanými s léčbou dalteparinem u pacientů zařazených do kontrolovaných klinických hodnocení byly:

Poruchy krve a lymfatického systému: reverzibilní neimunologicky vyvolaná trombocytopenie (typ I)

Poruchy imunitního systému: alergické reakce

Cévní poruchy: krvácení. Riziko krvácení se zvětšuje se zvyšující se dávkou.

Poruchy jater a žlučových cest: přechodné zvýšení jaterních transamináz (AST, ALT)

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: hematomy v místě vpichu, bolest v místě vpichu

V rámci poregistračního sledování byly hlášeny následující další nežádoucí účinky:

Poruchy krve a lymfatického systému: imunologicky vyvolané trombocytopenie (typu II, s nebo bez spojení s trombotickými komplikacemi)

Poruchy imunitního systému: anafylaktické reakce

Poruchy nervového systému: byly hlášeny případy intrakraniálního krvácení, některé byly fatální.

Gastrointestinální poruchy: byly hlášeny případy retroperitoneálního krvácení, některé byly fatální.

Poruchy kůže a podkoží: nekróza kůže, alopecie a vyrážka

10 /11

Poranění, otravy a procedurální komplikace: spinální nebo epidurální hematomy. (viz bod 4.3 Kontraindikace a bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Cévní poruchy: byly hlášeny případy krvácení, některé byly fatální.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK FRAGMIN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek FRAGMIN obsahuje

-

Léčivou látkou je dalteparinum natricum

-

Pomocnými látkami jsou chlorid sodný (kromě FRAGMIN 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml,

FRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml, FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml), voda na injekci roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l.

Jak přípravek Fragmin vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Fragmin je čirý, bezbarvý až slámově zbarvený roztok.

Velikost balení:

Druh obalu:1) Bezbarvé ampule v PVC přířezu, krabička

FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/4 ml : 10 x 4 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/1 ml : 10 x 1 ml

2) Jednorázové skleněné stříkačky

FRAGMIN 2 500 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml : 10 x 0,2 mlFRAGMIN 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml : 10 x 0,2 mlFRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml : 10 x 0,3 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml : 10 x 0,4 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml : 5 x 0,4 ml

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Pfizer, spol. s r.o., Praha, Česká republika

VýrobceAmpule: Pfizer Manufacturing Belgium N.V., Puurs, BelgieJednorázové injekční stříkačky: Pfizer Manufacturing Belgium N.V., Puurs, Belgie

Catalent France Limoges S.A.S., Limoges, Francie

11 /11

FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml : Jednorázové injekční stříkačky: Pfizer Manufacturing

Belgium N.V., Puurs, Belgie

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 29.12.2010

1/11

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls79431/2010, sukls79432/2010, sukls79433/2010, sukls79434/2010, sukls79435/2010, sukls 79438/2010 a příloha k sukls101885/2010,

sukls101887/2010,

sukls101888/2010,

sukls101889/2010,

sukls101891/2010,

sukls101892/2010,

sukls111431/2010,

sukls111434/2010,

sukls111439/2010, sukls111444/2010, sukls111446/2010 a sukls111454/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/4 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/1 mlFRAGMIN 2 500 m.j. (anti-Xa)/0,2 mlFRAGMIN 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 mlFRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 mlInjekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/4 ml obsahuje dalteparinum natricum 10 000 m.j. (anti-Xa)/4 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/1 ml obsahuje dalteparinum natricum 10 000 m.j. (anti-Xa)/1 mlFRAGMIN 2 500 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml obsahuje dalteparinum natricum 2 500 m.j. (anti-Xa)/0,2 mlFRAGMIN 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml obsahuje dalteparinum natricum 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 mlFRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml obsahuje dalteparinum natricum 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml obsahuje dalteparinum natricum 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 mlÚčinnost je uvedena v mezinárodních anti-Xa m.j. 1. mezinárodního standardu pro nízkomolekulární heparin.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slámově zbarvený roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba akutní trombózy hlubokých žil a plicní embolie.

Prevence srážení krve v mimotělním systému při hemodialýze a hemofiltraci v souvislosti s akutním renálním selháním nebo s chronickou renální nedostatečností.

Profylaxe tromboembolie v souvislosti s chirurgickým výkonem.

Profylaxe tromboembolie u pacientů s omezenou pohyblivostí způsobenou akutním zdravotním stavem.

2/11

Léčba nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu (NSTEMI).

Léčba hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie a prodloužená tromboprofylaxe u pacientů s nádorovým onemocněním.

4.2 Dávkování a způsob podání

Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba akutní trombózy hlubokých žil a plicní embolieFRAGMIN lze podávat subkutánně v dávce jedna injekce denně nebo dvě injekce denně. Současnou antikoagulační terapii perorálními antagonisty vitamínu K lze zahájit okamžitě. V současné kombinované léčbě se pokračuje dokud hladina protrombinového komplexu nedosáhne terapeutické úrovně (obvykle nejméně 5 dní). Ambulantní léčba je možná za použití dávky doporučené k léčbě ve zdravotnickém zařízení.Aplikace jednou denně200 m.j./kg tělesné hmotnosti se aplikuje s.c. jednou denně. Jednorázová denní dávka by neměla překročit 18 000 m.j. Antikoagulační účinek není třeba monitorovat.

Dávku je možné přizpůsobit podle dostupnosti jednorázových předplněných injekčních stříkaček podle tabulky:

Hmotnost (kg)

Dávka (m.j.)

Jednorázová předplněná

injekční stříkačka

(25 000 m.j./ml)

45 a méně

7 500

0,3 ml

46 -56

10 000

0,4 ml

57 - 68

12 500

0,5 ml

69 - 82

15 000

0,6 ml

83 a více

18 000

0,72 ml

Aplikace dvakrát denněJako alternativu lze podávat dávku 100 m.j./kg tělesné hmotnosti aplikované s.c. dvakrát denně. Monitorování antikoagulačního účinku obecně není zapotřebí, mělo však by být bráno v potaz u specifické populace pacientů (Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Vzorky je třeba odebrat v době maximálních plazmatických hladin (3-4 hod. po s.c. injekci). Doporučená plazmatická hladina se pohybuje v rozmezí 0,5-1 m.j. anti-Xa/ml.

Prevence srážení krve během hemodialýzy a hemofiltrace.

Chronické renální selhání nebo pacienti bez známého rizika krvácení:Tito pacienti normálně vyžadují pouze výjimečně nastavení dávky, pro většinu z nich není nutné časté monitorování hladiny anti-Xa. Při doporučeném dávkování se během dialýzy obvykle dosáhne plazmatické hladiny 0,5-1 m.j. anti-Xa/ml.a) Hemodialýza a hemofiltrace trvající maximálně 4 hodiny:Dávka 30-40 m.j./kg tělesné hmotnosti ve formě intravenózního bolusu s následnou infúzí 10-15 m.j./kg tělesné hmotnosti a hodinu, nebo jedna injekce ve formě intravenózního bolusu 5 000 m.j.b) Hemodialýza a hemofiltrace trvající déle než 4 hodiny:Dávka 30-40 m.j./kg tělesné hmotnosti ve formě intravenózního bolusu s následnou infúzí 10-15 m.j./kg tělesné hmotnosti a hodinu.

Akutní renální selhání, pacienti s vysokým rizikem krvácení:

3/11

Pacienti podrobující se akutní hemodialýze mají užší terapeutickou šíři než pacienti podrobující se chronické hemodialýze a měla by jim být důsledně monitorována hladina anti-Xa. Plazmatické hladiny se pohybují v rozmezí 0,2-0,4 m.j. anti-Xa/ml.Intravenózní injekce ve formě bolusu 5-10 m.j./kg tělesné hmotnosti s následnou intravenózní infúzí 4-5 m.j./kg tělesné hmotnosti a hodinu.

Profylaxe tromboembolie v souvislosti s chirurgickým výkonemDalteparin se podává podkožně (s.c.). Monitorování antikoagulačního účinku obecně není nutné. Pokud se provádí, je třeba vzorky odebrat v době maximálních plazmatických hladin (3-4 hod. po s.c. injekci). Při doporučeném dávkování se obvykle dosáhne plazmatické hladiny 0,1-0,4 m.j. anti-Xa/ml.

Všeobecná chirurgie: pacienti s rizikem tromboembolických komplikací:2 500 m.j. aplikovaných subkutánně během 2 hod. před operací a pak 2 500 m.j. subkutánně každé ráno až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle.

Všeobecná chirurgie:pacienti s vysokým rizikem tromboembolických komplikací (např. malignita)Léčba pokračuje až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle.1. Zahájení léčby den před výkonem: 5 000 m.j. aplikovaných subkutánně večer před operací a 5 000 m.j. subkutánně následující večery.2. Zahájení léčby v den výkonu: 2 500 m.j. subkutánně během 2 hod. před operací a 2 500 m.j. subkutánně za 8-12 hod., ne však dříve než 4 hodiny od ukončení výkonu. Následující dny 5 000 m.j. subkutánně každé ráno.

Prodloužená tromboprofylaxe tromboembolie v ortopedii (např. operace kyčelních kloubů):Dalteparin se podává po dobu až 5 týdnů po operaci za použití jednoho z níže uvedených režimů.

1. Preoperativní zahájení léčby – večer před výkonem: 5 000 m.j. aplikovaných subkutánně večer před operací a 5 000 m.j. subkutánně následující večer.

2. Preoperativní zahájení léčby – v den výkonu: 2 500 m.j. subkutánně během 2 hod. před operací a 2 500 m.j. subkutánně za 8-12 hod., ne však dříve než 4 hodiny od ukončení výkonu. Následující dny 5 000 m.j. subkutánně každé ráno.

3. Pooperativní zahájení léčby: 2 500 m.j. subkutánně 4-8 hod. po výkonu, ne však dříve než 4 hodiny od ukončení výkonu. Následující dny 5 000 m.j. subkutánně každé ráno.

Pacienti s rizikem tromboembolických komplikací 1

Zahájení léčby v den výkonu (m.j.):

2 hodiny před operací

Pooperační období

2 500

2 500 jednou denně ráno

1 Léčba trvá až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle.

4/11

Pacienti s vysokým rizikem tromboembolických komplikací (např. malignita, ortopedie)

2

1) Zahájení léčby den před výkonem (m.j.)

Večer před výkonem

(10 - 14 hodin)

V den výkonu

Pooperační období

5 000

5 000 večer,

cca 24 hodin po prvním

podání

5 000 jednou denně večer

2) Zahájení léčby v den výkonu (m.j.)

2 hodiny před výkonem

8 - 12 hodin po prvním

podání, ne však dříve než

4 hodiny po výkonu

Pooperační období

2 500

2 500

5 000 jednou denně ráno

3) Zahájení léčby po výkonu (m.j.)

3

4 - 8 hodin po výkonu

Pooperační období

2 500

5 000 jednou denně

v intervalech 24 hodin

2 Léčba trvá až do obnovení pohyblivosti pacienta, obvykle 5-7 dní nebo déle, v ortopedii až 5 týdnů.

3 Studie s pacienty, kteří podstoupili náhradu kyčelního kloubu. Pooperační zahájení léčby je zvlášť

vhodné u pacientů, u kterých může být předoperační podání dalteparinu spojeno se zvýšeným rizikem krvácení (např. mnohočetná vážná poranění). Je třeba opatrnosti, neboť hemostázy může být dosaženo již v době podání první dávky po výkonu. Pro schéma 2 a 3 by měl být minimální interval 6 hodin mezi první a druhou dávkou dalteparinu.

Profylaxe tromboembolie u pacientů s omezenou pohyblivostí5 000 m.j. aplikovat subkutánně (s.c.) jednou denně, obvykle 12 až 14 dní nebo déle u pacientů s pokračující omezenou pohyblivostí. Antikoagulační účinek není třeba monitorovat.

Nestabilní angina pectoris a non-Q infarkt myokardu (NSTEMI):Monitorování antikoagulačního účinku obecně není zapotřebí, mělo však by být bráno v potaz u specifické populace pacientů (Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Vzorky je třeba odebrat v době maximálních plazmatických hladin (3-4 hod. po s.c. injekci). Doporučená plazmatická hladina se pohybuje v rozmezí 0,5-1 m.j. anti-Xa/ml.

Je doporučena současná terapie kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v dávce 75-325 mg/den, pokud není specifická kontraindikace,.

120 m.j./kg těl. hmotnosti podáváme podkožně ve dvou dávkách každých 12 hodin, maximální dávka je l0 000 m.j./12 hodin. Léčba má trvat, dokud pacient není klinicky stabilní (obvykle nejméně 6 dní) nebo déle, podle uvážení lékaře.

5/11

U pacientů, kteří mají podstoupit revaskularizaci se doporučuje podávat přípravek FRAGMIN do dne invazivní procedury (PCI nebo CABG). Celková doba léčby by neměla přesáhnout 45 dní. Dávka se liší podle pohlaví a hmotnosti pacienta:-

5000 m.j. každých 12 hodin u žen do 80 kg a mužů do 70 kg.

-

7500 m.j. každých 12 hodin u žen nad 80 kg a u mužů nad 70 kg.

Léčba hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie a prodloužená tromboprofylaxe u pacientů s nádorovým onemocněním.



1. měsíc200 m.j./kg tělesné hmotnosti se podává s.c. jednou denně po dobu prvních 30 dnů léčby. Celková denní dávka by neměla přesáhnout 18 000 m.j.



2.- 6. měsícPřibližně 150 m.j./ kg tělesné hmotnosti se podává s.c. jednou denně, podle níže uvedené tabulky 1.

Tabulka 1: Dávkování stanovené pro 2.- 6. měsíc

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka dalteparinu (m.j.)

56

7 500

57 až 68

10 000

69 až 82

12 500

83 až 98

15 000

99

18 000

Snížení dávky při chemoterapií indukované trombocytopenii:Trombocytopenie – V případě chemoterapií indukované thrombocytopenie s počtem trombocytů <50 000/mm

3, by mělo být podávání dalteparinu přerušeno, dokud se počet trombocytů nedostane zpět na

hodnotu nad 50 000/mm

3.

Při počtu trombocytů v rozmezí 50 000 až 100 000/mm

3, by dávka dalteparinu měla být snížena o 17

% až 33 % počáteční dávky v závislosti na hmotnosti pacienta (Tabulka 2). Jakmile se počet trombocytů dostane zpět na hodnotu 100 000/mm

3, měla by být znovu obnovena plná dávka

dalteparinu.

Tabulka 2: Snížení dávky dalteparinu při trombocytopenii 50 000-100 000/mm

3

Tělesná hmotnost

(kg)

Stanovená dávka

dalteparinu (m.j.)

Snížená dávka

dalteparinu (m.j.)

Průměrné snížení

dávky (%)

56

7 500

5 000

33

57 až 68

10 000

7 500

25

69 až 82

12 500

10 000

20

83 až 98

15 000

12 500

17

99

18 000

15 000

17

Renální selhání – v případě závažného renálního selhání, vymezeného hladinou kreatininu >3 x ULN(horní hranice normy), by měla být dávka dalteparinu upravena tak, aby bylo dosaženo terapeutickéhladiny 1 m.j. anti-Xa/ml (rozmezí 0,5-1,5 m.j./ml), měřeno 4-6 hodin po podání injekce dalteparinu. Pokud je hladina anti-Xa pod nebo nad tímto terapeutickým rozmezím, dávkování dalteparinu je třeba zvýšit nebo snížit o jednu sílu dalteparinu (t.j. o 2 500 m.j.).Měření hladiny anti-Xa by mělo být opakováno po 3-4 dalších dávkách dalteparinu. Úpravu dávky tímto způsobem je třeba opakovat,dokud není dosaženo terapeutické hladiny anti-Xa.

6/11

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na dalteparin nebo jiné nízkomolekulární hepariny a/nebo heparin, např. anamnéza prokázané nebo suspektní indukované trombocytopenie imunologicky zprostředkované heparinem(typ II). Akutní gastroduodenální vřed. Krvácení do mozku. Těžké poruchy srážlivosti krve. Septická endokarditida. Poranění a operace centrální nervové soustavy, očí a uší.

Při léčbě akutní hluboké žilní trombózy, plicní embolie, nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu, kde pacienti dostávají vysoké dávky přípravku FRAGMIN, je kontraindikována spinální nebo epidurální anestézie z důvodu zvýšeného rizika krvácení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při dlouhodobém podání dalteparinu u pacientů s nestabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS), jako např. před revaskularizací, má být u pacientů s porušenou funkcí ledvin (S-kreatinin > 150 μmol/l) zváženo podání nižší dávky dalteparinu.

Epidurální nebo spinální anestezieV případě míšní anestezie (epidurální/spinální) nebo při lumbální punkci jsou pacienti s antikoagulační léčbou nebo s předpokládanou antikoagulační léčbou nízkomolekulárními hepariny nebo heparinoidy z důvodu prevence tromboembolických komplikací v riziku vzniku epidurálního nebo spinálního hematomu, který může vést k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí. Riziko těchto příhod se zvyšuje použitím epidurálních katétrů, zejména dlouhodobě zavedených pro aplikaci analgetik nebo při současném užití léků ovlivňujících hemostázu jako jsou např. nesteroidní antiflogistika (NSAIDs), inhibitory destiček nebo jiná antikoagulancia. Zvýšené riziko se zdá být také u traumatické nebo opakované epidurální nebo spinální punkce. Pacienti mají být často sledováni pro příznaky nebo známky neurologického zhoršení. V případě zjištění neurologického útlaku je nutná okamžitá léčba (dekomprese). (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Riziko krváceníU pacientů s potenciálně vysokým rizikem krvácení, jako při trombocytopeniích a poruchách funkce destiček, při těžké jaterní a ledvinné nedostatečnosti, nekontrolované hypertenzi, hypertenzní nebo diabetické retinopatii se doporučuje opatrnost. Zvýšená péče je nutná i u čerstvě operovaných pacientů, kteří jsou léčeni vysokými dávkami přípravku FRAGMIN nutnými k léčbě hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo nestabilní anginy pectoris.

Pokud u pacienta s nestabilní ICHS (nestabilní angina pectoris a non-Q infarkt myokardu) dojde k rozvoji infarktu myokardu, může být indikována trombolytická léčba. Léčba dalteparinem nemusí být přerušena, ale zvyšuje se tím riziko krvácení.

TrombocytopenieDoporučuje se, aby byl počet destiček stanoven před zahájením léčby dalteparinem a následně pravidelně v průběhu léčby.Zvláštní pozornost je třeba věnovat rychle se rozvíjející trombocytopenii nebo těžké trombocytopenii ( 100 000/mm

3). Před léčbou přípravkem FRAGMIN se doporučuje provést in vitro vyšetření

protilátek proti krevním destičkám a jeho opakování pravidelně během léčby. Pokud je výsledek in vitro testu pozitivní, neprůkazný nebo test nebyl proveden, léčba dalteparinem by měla být přerušena (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Monitorování hladin anti-XaMonitorování antikoagulačního účinku dalteparinu není obecně nutné, mělo by však být zváženo u specifické populace pacientů, jako jsou pediatričtí pacienti, pacienti s renálním selháním, příliš štíhlí nebo naopak nadměrně obézní pacienti, těhotné ženy, pacienti se zvýšeným rizikem krvácení nebo

7/11

opakované trombózy. Pro laboratorní monitorování hladin anti-Xa se doporučuje použití metod používajících chromogenní substrát.

Aktivovaný parciální protrombinový čas (APPT) nebo trombinový čas by neměly být používány, protože tyto testy jsou vůči dalteparinu poměrně necitlivé. Zvýšení dávky dalteparinu ve snaze prodloužit APTT mohou mít za následek krvácení (viz bod 4.9 Předávkování).

Chronicky dialyzovaní pacienti s dalteparinem potřebují zpravidla menší úpravu dávkování a následně také několik kontrol hladin anti-Xa. Pacienti podstupující akutní hemodialýzu mohou být více nestabilní a vyžadovat tak důslednější monitorování hladin anti-Xa.

HyperkalémieHeparin a nízkomolekulární heparin mohou potlačovat adrenální sekreci aldosteronu, což vede khyperkalémii, zejména u pacientů s diabetes mellitus, chronickým renálním selháním, existujícímetabolickou acidosou, zvýšenou plazmatickou hladinou draslíku nebo užívajících kalium šetřící léky.Hladiny draslíku v plazmě by měly být u rizikových pacientů měřeny.

Zaměnitelnost s jinými antikoagulanciiDalteparin není zaměnitelný (jednotka za jednotku) s nefrakcionovaným heparinem nebo jinými nízkomolekulárními hepariny nebo syntetickými polysacharidy. Každý z těchto léků se liší výchozími surovinami, výrobním procesem, fyzikálně-chemickými vlastnostmi, což vede k rozdílům v biochemické identitě, dávkování a klinické účinnosti a bezpečnosti. Každý z těchto léků je jedinečný a má své vlastní pokyny k použití

.

OsteoporózaDlouhodobá léčba heparinem je spojována s rizikem osteoporózy. Ačkoliv toto nebylo pozorováno u dalteparinu, riziko osteoporózy nelze vyloučit.

Podávání u dětíInformace o bezpečnosti a účinnosti dalteparinu u dětí jsou omezené. Pokud je dalteparin použit u těchto pacientů, je nutné monitorovat hladiny anti-Xa.Podávání léků obsahujících benzylalkohol jako konzervační látku předčasně narozeným kojencům bylo dáváno do souvislosti s fatálním „Gasping“ syndromem. Vzhledem k tomu, že benzylalkohol může procházet placentární bariérou, dalteparin balený v lahvičkách s několikanásobnou dávkou konzervovaný benzylalkoholem smí být podán těhotným ženám s obezřetností a pouze pokud je podání bezpodmínečně nutné (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení).

Geriatriční pacientiU starších pacientů (zejména ve věku osmdesát a více let) může být vyšší riziko krvácivých komplikací v rozmezí léčebných dávek. Doporučuje se pečlivé klinické sledování.

Přípravek se nesmí podávat intramuskulárně. V důsledku zvýšeného rizika hematomu by intramuskulární podání jiných léčivých přípravků nemělo být podáno dříve než za 24 hodin po dávce dalteparinu přesahující 5 000 m.j..

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současná léčba přípravky s účinkem na hemostázu, jako jsou trombolytika, jiná antikoagulancia, nesteroidní antiflogistika nebo inhibitory krevních destiček nebo dextran může zesílit antikoagulační účinek přípravku FRAGMIN (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání - Nestabilní angina pectoris a non-Q infarkt myokardu - NSTEMI).Vzhledem k tomu, že NSAIDs a ASA analgetické/protizánětlivé dávky snižují produkci vasodilatačních prostaglandinů, a tím i průtok krve ledvinami a renální exkreci, měla by být pacientům

8/11

s renálním selháním, kteří užívají dalteparin současně s NSAIDs nebo vysokými dávkami ASA,věnována zvláštní péče.

Pokud nejsou specifické kontraindikace, pacienti s nestabilní ICHS (nestabilní angina pectoris a non-Q infarkt myokardu) by měli být léčeni nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové.Protože heparin prokázal interakci s intravenózním nitroglycerinem, vysokými dávkami penicilinu, sulfinpyrazonem, probenecidem, kyselinou etakrynovou, cytostatiky, chininem, antihistaminiky, digitalisem, tetracykliny, kouřením tabáku a kyselinou askorbovou, nemohou být též vyloučeny interakce s dalteparinem.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství - Při použití dalteparinu během těhotenství se možnost poškození plodu jeví jako zanedbatelná. Vzhledem k tomu, že však možnost poškození plodu nelze zcela vyloučit, měl by být přípravek používán v těhotenství pouze tehdy, pokud je to nutné (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

Dalteparin neprochází placentou.Během porodu je u žen, které jsou léčeny vysokými dávkami antikoagulancií, epidurální anestézie absolutně kontraindikovaná (viz bod 4.3). U těhotných žen během třetího trimestru byl naměřenbiologický poločas anti-Xa 4 až 5 hodin.Studie se zvířaty neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické vlastnosti dalteparinu (viz bod 5.3.).

Léky obsahující benzylalkohol - (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití - - Podávání u dětí).

Kojení – Informace týkající se vylučování přípravku do mateřského mléka jsou omezené. Studie u 15 kojících žen užívajících profylaktické dávky dalteparinu prokázaly malé množství anti-Xa aktivity v mateřském mléce, ekvivalentní k poměru mléko/plazma <0,025-0,224. Vzhledem k tomu, že perorální absorpce nízkomolekulárního heparinu je

extrémně nízká, klinický důsledek, je-li

nějaký, malého množství antikoagulační aktivity na kojené dítě není znám.

I když se antikoagulační efekt na děti zdá nepravděpodobný, je při kojení dalteparin indikován, jen když přínos pro matku převáží potenciální riziko pro dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vliv přípravku FRAGMIN na schopnost obsluhovat stroje nebo řídit motorová vozidla není znám.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími ((1%) nežádoucími účinky spojovanými s léčbou dalteparinem u pacientů zařazených do kontrolovaných klinických hodnocení byly:

Poruchy krve a lymfatického systému: reverzibilní neimunologicky vyvolaná trombocytopenie (typ I)

Poruchy imunitního systému: alergické reakce

Cévní poruchy: krvácení. Riziko krvácení se zvětšuje se zvyšující se dávkou.

Poruchy jater a žlučových cest: přechodné zvýšení jaterních transamináz (AST, ALT)

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: hematomy v místě vpichu, bolest v místě vpichu

9/11

V rámci poregistračního sledování byly hlášeny následující další nežádoucí účinky:

Poruchy krve a lymfatického systému: imunologicky vyvolané trombocytopenie (typu II, s nebo bez spojení s trombotickými komplikacemi)

Poruchy imunitního systému: anafylaktické reakce

Poruchy nervového systému: byly hlášeny případy intrakraniálního krvácení, některé byly fatální.

Gastrointestinální poruchy: byly hlášeny případy retroperitoneálního krvácení, některé byly fatální.

Poruchy kůže a podkoží: nekróza kůže, alopecie a vyrážka

Poranění, otravy a procedurální komplikace: spinální nebo epidurální hematomy. (viz bod 4.3 Kontraindikace a bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Cévní poruchy: byly hlášeny případy krvácení, některé byly fatální.

4.9 Předávkování

Antikoagulační účinek vyvolaný dalteparinem sodným lze zrušit protaminem.

Protamin samotný má inhibiční účinek na primární hemostázu a lze jej podat pouze v naléhavých případech. 1 mg protaminu částečně neutralizuje účinek 100 jednotek anti-Xa dalteparinu sodného. Výsledkem je úplná neutralizace dosaženého prodloužení času srážlivosti, avšak 25-50 % aktivity anti-Xa přetrvává..

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulans, ATC B01AB04

FRAGMIN je antitrombotický přípravek obsahující dalteparin sodný. Dalteparin sodný je nízkomolekulární heparin sodný vyrobený ze střevní sliznice prasat; jeho průměrná molekulární hmotnost je 5 000. Antitrombotický účinek dalteparinu sodného je závislý na jeho schopnosti zesílit inhibici faktoru Xa a trombinu antitrombinem (AT). Dalteparin sodný je relativně více schopný zesílit inhibici faktoru Xa než prodloužit aktivovaný parciální protrombinový čas (APTT). Dalteparin sodný má slabší účinek na funkci destiček a jejich adhezi než heparin, a má tedy i malý účinek na primární hemostázu. Soudí se však, že antitrombotické vlastnosti dalteparinu sodného jsou zprostředkovány účinkem na stěny cév nebo na fibrinolytický systém.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologický poločas po i.v. injekci je přibližně 2 hod. a po s.c. injekci 3-5 hodin. Biologická dostupnost po s.c. injekci je přibližně 90 % a farmakokinetika v podstatě nezávisí na dávce. U pacientů s renálním selháním se biologický poločas prodlužuje. Dalteparin sodný je vylučován převážně ledvinami.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Výsledky neprokázaly žádnou orgánovou toxicitu bez ohledu na způsob aplikace, dávky nebo délku léčby. Nebyl zjištěn žádný mutagenní účinek. Nebyl prokázán žádný embryotoxický ani teratogenní účinek ani účinek na reprodukční schopnost či peri- nebo postnatální vývoj.

10/11

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný (kromě FRAGMIN 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml, FRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml, FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml), voda na injekci, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l.

6.2 Inkompatibility

Fragmin je kompatibilní s infúzním roztokem izotonického chloridu sodného (9 mg/ml) nebo izotonické glukózy (50 mg/ml) ve skleněných lahvích a nádobách z umělé hmoty.Kompatibilita přípravku FRAGMIN s dalšími přípravky nebyla posuzována.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Druh obalu:FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/4 ml : 10 x 4 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/1 ml : 10 x 1 mlBezbarvé ampule v PVC přířezu, krabička

FRAGMIN 2 500 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml : 10 x 0,2 mlFRAGMIN 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml : 10 x 0,2 mlFRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml : 10 x 0,3 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml : 10 x 0,4 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml : 5 x 0,4 mlJednorázové skleněné stříkačky s jehlou z nerezové oceli v pryžovém krytu, s pístovým uzávěrem z chlorobutylu a s táhlem pístu z polypropylenu, injekční stříkačky jsou uzavřeny v blistru a mohou být navíc opatřeny bezpečnostním krytem jehly, který zamezuje případnému poranění jehlou po aplikaci injekce, krabička.

Velikost balení:FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/4 ml : 10 x 4 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/1 ml : 10 x 1 mlFRAGMIN 2 500 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml : 10 x 0,2 mlFRAGMIN 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml : 10 x 0,2 mlFRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml : 10 x 0,3 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml : 10 x 0,4 mlFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml : 5 x 0,4 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Intravenózní nebo subkutánní podání.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

11/11

Pfizer, spol. s r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/4 ml : 16/400/92-A/CFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/1 ml : 16/400/92-B/CFRAGMIN 2 500 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml : 16/400/92-C/CFRAGMIN 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml : 16/400/92-D/CFRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml : 16/400/92-E/CFRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml : 16/274/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/4 ml : 17.6.1992/18.4. 2007FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/1 ml : 17.6.1992/18.4. 2007FRAGMIN 2 500 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml : 17.6.1992/18.4. 2007FRAGMIN 5 000 m.j. (anti-Xa)/0,2 ml : 17.6.1992/18.4. 2007FRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml : 17.6.1992/18.4. 2007FRAGMIN 10 000 m.j. (anti-Xa)/0,4 ml : 25.4. 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU29.12.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU {Krabička} 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Fragmin 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml Dalteparinum natricum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Dalteparinum natricum 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml 7 500 m.j. (anti-Xa) v jedné stříkačce 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

injekční roztok 10 x 0,3 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní nebo subkutánní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25° C. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer spol.s r.o., Praha, Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 16/400/92-E/C 13. ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU> Číslo šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Fragmin 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH Folie přířezu pro stříkačky 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Fragmin 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer logo 3.

POUŽITELNOST

4.

ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>

5.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU {etiketa na stříkačce} 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

FRAGMIN 7 500 m.j. (anti-Xa)/0,3 ml Dalteparinum natricum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

i.v. nebo s.c. 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>

Č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

Pfizer logo