Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls54999/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE - INFORMACE PRO UŽIVATELE

FOLIVIRIN

Injekční suspenze

(Estradioli benzoas, testosteroni isobutyras)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je FOLIVIRIN a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete FOLIVIRIN používat

3.

Jak se FOLIVIRIN používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek FOLIVIRIN uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE FOLIVIRIN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

FOLIVIRIN je hormonální přípravek, který obsahuje léčivé látky estradiol a testosteron. Estradiol je synteticky připravený ester, který je totožný s přirozeným lidským estrogenem. Estrogen je vytvářen v těle ženy vaječníky a je nezbytný pro normální sexuální vývoj ženy a pro regulaci menstruačního cyklu. Testosteron je přirozený mužský hormon produkovaný varlaty, který je nezbytný pro normální vývoj mužských pohlavních orgánů, ale je též důležitý pro metabolismus kostí.

FOLIVIRIN se používá ke zmírnění nebo potlačení přechodových příznaků u žen, především u žen po chirurgickém odstranění vaječníků, je- li samotná estrogenová nebo kombinovaná estrogenová a gestagenová substituční léčba nedostatečně účinná.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE FOLIVIRIN POUŽÍVAT

Nepoužívejte FOLIVIRIN, pokud máte nebo jste měla jakýkoliv z následujících stavů:

- přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku FOLIVIRIN

- rakovina prsu ( i v anamnese)

- jiné nádorové onemocnění spojené s hormony, např. rakovina děložní sliznice

- neobvyklé vaginální krvácení, které nebylo vyšetřeno lékařem

- neléčený nárůst děložní sliznice

- dřívější nebo současná žilní trombóza na noze nebo jiném místě (např. hluboká žilní trombóza nebo

plicní embolie)

- aktivní nebo v nedávné minulosti prodělaná arteriální trombóza (např. angina pectoris, infarkt)

- akutní onemocnění jater (nebo máte-li onemocnění jater v anamnéze, a výsledky Vašich jaterních

testů se dosud nevrátily k normálním hodnotám)

- porfyrie (enzymatická porucha jater)

Máte-li jakékoliv pochybnosti, obraťte se laskavě na svého lékaře nebo lékárníka, než začnete užívat přípravek FOLIVIRIN.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku je zapotřebí:

Zdravotní prohlídka/sledováníŽeny, které dlouhodobě užívají hormonální substituční terapii (HST), by měly pravidelně absolvovat u svého lékaře gynekologické vyšetření včetně vyšetření prsů.

Stavy, vyžadující kontrolu v průběhu HSTVáš lékař bude vyžadovat častější vyšetření a testy, jestliže trpíte nebo jste v předešlé době prodělalaurčitá onemocnění nebo stavy. Některá z nich se mohou při užívaní HST zhoršit nebo vrátit.Informujte svého lékaře, jestliže v současnosti trpíte kterýmkoliv z následujících stavů:

děložní fibroid (vláknitý nezhoubný nádor)



endometrióza (výskyt děložní sliznice mimo dělohu)



anamnéza nebo rizikové faktory krevních sraženin (např. dřívější trombóza, nadváha)



rakovina prsu nebo rizikové faktory estrogen dependentních tumorů (např. blízké příbuzné

měly rakovinu prsu)

vysoký krevní tlak



nemoci jater (např. jaterní nezhoubný nádor)



onemocnění ledvin nebo srdce



cukrovka



žlučníkové kameny



migréna nebo silné bolesti hlavy



systémový lupus erythematodes (autoimunitní onemocnění pojiva, které může postihnout

mnohé orgánové systémy)

anamnéza abnormálního nárůstu děložní sliznice



epilepsie



astma



otoskleróza (ztráta sluchu z důvodu nadměrného růstu kosti vnitřního ucha)

Důvody pro okamžité přerušení léčby

Jestliže se u Vás v průběhu léčby s přípravkem FOLIVIRIN projeví jakýkoliv z následujících stavů, konzultujte se svým lékařem přerušení léčby: 

žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí



závažné zvýšení krevního tlaku



nový nápor silných bolestí hlavy podobných migréně



těhotenství

Abnormální nárůst a rakovina děložní slizniceRiziko abnormálního nárůstu děložní sliznice a rakoviny děložní sliznice se zvyšuje, pokud je samotný estrogen podáván dlouhodobě. Z tohoto důvodu by léčba měla být kombinovaná s lékařem stanovenou dávkou progesteronu po dobu minimálně 12dní v každém 28 denním cyklu.

V prvních měsících léčby se může vyskytnout nepravidelné krvácení a špinění. Pokud ke krvácení dojde po dlouhotrvající léčbě, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, kontaktujte svého lékaře.

Rakovina prsuCelkové údaje ze studií ukazují na zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících kombinaciestrogen-progestagen, které se projeví po přibližně 3 letech léčby.

U žen, kterým byla odoperovaná děloha a užívaly samotný estrogen, bylo zjištěno významně nižší riziko rakoviny prsu, než riziko zjištěné u žen užívajících kombinace estrogen-progestagen. Zvýšené riziko je zjevné až po několika letech užívání, ale v průběhu pěti let po ukončení léčby prakticky zmizí.

Kontaktujte vašeho lékaře v případě, že zjistíte jakékoliv změny ve vašich prsou.

Trombóza (krevní sraženiny)HST je spojována s 1,3 – 3 násobným rizikem vzniku trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie.Riziko vzniku trombózy je pravděpodobnější v prvním roce léčby než později.

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku trombózy zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší nehybnost, nadváha, těhotenství/poporodní období, onkologická onemocnění. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně vysadit HST 4 až 6 týdnů před touto operací.Jestliže se u Vás nebo ve vašem blízkém příbuzenstvu vyskytla trombóza nebo máte-li nadváhu, poraďte se před zahájením léčby s Vašim lékařem. Informujte vašeho lékaře i v případě, jestliže užíváte léky proti nadměrnému srážení krve. Máte-li příznaky, jež by mohly být příznaky trombózy, například bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi nebo zkrácený dech, okamžitěkontaktujte svého lékaře.

Choroba věnčitých tepenStudie neposkytly žádný důkaz ochrany proti infarktu u žen s chorobou věnčitých tepen, které užívalykombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo samotný estrogen.U žen , kterým byla odoperovaná děloha a užívaly samotný estrogen, nebylo zjištěno žádné zvýšenírizika choroby věnčitých tepen, riziko je mírně zvýšené po dobu užívaní kombinované estrogenprogestagenní terapie.

MrtviceLéčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobnýmzvýšením rizika vzniku mrtvice. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od přechodu. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mrtvice je značně závislé na věku,celkové riziko vzniku mrtvice u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat.

Rakovina vaječníkůUžívání pouze estrogenových HST produktů po dobu 10-15 let může zvýšit riziko vzniku tohoto ojedinělého ale vážného nádorového onemocnění. Některé studie naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované HST může mít podobné nebo o něco nižší riziko.

Jiné stavyEstrogeny mohou vyvolat zadržení tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky, které trpíporuchou funkce srdce nebo ledvin.

HST může mít vliv na výsledky některých laboratorních testů (jako jsou testy funkce štítné žlázy ajaterní testy). Máte-li podstoupit nějaké laboratorní testy, informujte o tom vašeho lékaře.

Informujte vašeho lékaře, víte-li, že máte vysoké hodnoty triglyceridů. U žen užívajících estrogen bylyzaznamenány vzácné případy zvýšení hodnot triglyceridů, což vedlo k zánětu slinivky břišní.

Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které zahájily užívaníkombinované HST nebo samotný estrogen později než ve věku 65 let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Informujte, prosím, svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které v současné době užíváte nebo jste nedávno užívala a to i o těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Některé léčivé přípravky mohou snižovat účinek přípravku FOLIVIRIN:•

Léky používané k léčbě epilepsie (např. fenobarbital, fenytoin a karbamazepin)

•

Léky používané k léčbě tuberkulózy (např. rifampicin, rifabutin)

•

Léky používané k léčbě HIV infekcí (např. nevirapin, efavirenz, ritonavir a nelfinavir)

•

Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Těhotenství a kojeníFOLIVIRIN by neměl být používán v průběhu těhotenství a kojení. Jestliže se domníváte,že jste těhotná, kontaktujte svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůFOLIVIRIN neovlivňuje schopnost obsluhovat stroje ani schopnost řídit dopravní prostředek.

Důležité informace o některých složkách přípravkuPřípravek obsahuje sorbitol. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

JAK SE FOLIVIRIN POUŽÍVÁ

Tento přípravek může být podáván pouze lékařem nebo zdravotní sestrou.

Podává se 1 ampulka (2 ml) FOLIVIRINU jednou za 4 – 6 týdnů. Dávkování je potřebné upravit na základě hladin estrogenů a testosteronu tak, aby hladiny hormonů byly v mezích normy.

Způsob podáníInjekce FOLIVIRIN se aplikují hluboko do svalu.

Jestliže jste užil(a) více přípravku FOLIVIRIN, než jste měl(a)Nejsou informace o případech předávkování estradiolem a testosteronem u člověka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i FOLIVIRIN nežádoucí účinky. Estrogenové přípravky mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí a zvětšení prsů, bolest prsu, slabé vaginální krvácení, zadržení sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti, bolesti hlavy, poruchy vnímání a nevolnost. Tyhle účinky jsou závislé na dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé léčbě.Testosterony mohou způsobit rozvoj druhotných mužských pohlavních znaků u žen, který se projevuje následujícími symptomy: akné, zarůstaní tváře, zhrubnutí hlasu a nepravidelnosti menstruačního cyklu. Při dlouhodobém podávání dochází ke zvýraznění mužské postavy, nadměrnému ochlupení mužského typu, objevuje se pleš, zmenší se prsa a děložní sliznice, zvětší se klitoris, kůže je mastná.Známe jsou též případy výskytu jaterních nádorů.Při případném výskytu nežádoucích účinků nebo jiných neobvyklých reakcí se o dalším užívání přípravku poraďte s lékařem.

Rakovina prsuNa základě studií provedených v poslední době se celkové riziko rakoviny prsu zvyšuje s délkou užívání HST a to u žen, které užívají nebo nedávno ukončily užívání HST.

Několik epidemiologických studií při použití kombinované estrogen–progesteronové HST zaznamenalo celkově vyšší riziko rakoviny prsu než u estrogenů samotných.

Studie Milion Women Study (MWS) udává, že v porovnání se ženami, které HST nikdy neužívaly, je užívání různých typů kombinované estrogen–progesteronové HST spojováno s vyšším rizikem rakoviny prsu než užívání samotných estrogenů.

Podle MWS a na základě známého průměrného výskytu rakoviny prsu v rozvinutých zemích, se odhaduje, že:



U žen ve věku 50 – 64 let, které neužívají HST se předpokládá diagnóza rakoviny prsu u asi

32 z 1000.



Z 1000 žen, které užívají nebo užívaly kombinovanou estrogen-progesteronovou HST bude

množství dalších případů následující:



mezi 5 a 7 (nejlepší odhad 6) v 5-letém období užívání



mezi 18 a 20 (nejlepší odhad 19) v 10-letém období užívání.

Studie WHI udává zvýšené riziko rakoviny prsu po 5,6 letech užívání kombinované estrogen-progesteronové HST (CCE+MPA) u všech uživatelek ve srovnání s těmi, které HST neužívají.

Studie WHI odhaduje, že u žen ve věku 50 – 79 let, které užívají kombinovanou estrogen-progesteronovou HST (CEE+MPA) po dobu 5,6 let, bude diagnostikovaných 8 dalších případůrakoviny prsu na 10000 pacientoroků. Podle výpočtu z údajů studie se odhaduje, že v období 5 let sledování:

asi u 16 žen z 1000, které neužívají HST bude diagnostikována rakovina prsu



počet dalších případů rakoviny prsu by byl mezi 0 – 9 (nejlepší odhad 4) z 1000 žen, které

užívají kombinovanou estrogen-progesteronovou HST (CEE+MPA).

Množství dalších případů nádorového onemocnění prsu u žen, které užívají HST, je zhruba stejné pro ženy, které začaly s HST bez ohledu na věk, kdy zahájily užívání (ve věku mezi 45-65 lety).

Rakovina děložní sliznice

U žen s neporušenou dělohou se riziko abnormálního zbytnění děložní sliznice a rakoviny děložní sliznice zvyšuje s délkou užívání samotných estrogenů. Podle údajů z epidemiologických studií nejlepší odhad rizika diagnostikované rakoviny děložní sliznice u žen ve věku 50 – 65 let , které neužívají HST je asi 5 žen z 1000. V závislosti na délce trvání léčby a na dávkách estrogenů je udávané riziko rakoviny děložní sliznice u žen užívajících samotný estrogen 2-12 násobně vyšší ve srovnání s těmi, které je neužívají. Přidáním progesteronu k pouze estrogenové léčbě se toto riziko výrazně snižuje.Další nežádoucí účinky, které byly uvedeny v souvislosti s estrogen/progesteronovou léčbou:



Nezhoubné a zhoubné na estrogenu závislé nádory



Žilní tromboembolismus, např.hluboká žilní trombóza na nohou a v oblasti pánve a plicní

embolie mají větší frekvenci u žen s HST než u žen, které HST nikdy neužívaly.



Infarkt myokardu a mrtvice



Onemocnění žlučníku.



Kožní a podkožní projevy: větší žlutohnědá kožní skvrna, mnohotvaré červené zbarvení kůže,

červenofialové bolestivé uzly, zejména na kůži bérců, kožní výsev tečkovitého krvácení

z drobných cév.



Možná demence

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznámte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK FOLIVIRIN UCHOVÁVAT

Uchovávejte přípravek při teplotě 10-25°C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Ampulky uchovávejte ve stojící poloze.Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek FOLIVIRIN obsahujeLéčivými látkami jsou estradioli benzoas 2,5 mg a testosteroni isobutyras 25 mg v 1 mlmikrokrystalické vodní suspenze.Pomocnými látkami jsou sodná sůl karmelosy, sorbitol, polysorbát 80, fenol, voda na injekci.

Jak přípravek FOLIVIRIN vypadá a co obsahuje toto baleníInjekční suspenze.Mikrokrystalická vodní suspenze po protřepání mléčné barvy.

Druh obalu a velikost baleníneodlamovací ampulky, umělohmotná vložka, pilník, krabička.odlamovací ampulky, umělohmotná vložka, krabička.

Velikost balení: 5 ampulek po 2 ml

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceBiotika a.s., 976 13 Slovenská Ľupča 566, Slovenská republika

Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:16.3. 2011

Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace č.j.:sukls54999/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKUFOLIVIRIN injekční suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍEstradioli benzoas 2,5 mg, testosteroni isobutyras 25 mg v 1 ml mikrokrystalické vodní suspenze.Přípravek obsahuje sorbitol.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAInjekční suspenze.Mikrokrystalická vodní suspenze po protřepání mléčné barvy.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikaceHormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze, je-li samotná estrogenová nebo kombinovaná estrogenová a gestagenová substituční terapie nedostatečně účinná (např. po chirurgicky indukované menopauze).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání 1 ampulka (2 ml) jednou za 4 - 6 týdnů hluboko intramuskulárně. Dávkování je potřebné upravit na základě hladin estrogenů a testosteronu tak, aby hladiny hormonů byly v mezích normy.

4.3 Kontraindikace

− Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu− Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)− Nediagnostikované krvácení z genitálií− Neléčená hyperplazie endometria− Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)− Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)− Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina

pectoris, infarkt myokardu)

− Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy

nevrátily do normálu

− Známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoliv z pomocných látek− Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT by mělo pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem knízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto ženpříznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny v prsou by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Karcinom prsu). Vyšetření, včetně mamografie, by měla být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem FOLIVIRINprojevit znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

-

Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza

-

Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz níže)

-

Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných nádorů např. Dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první linie

-

Hypertenze

-

Jaterní poruchy (např. adenom jater)

-

Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév

-

Cholelitiáza

-

Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

-

Systémový lupus erythematosus

-

V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)

-

Epilepsie

-

Astma

-

Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

-

Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

-

Výrazné zvýšení krevního tlaku

-

Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén

-

Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončeníléčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii,předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průnikunebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučeníendometriální malignity.

Karcinom prsuCelkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání

HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women’s Health Initiative, WHI) a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajícíchkombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví popřibližně 3 letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovalyhysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážnězjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika mála (maximálně pěti) let po ukončení léčby.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografickýchnálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Dlouhodobé (minimálně 10-15leté) užívánípřípravků HRT obsahujících samotný estrogen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem vznikukarcinomu ovarií (viz bod 4.8). Některé studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že dlouhodobé

užívání kombinované HRT s sebou může nést podobné nebo o něco nižší riziko (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvnímroce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substitučníterapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace,delšínehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m

2

), těhotenství/poporodní období, systémový lupus

erythematosus(SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasněHRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózouv mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytípouze část trombofilních poruch).Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jednáo„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinacedefektů), jeHRT kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokarduu žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně

zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je početmimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých ženpřed menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen

Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobnýmzvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobouuplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značnězávislé na věku,celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdečníči renální dysfunkcí.

Ženy s preexistující hypertriglyceridémií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substitučníléčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenányvzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladinyhormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4(stanovenými sloupcovou metodou či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenýmiradioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentracevolného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalšíchvazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícíhopohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů voběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšeníhladin dalších

proteinů

v

plazmě

(angiotensinogen/reninový substrát,

alfa-I-antitrypsin,

ceruloplasmin).

Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceMetabolismus estrogenů a progestagenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, onichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících doskupiny cytochromu P450, jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin,karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vykazují naopak silné indukující

vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahujícítřezalku tečkovanou (Hypericum Perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestagenů.Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke

změnám profilu děložního krvácení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníPřípravek FOLIVIRIN není indikován během těhotenství. Pokud žena otěhotní během léčby přípravkem FOLIVIRIN, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům estrogenů neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické účinky.

Přípravek FOLIVIRIN není indikován během kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeNemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinkyVýskyt nežádoucích účinků závisí na věku pacientky a jde zejména o projevy zesílených fyziologických účinků estrogenů. Část nežádoucích účinků vzniká jako důsledek hepatálního metabolizmu estradiolu.Všechny estrogenové přípravky mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí a hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti, bolesti hlavy, parestézie a nauzeu. Tyto účinky závisí na dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé terapii.

Nežádoucí účinky byly rozděleny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté ( 1/100 až  1/10); méně časté ( 1/1 000 až  1/100); vzácné ( 1/10 000 až  1/1 000); velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Velmi časté(1/10)

Časté(1/100 až <1/10)

Méně časté (1/1000 až < 1/100)

Vzácné (1/10000 až < 1/1000)

Psychiatrické poruchy

Sklon k depresi, anorexii

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, parestezie

Cévní poruchy

Venózní tromboembolická nemoc

Hypertenze

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Zvracení, průjem

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy jaterních funkcí, hepatální karcinom

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka, kopřivka, chloasma, různé erupce, erythema

Stevens-Johnsonův syndrom

multiformae a nodosum

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Napětí a zvětšení prsů, bolest prsů, endometriální hyperplazie

Abnormální děložní krvácení, karcinom endometria, karcinom prsu

Slabé vaginální krváceníVirilizace u žen:zvýraznění mužské postavy, hirsutizmus, zhrubnutí hlasu, pleš, atrofie prsu a endometria, hypertrofie klitorisu, zvyšení libida, akné

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Edém, retence sodíku a tekutin

Vyšetření

Zvýšení tělesné hmotnosti

Riziko karcinomu prsu

U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.

Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI).

Studie MWS (Million Women Study) – Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsupo pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)

Případy na 1000žen, které HRT nikdy neužívaly, vpětiletém období*2

Poměr rizik a95%CI#

Další případy na 1000 žen, které užívaly HRTv pětiletém období (95% CI)

HRT obsahující samotný estrogen

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Kombinace estrogen-progestagen

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

#Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobouužívání. Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

*2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích

Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

Věkovérozmezí(roky)

Incidence na 1000 žen veskupině užívající placebo podobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen, kteréužívaly HRT v pětiletém období(95% CI)

Samotné estrogeny (CEE)

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*3

estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡

50-79

14

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

Riziko karcinomu endometria

Postmenopauzální ženy s dělohouRiziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT.U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšujeriziko karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a nadávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalood 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lzezvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarií

Dlouhodobé užívání HRT obsahující samotný estrogen a kombinaci estrogen-progestagen je spojovános mírně zvýšeným rizikem karcinomu ovarií. Pětiletá léčba HRT ve studii Million Women měla zanásledek 1 dodatečný případ na 2500 uživatelek.

Riziko žilního tromboembolismu

HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu(VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější vprvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové rozmezí(roky)

Incidence na 1000 žen veskupině užívající placebo po dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen,které užívaly HRT

Samotný perorální estrogen*4

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Perorální kombinace estrogen-progestagen50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 - 13)

*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)

Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahujícíkombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobnýmzvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.

Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míryna věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRTs přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při pětiletém užívání

Věkové rozmezí(roky)

Incidence na 1000 žen veskupině užívající placebo podobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen,

které užívaly HRT po dobu5 let

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:

– Onemocnění žlučníku- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura– Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

4.9 PředávkováníNejsou známy případy předávkování testosteronem a estradiolem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: hormony - testosterony a estrogeny.ATC kód: G03EA02 Estradiol/Estradiol valerát: Léčivá látka, syntetický 17β-estradiol, je chemicky a biologickytotožná s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u žen vmenopauze a zmírňuje klimakterické příznaky.

Molekulární a celulární mechanismus účinkuTestosteron se metabolizuje na další dva hormonálně aktivní steroidy. Výsledný efekt testosteronu je proto souhrn účinků testosteronu samotného, 5α-dihydrotestosteronu a estrogenových metabolitů. Testosteron a dihydrotestosteron působí prostřednictvím jednoho androgenového receptoru lokalizovaného v jádrech androgen-senzitivních buněk. Estradiol působí prostřednictvím estrogenových receptorů lokalizovaných v cílových buňkách. Po navázání androgenů nebo estrogenů na příslušný receptor, působí tento komplex jako transkripční faktor, který moduluje expresi cílových genů.Farmakodynamické vlastnosti.Testosteron je přirozený androgenní hormon částečně odpovědný za vývoj mužského fenotypu. Má různé účinky v různých stadiích ontogenetického vývoje. Společný receptor zprostředkuje jakandrogenní tak i anabolické účinky testosteronu. Modifikací molekuly testosteronu není možno tyto účinky oddělit.Estrogeny jsou steroidní hormony, jejichž hlavní úlohou je regulace funkce ženských pohlavních orgánů a regulace reprodukce. Estradiol reguluje růst a činnost ženských pohlavních orgánů, sekundárních pohlavních znaků a prsních žláz, jako i některé funkce dělohy a akcesorních orgánů, zvláště proliferaci endometria, vývoj deciduy a cyklické změny epitelu cervixu a vagíny. Významně ovlivňuje metabolismus lipidů, snižuje hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou a naopak zvyšuje hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou a triglyceridů. U žen před menopauzou vylučují ovaria v průměru 150 µg . 24h

-1 testosteronu. Předpokládá se

synergický efekt androgenů a estrogenů na metabolismus kostí a na sexuální funkce. Anabolický efekt parenterálního testosteronu spojený se zvýšením hustoty kostí u mladých, premenopauzálních a perimenopuazálních žen potvrdilo vícero klinických studií. U starších žen existuje korelace mezi poklesem hladiny testosteronu a osteoporózou. Důležitost testosteronu pro metabolizmus kostí potvrzuje i přítomnost funkčních androgenních receptorů na lidských osteoblastech.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti.Farmakokinetika po jednorázovém podání.Testosteron. Intenzivní pro-systémový metabolismus vyjadřuje plasmatická clearance 0,8 l . min

-1.

Plasmatický poločas testosteronu je od 10 do 100 minut. Estradiol. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, z které byl estradiol ireverzibilně odstraněn, je 600 až 800 litrů za 24 hod.m

2 u žen před menopauzou a kolem 600 litrů za 24 hod.m2 u

žen po menopauze.Resorpce.Testosteron. Po i.m. podání v olejovém vehikulu se testosteron rychle absorbuje, metabolizuje a vylučuje, takže jeho androgenní účinek je minimální. Na substituční terapii bylo potřebné modifikovat molekulu testosteronu, protože i extrémně velké dávky testosteronu v mikronizované formě mají jen omezené účinky. Účinek testosteronu prodlužuje alkylace v poloze 17α- a modifikace kruhové struktury, nebo esterifikace s různými karboxylovými kyselinami prostřednictvím 17ß-hydroxylové skupiny. Esterifikace prodlužuje účinek proporcionálně délce alifatického řetězce esteru. Zpomalení resorpce z místa vpichu se dá dosáhnout také aplikací ve formě mikrokrystalické vodní suspenze. Testosteron isobutyrát se hydrolyzuje dříve a následně jako volný steroid působí na buňku. Po hydrolýze esteru se cirkulující testosteron váže na své receptory v cílových tkáních a působí stejným způsobem jako přirozený hormon. V játrech se testosteron uvolněný z esterů rovněž metabolizuje tím samým způsobem jako přirozený hormon. Estradiol. Estradiol se velmi dobře resorbuje také kůží, sliznicemi a po intramuskulární aplikaci. Alkyl a aryl estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v suspenzi rychlost jejich resorpce snižuje v závislosti na velikosti bočního řetězce.

Distribuce. Testosteron. Po absorpci cirkuluje testosteron v krvi vázán na globulin vázající pohlavní hormony a na albumin. Ačkoli albumin má tisícinásobně nižší afinitu pro testosteron než globulin vázající pohlavní hormony, má tisícinásobně větší kapacitu. U žen je 30% testosteronu vázaných na albumin a 60% na globulin vázající pohlavní hormony. Přibližně 2% cirkulují ve volné formě a představují účinnou frakci testosteronu. Testosteron vázaný na albumin lehce disociuje a prochází kapilární membránou, takže reálně je k dispozici pro vstup do buněk asi 50% celkového testosteronu. I v dávkách 100 × vyšších než fyziologická koncentrace je většina nekonjugovaného testosteronu a dihydrotestosteronu v krvi specificky vázána na globulin vázající pohlavní hormony a nespecificky na albumin. Estradiol. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na plasmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9 - 15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně vázán na plasmatické proteiny. Kolem 60% se váže na albumin, 38% na globulin vázající pohlavní hormony a 2 - 3% zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu.Vazba steroidů na plasmatické proteiny může být významná z hlediska jejich distribuce, ochrany před degradací, jako i zpomalení metabolické clearance. Změny koncentrace albuminu a globulinu vázajícího pohlavní hormony probíhají během různých fyziologických a patologických stavů. Mění tak účinnou koncentraci androgenů a estrogenů a jejich clearance. Oba pohlavní hormony procházejí placentou.Biotransformace.Testosteron. Ve tkáních citlivých na androgeny se testosteron ireverzibilně konvertuje 5α-reduktázou na 5α- dihydrotestosteron. Testosteron a androstendion se metabolizují v periferních tkáních na estrogeny estradiol a estron. Testosteron vylučovaný různými orgány, vytvořený z prekurzorů v periferních tkáních nebo exogenně podaný se intenzivně metabolizuje v játrech na slabě androgenní deriváty a inaktivní etiocholanolon. Inaktivace zahrnuje oxidaci 17ß- hydroxylové skupiny a redukci A kruhu za vzniku androstendionu. Androstendion má jen slabou androgenní aktivitu. Další redukce na 3-keto- poloze vede ke vzniku progesteronu. Redukce androstendionu v poloze 5ß- vede ke vzniku etiocholanolonu. Z podané dávky značeného testosteronu se 90% vyloučí močí a 6% stolicí v nezměněné formě prostřednictvím biliárního systému. Metabolity androsteron a etiocholanolon se vylučují močí většinou jako glukuronoidy a sulfáty. Estradiol. Estradiol se konvertuje 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici, poté v játrech. Estron se rychle mění na estron-3-sulfát, který je nejvýznamnějším cirkulujícím estrogenem. Není ale fyziologicky aktivní vzhledem ke slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolickou cestou je hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D kruhu za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který se poté redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnout i v polohách C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách metylovat. Kromě toho mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů. Estron, estradiol a jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronoidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit estrogenu je estron-3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estradiol dehydrogenázou měnit v játrech a endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce dostupný zdroj volného estradiolu. Oxidace estradiolu na estron je ovšem rychlejší a upřednostňovanější než opačná reakce.Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100% (v průměru 80%) podané dávky estradiolu se vylučuje močí v průběhu 96 - 120 hodin. 20% se vylučuje stolicí. Kolem 40% estradiolových metabolitů se vylučuje do žluči a z toho se 80% reabsorbuje do enterohepatální

cirkulace. Jen malá část (kolem 7%) podané dávky estradiolu se vylučuje stolicí. Estrogeny se metabolizují i ve střevě střevní flórou, co umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní flóry může proto ovlivnit estrogenový metabolismus.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku.Chronická toxicita.Suprafyziologické hladiny androgenů a estrogenů inhibují sekreci gonadotropinů a jimi regulované funkce. Reprodukční toxicita. Podle testování na zvířatech má estradiol teratogenní účinek na urogenitální trakt, kostru, srdce a mléčné žlázy. U některých druhů experimentálních zvířat kontakt s estradiolem in utero snižuje u potomstva fertilitu, u samců způsobuje feminizaci.Mutagenita.Testosteron a jeho estery nemají mutagenní aktivitu. Mutagenita estradiolu byla některými testy zjištěna. Onkogenní potenciál.Testosteron a jeho estery nemají prokázán onkogenní potenciál.Estradiol je na seznamu známých karcinogenů. Estradiol je klasifikován jako “tumor promoter” a ne jako genotoxický karcinogen. Některé genotoxické testy na bakteriích však naznačují, že estradiol a jeho katecholové metabolity jsou genotoxické karcinogeny s pravděpodobnou schopností indukovat vznik nádorů. U některých druhů experimentálních zvířat estradiol podporuje vývoj různých nádorů včetně nádorů mléčné žlázy, uteru a cervixu uteri. Testikulární, lymfoidní, a osteogenní nádory byly popsané, ale jen u některých druhů myší. U většiny jiných druhů se nepovedlo estrogeny indukovat nádory. Některé experimenty poukazují na možnou signifikantní korelaci mezi působením estrogenů a benigními a maligními nádory jater. Také úloha estradiolu v etiologii karcinomu mléčné žlázy je zatím nejasná.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Sodná sůl karmelosy, sorbitol, polysorbát 80, fenol, voda na injekci.

6.2 Inkompatibility Oxidující látky, alkálie a světlo způsobují rozklad.

6.3 Doba použitelnosti 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníUchovávejte při teplotě 10 – 25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Ampulky uchovávat ve stojící poloze. Chránit před mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balenía) neodlamovací ampulky, umělohmotná vložka, pilník, krabička.b) odlamovací ampulky, umělohmotná vložka, krabička.

Velikost balení: 5 ampulek po 2 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku (a pro zacházení s ním)Přípravek se podává intramuskulárně.Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIBiotika a.s., 976 13 Slovenská Ľupča 566, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/487/69-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 1969 / 16.3. 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU 16.3. 2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUPAPÍROVÁ KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

FOLIVIRIN

Injekční suspenze

Estradioli benzoas, testosteroni isobutyras

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Estradioli benzoas 2,5 mg, testosteroni isobutyras 25 mg v 1 ml

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: sodná sůl karmelosy, sorbitol, polysorbát 80, fenol, voda na inj.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Injekční suspenze

5 ampulek po 2 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

K intramuskulárnímu podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě 10 – 25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Ampulky uchovávejte ve stojící poloze. Chraňte před mrazem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biotika a.s., 976 13 Slovenská Ľupča 566, Slovenská republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/487/69-S/C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Neuvedeno – odůvodnění přijato

EAN kód

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU - AMPULKA

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

FOLIVIRIN

INJ SUS

Estradioli benzoas 2,5 mg, testosteroni isobutyras 25 mg v 1 ml

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

IM

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2 ml

6. JINÉ

logo Biotika