Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls214296/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Fludarabine-Teva 25 mg/ml

Koncentrát pro injekční/infuzní roztok

Fludarabini phosphas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.



Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalovéinformaci.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml užívat

3.

Jak se přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK FLUDARABINE -TEVA 25 mg/ml A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml je cytotoxický (protinádorový) léčivý přípravek, tedy léčivý přípravek, který zastavuje růst nádorových buněk.Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml se používá k léčbě chronické lymfocytární leukémie B-buněčného typu (B-CLL) u pacientů s dostatečnou rezervou kostní dřeně. Léčba přípravkemFludarabine-Teva 25 mg/ml v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, kteří mají doprovodné příznaky nebo známky postupujícího onemocnění.

CLL je nádor bílých krvinek (nazývané lymfocyty).Pokud vám byla diagnostikována CLL, znamená to, že se tvoří příliš mnoho lymfocytů. Tyto krvinky buď nemají správnou funkci, nebo jsou příliš mladé (nezralé) a nemohou zajišťovat obrannou funkci proti nemocem, kterou za normálního stavu bílé krvinky mají. Pokud je těchto abnormálních krvinek příliš mnoho, vytlačují (nahrazují) zdravé krvinky v kostní dřeni (kde se tvoří nejvíce nových bílých krvinek). Rovněž nahrazují zdravé krvinky v krvi a orgánech. Bez dostatku zdravých krvinek může docházet k infekcím, anémii, modřinám, rozsáhlému krvácení nebo dokonce k selhání orgánů.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK FLUDARABINE -TEVA 25 mg/ml UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na fludarabin-fosfát nebo na kteroukoli další složku přípravku.



jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin. Váš lékař posoudí funkčnost ledvin a rozhodne, zda se přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml může užít.



jestliže trpíte zvláštním typem anémie (dekompenzovaná hemolytická anémie, což je nedostatek červených krvinek). Váš lékař vám sdělí, zda máte některý z těchto problémů.



jestliže jste těhotná nebo kojíte (viz též bod „Těhotenství a kojení“).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml je zapotřebí

- Jestliže funkce Vaší kostní dřeně není správná, nebo jestliže Váš imunitní systém hůře fungujenebo je oslabený, nebo máte vážné infekce v anamnéze.►

Váš lékař se může rozhodnout, že Vám přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml nebude podávat,nebo může přistoupit k zvláštním bezpečnostním opatřením.

- Jestliže se cítíte velmi špatně, po poranění si všimnete neobvyklých modřin nebo zvýšenéhokrvácení než obvykle, nebo jste více náchylní k infekcím.►

Sdělte svému lékaři, pokud se Vás něco z výše uvedeného týká před Vaší léčbou.

- Jestliže je Vaše moč během léčby červená nebo nahnědlá, nebo máte vyrážku nebo puchýře napokožce.►

Okamžitě toto sdělte svému lékaři.

Může se jednat o příznak snížení počtu krvinek, které může být způsobeno samotnou nemocí, nebo léčbou. To může trvat až rok, bez ohledu na to, zda jste dříve podstoupil/a nebo nepodstoupil/a léčbu fludarabinem. Během léčby přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml může také Váš imunitní systém napadnout různé části Vašeho těla, nebo Vaše krvinky (tzv. „autoimunitní poruchy“). Tato komplikace může být životu nebezpečná. Jestliže dojde k této komplikaci, Váš lékař přeruší léčbu a Vy můžete podstoupit další léčbu, jako je transfuze ozářené krve (viz níže) a adrenokortikoidy. Během léčby přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml Vám bude pravidelně kontrolován krevní obraz a Váš stav bude důkladně sledován.

- Jestliže pozorujete neobvyklé příznaky na Vašem nervovém systému jako poruchy vidění.►

Sdělte to svému lékaři.

Účinky dlouhodobého podávání přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml na centrální nervovou soustavu nejsou známy. Někteří pacienti však snesli podávání až 26 léčebných kúr při doporučené dávce. U pacientů léčených dávkami až čtyřikrát vyššími, než je dávka doporučená, byla hlášena slepota, kóma a úmrtí. Některé z těchto příznaků se objevily až 60 dní nebo více po ukončení léčby.

- Jestliže pociťujete bolest v boku, pozorujete krev v moči nebo snížené množství moči.►

Neodkladně toto sdělte svému lékaři.

Pokud je Vaše onemocnění velmi vážné, je možné, že Vaše tělo se nebude schopno zbavit všech odpadních látek z buněk, které byly zničeny přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml. Jedná se o tumor lysis syndrome (syndrom rozkladu tumoru) a důsledkem může být snížená funkce ledvin a srdeční potíže od prvního týdne léčby. Váš lékař si této skutečnosti bude vědom a může Vám podávat jiné léky, které Vám s tímto problémem pomohou.

- Jestliže budete potřebovat odběr kmenových buněk a jste (nebo jste byl/a) léčen/a přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml.►

Oznamte to svému lékaři.

- Jestliže potřebujete krevní transfuzi a jste (nebo jste byl/a) léčen/a přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml.►

Oznamte to svému lékaři.

V případě, že potřebujete krevní transfuzi, Váš lékař zajistí, abyste dostali pouze krev, která byla upravena iradiací (ozářením). Byly popsány těžké komplikace a dokonce smrt v případě, že byla podánaneozářená krev.

- Jestliže si všimnete jakýchkoli kožních změn během léčby přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml nebo po jejím ukončení.►

Oznamte to svému lékaři.

- Jestliže máte nebo jste měl/a rakovinu kůže, může se během léčby přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml nebo později zhoršit nebo znovu objevit. Během léčby přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml nebo později se může rozvinout nádorové onemocnění kůže.

Během léčby přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml je dále třeba zvážit:

- Muži a ženy v plodném věku musí používat spolehlivou formu antikoncepce v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení. Nemůže být vyloučeno, že přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml poškozuje nenarozené dítě. Váš lékař pečlivě zváží přínos Vaší léčby a možná rizika pro nenarozené dítě, a jestliže jste těhotná, bude Vás léčit přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml pouze tehdy, je-li to skutečně nezbytné.

- Jestliže zamýšlíte kojit nebo kojíte, nesmíte začít užívat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml nebo v jeho užívání pokračovat.

- Jestliže potřebujete být očkován/a, poraďte se se svým lékařem, protože živé virové vakcíny nesmí být používány během léčby přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml ani po ní.

- Jestliže trpíte poruchou ledvin nebo jste starší 70 let, bude Vám pravidelně kontrolován krevní obraz a/nebo funkce ledvin. Pokud je funkce Vašich ledvin velmi snížená, nebude Vám tento lék vůbec podáván (viz také bod 2 „Neužívejte přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml“ a bod 3 „Jak se přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml užívá“).

- Jestliže jste starší 75 let, bude Vám přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml podáván s opatrností.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v 1 ml, tj. v podstatě „bez sodíku“.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, uvědomte si, že tato sdělení se mohou vztahovat také na léčivé přípravky, které jste užíval/a v minulosti nebo je budete užívat v blízké budoucnosti.Léky zmíněné v této části textu vám mohou být známy pod jiným názvem, často pod obchodním názvem. V této části jsou používány pouze názvy léčivých látek nebo skupiny léčivých látek přípravků, nikoli jejich obchodní názvy. Proto si vždy pozorně přečtěte informace o obsahu léčivých látek v přípravcích, které užíváte. Tyto informace bývají uvedeny na obalu nebo v příbalové informaci.

Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.Je zvláště důležité informovat svého lékaře o:- pentostatin (deoxykoformycin), užívaný také v léčbě B-CLL. Současné užívání této léčivé látky může vést k vážným plicním problémům.- dipyridamol a podobné látky, užívané jako prevence přílišného srážení krve. Tyto léčivé látky mohou snižovat účinnost přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml.- cytarabin (Ara-C), užívaný v léčbě chronické lymfatické leukémie. Pokud je fludarabin užívaný spolu s cytarabinem, může vzrůst koncentrace aktivní formy fludarabinu v leukemických buňkách. Nicméně celková koncentrace v krvi a eliminace z krve se nemění.

Těhotenství a kojeníPřípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml Vám nesmí být podáván, jestliže jste těhotná, protože studie na zvířatech a omezené zkušenosti u lidí prokázaly možnost rizika výskytu abnormalit u vyvíjejícího se plodu. Jestliže jste v plodném věku, musíte zabránit otěhotnění. Pokud přesto otěhotníte, okamžitě informujte svého lékaře (viz též bod „Neužívejte přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml“).Muži a ženy v plodném věku musí v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat spolehlivou formu antikoncepce.

Není známo, zda fludarabin přechází do mateřského mléka žen léčených tímto přípravkem. Ve studiích na zvířatech však byl fludarabin v mateřském mléce nalezen. Proto během léčby tímto přípravkem nesmíte kojit.

Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml může snížit schopnost řídit nebo používat stroje, vzhledem k tomu, že byly pozorovány např. únava, slabost, poruchy vidění, zmatenost, vzrušenost (agitovanost) a záchvaty.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK Fludarabine-Teva 25 mg/ml UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml přesně podle pokynů svého lékaře. Lékař rozhodne kdy, a jak dlouho Vám bude přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml podáván. Pokud se vám bude zdát, že účinek přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml je příliš silný nebo příliš slabý, poraďte se se svým lékařem.

Podávané množství (dávka) přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml závisí na velikosti tělesného povrchu. Ten se z technického hlediska měří v metrech čtverečních (m

2), ve skutečnosti je však vypočítáván

z výšky a tělesné hmotnosti.

Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml musí být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře zkušeného v podávání protinádorové terapie.

Obecné pokynyObvyklá dávka je 25 mg/m

2/den. Tato dávka se podává ve formě injekce nebo infuze po dobu 5 po sobě

následujících dní. Tato pětidenní kúra bude opakována každých 28 dní, dokud Váš lékař nerozhodne, že bylo dosaženo nejlepšího možného účinku. Obecně tato situace nastává po 6 cyklech neboli přibližně po 6 měsících. Pokud vzniknou problémy způsobené nežádoucími účinky, lze snížit dávku nebo odložit podání další kúry.Pokud máte problémy s ledvinami, budete dostávat sníženou dávku a budou vám pravidelně kontrolovány krevní testy.

Bezpečnost tohoto léčivého přípravku u dětí nebyla zatím stanovena.

Jestliže jste obdržel/a větší dávku přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml, než jste měl/aNeexistuje žádná specifická protilátka při předávkování přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml. Pokud jste obdržel/a příliš mnoho přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml, lékař léčbu ukončí a bude léčit vzniklé příznaky.Vysoké dávky přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml byly spojeny s nevratnými nežádoucími účinky na centrální nervovou soustavu, charakterizovanými opožděnou slepotou, kómatem a smrtí.Vysoké dávky jsou rovněž spojeny se závažným snížením počtu určitých typů krevních buněk (závažná trombocytopenie (snížený počet krevních destiček způsobující modřiny a krvácení) a neutropenie (snížený počet bílých krvinek vedoucí ke zvýšenému riziku vzniku infekcí) vzhledem ke snížené aktivitě kostní dřeně (útlum kostní dřeně).

Jestliže bylo podání přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml opomenutoVáš lékař určí čas, kdy vám má být tento lék podán. Pokud se domníváte, že došlo k vynechání dávky, kontaktujte co nejdříve svého lékaře.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Jestliže si nejste jistý/á, co jsou nežádoucí účinky uvedené níže, požádejte svého lékaře, aby Vám je vysvětlil. Některé nežádoucí účinky mohou být životu nebezpečné.

- Pokud pociťujete potíže při dýchání, kašlete nebo máte bolesti na hrudníku s horečkou nebo bez ní, může se jednat o příznaky plicní infekce.

- Pokud si po poranění všimnete neobvyklých modřin, nadměrného krvácení, nebo pokud se Vámzdá, že se u vás objevuje nezvykle mnoho infekcí, příčinou může být snížený počet krvinek. To může vést také ke zvýšenému riziku (vážných) infekcí způsobených organismy, které obvykle nezapříčiníonemocnění u zdravé osoby (oportunní infekce), včetně pozdní reaktivace virů, např. herpes zoster.

- Pokud pociťujete bolest v boku, pozorujete krev v moči nebo snížené množství moči, může se jednat o příznaky syndromu nádorového rozpadu (viz bod 2 „Neužívejte přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml“).

- Pokud zaznamenáte kožní reakce a/nebo reakce povrchu sliznic v podobě zčervenání, zánětu, puchýřů a olupování, může se jednat o příznaky vážné alergické reakce (Lyellův syndrom, Stevensův-Johnsonův syndrom).

- Pokud pociťujete palpitaci (pokud si náhle začnete uvědomovat bušení srdce) nebo bolest na prsou, může se jednat o příznaky srdečních problémů.

►Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z těchto nežádoucích účinků.

Níže uvádíme možné nežádoucí účinky podle jejich frekvence výskytu. Vzácné nežádoucí účinky (objevují se méně než u 1 z 1 000 pacientů) byly většinou zaznamenány v postmarketingových sledováních.

 Velmi časté nežádoucí účinky, které se objevují u více než 1 pacienta z 10 pacientů:

- infekce (někdy vážné);- infekce v důsledku oslabeného imunitního systému (oportunní infekce);- plicní infekce (pneumonie) s možnými příznaky jako jsou potíže při dýchání a/nebo kašel s horečkounebo bez ní;- snížení počtu krevních destiček (trombocytopenie) s možností vzniku modřin a krvácení;- nízký počet bílých krvinek (neutropenie);- nízký počet červených krvinek (anémie);- kašel;- zvracení, průjem, nevolnost (nauzea);- horečka;- únava;- slabost.

 Časté nežádoucí účinky, které se objevují u více než 1 ze 100 pacientů a méně než 1 z 10

pacientů:

- jiné rakoviny krve (myelodysplastický syndrom, akutní myeloidní leukémie. Většina těchto pacientůbyla dříve, současně nebo později léčena jinými léky v léčbě rakoviny (alkylačními látkami, inhibitorytopoisomerázy) nebo ozářením);- útlum kostní dřeně (myelosuprese);- vážná ztráta chuti k jídlu, která vede k úbytku tělesné hmotnosti (anorexie)- snížená citlivost a slabost končetin (periferní neuropatie)- poruchy zraku;- zánět sliznice ústní dutiny (stomatitida);

- kožní vyrážka;- otékání kvůli přílišnému zadržování tekutin (edém);- zánět sliznice trávicího traktu od úst až k řitnímu otvoru (mukozitida);- třes;- pocit celkové nevolnosti.

 Méně časté nežádoucí účinky, které se objevují u více než 1 z 1 000 pacientů a méně než 1

ze 100 pacientů:

- autoimunitní onemocnění (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Fludarabine-Teva

25 mg/ml je zapotřebí“);

- syndrom nádorového rozpadu (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Fludarabine-Teva

25 mg/ml je zapotřebí“);

- zmatenost;- plicní toxicita, zjizvení plic (plicní fibróza), zánět plic (pneumonitida), dušnost (dyspnoe);- krvácení do žaludku nebo trávicího traktu;- změny hladin jaterních enzymů a enzymů slinivky břišní.

 Vzácné nežádoucí účinky, které se objevují u méně než 1 z 1 000 pacientů:

- poruchy lymfatického systému v důsledku virového onemocnění (Lymfoproliferativní poruchaspojená s EB virem);- kóma;- křeče;- vzrušenost (agitovanost);- slepota;- zánět nebo poškození zrakového nervu (optická neuritida, optická neuropatie);- srdeční selhání;- nepravidelný srdeční tep (arytmie);- rakovina kůže;- kožní reakce a/nebo reakce povrchu sliznic v podobě zčervenání, zánětu, puchýřů a olupování (Lyellův syndrom, Stevensův-Johnsonův syndrom);- zánět močového měchýře, který může způsobovat bolest přimočení a může vést k přítomnosti krvev moči (hemoragická cystitida).

 Není známo

- plicní krvácení (pulmonální hemoragie)- krvácení do mozku (cerebrální hemoragie)

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK Fludarabine-Teva 25 mg/ml UCHOVÁVAT

Uchovávejte v chladničce (2-8 °C).Chraňte před mrazem.Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku za „Použitelné do“ nebo „EXP“. První dvě číslice označují měsíc, poslední číslice označují rok.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml obsahuje

Léčivou látkou je fludarabini phosphas.



Pomocnými látkami jsou manitol (E421), hydroxid sodný (E524) a voda na injekci.

Jak přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml vypadá a co obsahuje toto baleníPřípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml je čirý, bezbarvý nebo světle hnědožlutý roztok prakticky prostý částic, v zapertlované lahvičce o objemu 2 ml, z bezbarvého skla třídy I s bromobutylovou pryžovou (gumovou) zátkou, Al uzávěrem a PP krytem.Balení obsahuje jednu lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraciTeva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

VýrobcePharmachemie B.V., Haarlem, Nizozemsko

Tento přípravek je registrován v členských státech EEA s následujícími názvy:

Rakousko

Fludarabine Pharmachemie 25 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Injectionslösung oder Infusionslösung

Belgie

Fludarabine Teva 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze injectie/infusie

Německo

Fludarabinphosphat-GRY 50 mg Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Dánsko

Fludarabinphosphat “Pharmachemie“ 25 mg/ml, koncentrat til injektionsvaeske og infusionsvæske, opløsning

Estonsko

Fludarabine - Teva 25 mg/ml, kontsentraat süste- või infusioonilahuse valmistamiseks

Řecko

Fludarabine phosphate 25 mg/ml, Πυκνό διάλυμα για παρασκευή ενεσίμου διαλύματος ή διαλύματος προς έγχυση

Španělsko

Fludarabina TEVA 25mg/ml concentrado para solución para perfusión o inyección EFG

Finsko

Fludarabine Pharmachemie 25 mg/ml, injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Francie

Fludarabine-Teva 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion.

Maďarsko

Fludarabin- Teva injekció 25 mg/ml, koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Irsko

Fludarabine phosphate 25 mg/ml, concentrate for solution for injection or infusion

Itálie

Fludarabina -Teva 25 mg/ml, concentrata per soluzione iniettabile o per infusione

Litva

Fludarabine - Teva 25 mg/ml koncentratas injekciniam ar infuziniam tirpalui

Lucembursko

Fludarabine Teva 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion.

Lotyšsko

Fludarabine - Teva 25 mg/ml, koncentrāts injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai

Norsko

Fludarabine Pharmachemie 25 mg/ml, konsentrat til injektionsvaeske og infusionsvæske

Polsko

Fludarabine Teva

Portugalsko

Fludarabina Teva 25 mg/ml, Concentrado para solução para injecção ou perfusão

Švédsko

Fludarabin Teva 25 mg/ml, koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning

Slovinsko

Fludarabin fosfat 25 mg/ml, koncentrat za raztopino za infundiranje

Slovensko

Fludarabine-Teva 25mg/ml, Injekčný alebo infúzny koncentrát

Velká Británie

Fludarabine phosphate 25 mg/ml, concentrate for solution for injection or infusion

Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 29.8.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls214296/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludarabine-Teva 25 mg/ml, koncentrát pro injekční/infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Fludarabini phosphas 25 mg/mlJedna lahvička o objemu 2 ml obsahuje fludarabini phosphas 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční/infuzní roztok

Fludarabine-Teva 25 mg/ml je čirý, bezbarvý nebo světle hnědožlutý roztok prakticky prostý částic.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukémie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml musí být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře zkušeného v protinádorové terapii.

Zásadně se doporučuje podávat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml výhradně intravenózně. Nevyskytl se žádný případ, při kterém by paravenózní podání přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml vedlo k závažným místním nežádoucím účinkům. Přesto je třeba se paravenóznímu podání vyhnout.

DospělíDoporučená dávka je 25 mg fludarabin-fosfátu na m

2 tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po

sobě následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut (viz také bod 6.6).

Optimální délka léčby nebyla přesně stanovena. Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na schopnosti pacienta látku snášet.Doporučuje se podávat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (obvykle 6 cyklů), pak by měla být léčba přerušena.

Skupiny populace vyžadující zvláštní pozornost

Pacienti s poruchou funkce jaterNejsou známy žádné údaje o užití fludarabinu u pacientů s postižením jater. Těmto pacientům je možné podat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml s velkou opatrností pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni a podle toho dávka přípravku přizpůsobena nebo léčba přerušena (viz také bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvinCelková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). U pacientů s podezřením na sníženou funkci ledvin a u nemocných nad 70 let věku se proto doporučuje sledování kreatininové clearance. Je-li tato hodnota mezi 30 až 70 ml/min, měla by se snížit dávka až na 50 % a často kontrolovat hematologické hodnoty, aby byla včas zachycena toxicita léku. Léčba přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml je kontraindikována, je-li clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.

DětiPřípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml se nedoporučuje podávat dětem z důvodu nedostatku dat o bezpečnosti a/nebo účinnosti.

4.3

Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku- Snížená funkce ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min- Dekompenzovaná hemolytická anémie- Těhotenství a kojení

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití



Myelosuprese

U nemocných léčených fludarabinem byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba k obnovení normálního počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3-25 dní) a k obnovení normálního počtu krevních destiček 16 dní (rozmezí 2-32 dní). U většiny pacientů však bylo již počáteční poškození funkce kostní dřeně základní chorobou nebo důsledkem předchozí myelosupresivní léčby.

Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reversibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.

Fludarabine-Teva 25 mg/ml je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými vedlejšími toxickými účinky. Nemocní, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě sledováni se zřetelem na hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anémie, neutropenie a trombocytopenie.

U dospělých pacientů byly hlášeny závažné případy hypoplázie kostní dřeně ve všech třech řadách nebo případy aplázie dřeně projevující se pancytopenií, jejichž následkem bylo někdy i úmrtí pacienta. Trvání klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců do 1 roku. Případy se vyskytly jak u dříve léčených tak u předem neléčených pacientů.

Jako v případě jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu, jestliže se uvažuje o odběru kmenových buněk.



Autoimunní projevy

Během léčby nebo po léčbě fludarabinem byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunitní projevy a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunitních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu (viz bod 4.8). U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabinem, se hemolytický proces opakoval.

Pacienti léčení fludarabinem musí

být pečlivě sledováni z hlediska projevů hemolýzy.

V případě hemolýzy se doporučuje přerušení léčby fludarabinem. Nejobvyklejším léčebným opatřením při autoimunitní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené) a adrenokortikoidní léčba.



Neurotoxicita

Vliv dlouhodobého podávání fludarabinu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky v několika studiích relativně dlouho (podstoupili až 26 léčebných cyklů). Pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska výskytu neurologických příznaků.

Při studiích zaměřených na stanovení dávek přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml bylo u pacientů s akutní leukémií podávání přípravku ve vysokých dávkách spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, komatu a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21 až 60 dní po podání poslední dávky. Tato silná toxicita pro centrální nervový systém se projevila u 36 % nemocných léčených intravenózně dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m

2

/den po dobu 5-7 dní), než jsou dávky doporučené

pro léčbu CLL. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (koma, křeče a agitace) nebo méně často (zmatenost) (viz bod 4.8).

V postmarketingovém sledování byly příznaky neurotoxicity pozorovány i dříve nebo později, než v klinických studiích.



Tumor lysis syndrome

Tumor lysis syndrome byl popsán u nemocných s velkými nádorovými masami. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabinem lze očekávat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této komplikace nutná patřičná opatrnost.



Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabinem, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. Je proto nutné, aby pacienti,

kteří potřebují krevní transfuzi a u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba fludarabinem, dostali pouze ozářenou krev, aby se minimalizovalo riziko vzniku s transfuzí spojené reakce štěpu proti hostiteli.



Karcinom kůže

U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě fludarabinem ke zhoršení nebo recidivě již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.



Špatný zdravotní stav

Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat Fludarabine-Teva 25 mg/ml s velkou opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zvlášť pacientů se závažným postižením funkcí kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů imunodeficientních nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.



Snížená funkce ledvin

Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min).

Fludarabine-Teva 25 mg/ml se musí podávat s opatrností pacientům s renální insuficiencí. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) by měla být dávka snížena až na 50 % a pacienti by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.2). Léčba fludarabinem je kontraindikována při clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3).



Snížená funkce jater

U pacientů s jaterním poškozením by se fludarabin měl podávat s opatrností, protože může působit hepatotoxicky. Fludarabin se může podat pouze v případech, ve kterých přínos léčby převyšuje potenciální riziko. Pro možnou hepatotoxicitu přípravku by pacienti měli být pečlivě monitorováni a podle toho dávka přípravku přizpůsobena nebo léčba přerušena (viz také bod 4.2).



Starší pacienti

Protože údaje o léčbě přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml u starších osob (>75 let) jsou omezené, doporučuje se u těchto pacientů při podávání fludarabinu opatrnost.

U nemocných ve věku 65 let a starších se před zahájením léčby doporučuje sledování clearancekreatininu, viz „Snížená funkce ledvin“ a bod 4.2.



Děti

O užívání fludarabinu dětmi nejsou dostupné údaje. Léčba dětí fludarabinem proto není doporučována.



Těhotenství

Fludarabin nesmí být v těhotenství podáván, není-li to nezbytné (tj. např. při ohrožení života, neexistuje-li jiná přínosná alternativní a bezpečnější léčba, léčbě se nelze vyhnout). Podávání fludarabinu v těhotenství

může způsobit řadu vrozených vad (viz bod 4.6 a 5.3). Lékař by měl fludarabin předepsat jen tehdy, když možný přínos léčby převyšuje potenciální rizika pro plod.

Ženy by měly v průběhu léčby fludarabinem zabránit otěhotnění.

Ženy v reprodukčním věku, musí být seznámeny s možnými riziky pro plod.



Antikoncepce

Ženy i muži v reprodukčním věku musí dodržovat účinná antikoncepční opatření během léčbyfludarabinem a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie (viz bod 4.6).



Vakcinace

Během léčby a po léčbě fludarabinem je třeba vyvarovat se očkování živou vakcínou.



Možnosti při opakované léčbě

Přechod z úvodní léčby přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na fludarabin se nedoporučuje, protože většina pacientů rezistentních na fludarabin mívá rezistenci i na chlorambucil.



Pomocné látky

Jedna lahvička přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml, koncentrát pro injekční/infuzní roztok, obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), tzn. je téměř bez obsahu sodíku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při klinickém hodnocení kombinace fludarabinu s pentostatinem (deoxykoformycinem) k léčbě refrakterní chronické lymfatické leukémie (CLL) byla nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonální toxicity.Proto se kombinace fludarabinu s pentostatinem nedoporučuje.

Dipyridamol a ostatní inhibitory vychytávání adenosinu mohou snižovat terapeutickou účinnost fludarabinu.

Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že používání fludarabinu spolu s cytarabinem může zvýšit intracelulární koncentraci a expozici Ara-CTP (aktivního metabolitu cytarabinu) v leukemických buňkách. Plasmatická koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení



Těhotenství

Preklinické studie na laboratorních potkanech prokázaly průchod fludarabinu a/nebo jeho metabolitů přes placentu. Výsledky embryotoxických studií na laboratorních potkanech a králících ukazují embryoletální ateratogenní potenciál při terapeutických dávkách (viz bod 5.3).

Data o užívání fludarabinu v prvním trimestru těhotenství jsou omezená.

Fludarabin nesmí být v těhotenství podáván, není-li to nezbytné (tj. např. při ohrožení života, neexistuje-li jiná přínosná alternativní a bezpečnější léčba, léčbě se nelze vyhnout). Podávání fludarabinu v těhotenství může způsobit řadu vrozených vad (viz bod 4.6 a 5.3). Lékař by měl fludarabin předepsat jen tehdy, když možný přínos léčby převyšuje potenciální rizika pro plod.

Ženy v reprodukčním věku, musí být seznámeny s možnými riziky pro plod.

Sexuálně aktivní ženy i muži v reprodukčním věku musí dodržovat účinná antikoncepční opatření během léčby fludarabinem a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie (viz bod 4.4).



Kojení

Není známo, zda fludarabin nebo jeho metabolity přecházejí do lidského mléka.

Z předklinických údajů je však prokazatelné, že fludarabin-fosfát a/nebo jeho metabolity přecházejí z mateřské krve do mléka.

Pro možný vznik závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí je kojení během léčby fludarabinemkontraindikováno (viz bod 4.3).



Plodnost

O účinku fludarabinu na plodnost neexistují u lidí data. Studie na zvířatech ukazují nepříznivý účinek na mužský reprodukční systém (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fludarabin může snížit schopnost řídit nebo používat stroje, vzhledem k tomu, že byly pozorovány např. únava, slabost, poruchy vidění, zmatenost, agitace a záchvaty.

4.8

Nežádoucí účinky

Podle zkušeností s podáváním přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml patří mezi nejčastější nežádoucí účinky myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, kašel, horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení a průjem. K ostatním běžně uváděným nežádoucím účinkům patří zimnice, edém, malátnost, periferní neuropatie, poruchy vidění, anorexie, záněty sliznic, stomatitida a kožní vyrážka.Při léčbě fludarabinem se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím.

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů (klasifikace MedDRA). Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studií, bez ohledu na souvislost s podáváním přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml. Vzácné nežádoucí reakce byly zachyceny převážně v postmarketingových sledováních.

Třídy orgánových systémů dle MedDRA

Velmi časté 1/10

Časté≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné1/10 000 až < 1/1 000

Není známo

Infekce a infestace

Infekce/oportunní infekce(jako je reaktivace latentní virové infekce např.progresivní multifokální leukoencefalopatie, herpes zoster virus, Epstein-Barrové-virus), pneumonie

Lymfoproliferativní porucha (spojená s EB virem)

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie(spojené s předchozí, současnou nebo následnou léčbou alkylačními látkami, inhibitory topoisomerázy nebo s ozářením)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie,anémie, trombocytopenie

Myelosuprese

Poruchy imunitního systému

Autoimunní poruchy (včetně autoimunní hemolytické anémie, Evansova syndromu, trombocytopenické purpury, získané hemofilie, pemfigu)

Třídy orgánových systémů dle MedDRA

Velmi časté 1/10

Časté≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné1/10 000 až < 1/1 000

Není známo

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Syndrom z rozpadu nádorové hmoty (včetně renálního selhání, metabolické acidózy, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperurikémie, hematurie, urátové krystalurie, hyperfosfatémie)

Poruchy nervového systému

Periferní neuropatie

Zmatenost

Kóma, křeče, agitace

Cerebrální krvácení

Poruchy oka

Poruchy vidění

Slepota, zánět zrakového nervu, neuropatie zrakového nervu

Srdeční poruchy

Srdeční selhání, arytmie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel

Plicní toxicita (včetně plicní fibrózy, pneumonitidy, dušnosti)

Plicní krvácení

Gastrointestinální poruchy

Zvracení, průjem, nauzea

Stomatitida

Gastrointestinální krvácení, abnormální hodnoty pankreatických enzymů

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální hodnoty jaterních enzymů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Rakovina kůže,toxická epidermální nekrolýza (Lyellova typu),Stevensův-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cest

Hemoragická cystitida

Třídy orgánových systémů dle MedDRA

Velmi časté 1/10

Časté≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné1/10 000 až < 1/1 000

Není známo

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Horečka, únava, slabost

Edém, záněty sliznic, zimnice, malátnost

Pro popis určitých reakcí jsou použity nejvhodnější termíny dle MedDRA. Synonyma nebo související stavy nejsou uvedeny, je ale třeba brát je také v úvahu. Uvedené termíny použité pro popis nežádoucíchreakcí vycházejí z MedDRA verze 12.0.

V jednotlivých skupinách četností jsou nežádoucí účinky uvedeny dle klesající závažnosti.

4.9

Předávkování

Podávání vysokých dávek fludarabinu bylo spojeno s ireverzibilní toxicitou pro centrální nervový systém, charakteristickou pozdním oslepnutím, kómatem a smrtí. Léčba vysokými dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a neutropenií způsobenou útlumem kostní dřeně. Specifické antidotum při předávkování fludarabinem není známo. Léčba spočívá ve vysazení léku a v podpůrné terapii.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika.ATC kód: L01B B05

Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml obsahuje fludarabin-fosfát, ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirového preparátu vidarabinu, 9-ß-D-arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosin deaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominujícím faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk charakteristické apoptózou.

Fáze III klinické studie na pacientech s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukémií, ve které se srovnávala léčba fludarabinu s chlorambucilem (40 mg/m

2 4 týdny) u 195 a 199 pacientů, přinesla

následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí po léčbě fludarabinem v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem (61,1 % vs. 37,6 % a 14,9 % vs. 3,4 %); statisticky významně delší dobu trvání odpovědi (19 vs. 12,2 měsíců) a dobu do progrese (17 vs. 13,2 měsíců). Průměr přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabinem a 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem (nebyl zjištěn statisticky výzmaný rozdíl).

Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u pacientů s fludarabinem (89,7 %) a s chlorambucilem (89,9 %) srovnatelný. Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů s fludarabinem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p=0,0054) a na lymfocyty (p=0,0240), než u pacientů s chlorambucilem. Počet pacientů, kteří uváděli nauzeu, zvracení a průjem, byl významně nižší u pacientů s fludarabinem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p=0,0489) než u pacientů s chlorambucilem. Také jaterní toxicita byla uváděna ve významně nižším počtu (p=0,0487) u skupiny pacientů s fludarabinem než u pacientů s chlorambucilem.

Pacienti, kteří v úvodní léčbě odpovídají na fludarabin, mají naději, že budou na monoterapii fludarabinem znovu odpovídat.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabinem vs. cyklofosfamid, adriamycin (doxorubicin) a prednison (CAP) u pacientů s CLL ve stádiu Binet B nebo C přinesla následující výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabinem ve srovnání s CAP (45 % vs. 26 % a 13 % vs. 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u fludarabinu i CAP léčby. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin) vs. 4 (CAP).

Později provedené analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly rozdíl mezi křivkou přežívání pro fludarabin a CAP ve prospěch CAP v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce, po rychlé a i po krátkodobé infuzi a po perorálním podání fludarabin-fosfátu (fludarabin, 2F-ara-AMP).

2F-ara-AMP je ve vodě rozpustný prekurzor, který je rychle a kvantitativně defosforylován v lidském organismu na nukleosid fludarabin (2F-ara-A). Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m

2 tělesného

povrchu pacientům s rakovinou po dobu 30 minut dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5-3,7 μM na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4-4,8 μM na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plasmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou plasmatickou clearance (CL) 79 +- 40 ml/min/m

2 (2,2 +- 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 +- 55 l/m2

(2,4 +- 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. P-plasmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plasmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plasmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje hematopoesu způsobem závislým na dávce.

2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. 40-60 % dávky podané intravenózně je vyloučeno močí.Studie s

3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance

močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu.

U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plasmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 μM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP.Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.

Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů s rakovinou.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie u zvířat zamřené na akutní a opakovanou dávku prokazují, že kostní dřeň, lymfatické orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské gonády jsou primární cílové orgány toxicity. Neurotoxicita se objevovala při vysokých dávkách.

U zvířat fludarabin působil teratogenně a způsoboval malformace skeletu a zevní deformity v dávkách stejných nebo menších, než jsou dávky terapeutické.

Studie zaměřené na genotoxicitu dokazují, že fludarabin byl negativní v testech genových mutaci a v testu dominantní letality myších samců, ale neměl klastogenní účinky v testu neaktivovaných chromozomálních aberací u Chinese Hamster Ovary (CHO) buněk (ovariálních buněk čínského křečka) a v mikronukleárním testu in vivo u myší.

Studie zaměřené na karcinogenitu nebyly prováděny.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

mannitol (E421)hydroxid sodný (k úpravě pH)voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Protože neexistují studie na kompatibilitu, nesmí být léčivý přípravek mísen s dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou zmíněny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Lahvička před otevřením36 měsíců

Po naředěníChemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného pro injekční nebo infuzní podání byla prokázána podobu:

Uchovávání v:

Rozpouštědlo

Koncentrace

Stabilita po dobu

vak bez PVC

0,9% roztok chloridu sodného

0,3-6 mg/ml

5 dní v chladničce (2-8 °C)nebo při pokojové teplotě/osvětlení

5% roztok glukosy

0,3-6 mg/ml

5 dní v chladničce (2-8 °C)nebo při pokojové teplotě/osvětlení

Skleněnáláhev

0,9% roztok chloridu sodného

0,3-6 mg/ml

5 dní v chladničce (2-8 °C)nebo při pokojové teplotě/osvětlení

5% roztok glukosy

0,3-6 mg/ml

5 dní v chladničce (2-8 °C)nebo při pokojové teplotě/osvětlení

6 mg/ml

5 dní v chladničce (2-8 °C)nebo 3 při pokojové teplotě/osvětlení

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2-8 °C).Chraňte před mrazem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou, Al uzávěrem a PP krytem, obsahující 2 ml roztoku.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Ředění

Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále naředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut.V klinických studiích byl fludarabin naředěn 100 ml nebo 125 ml 5% roztoku glukosy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného.

Kontrola před užitím

Použijte pouze čirý a bezbarvý roztok prostý částic. Pokud má přípravek porušený vnitřní obal, nesmí se použít.

Manipulace s přípravkem

S fludarabinem nesmějí pracovat těhotné ženy.

Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem by se měly dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými látky.

Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s fludarabinem je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu přípravku s kůží nebo sliznicí, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou. V případě vniknutí do oka je nutné oko pečlivě propláchnout velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat inhalaci fludarabinu.

Léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/333/07-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.5.2007 / 28.7.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

29.8.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Papírová krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Fludarabine-Teva 25 mg/mlKoncentrát pro injekční/infuzní roztokFludarabini phosphas

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml koncentrátu obsahuje fludarabini phosphas 25 mgJedna injekční lahvička obsahuje 2 ml roztoku, který odpovídá fludarabini phosphas 50 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mannitol, hydroxid sodný a vodu na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro injekční/infuzní roztok1 injekční lahvička2 ml = 50 mg

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH A DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce (2-8 °C).Chraňte před mrazem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Pro likvidaci: Obsahuje cytostatickou látku.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 44/333/07-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Fludarabine-Teva 25 mg/mlKoncentrát pro injekční/infuzní roztokFludarabini phosphas

Po naředění k intravenóznímu podání.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

2 ml = 50 mg

6.

JINÉ

Uchovávejte v chladničce (2-8 °C).Chraňte před mrazem.