Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls153805/2011a příloha sukls93152/2010 a sukls160279/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE - INFORMACE PRO UŽIVATELE

Fludarabin Ebewe 25 mg/ml koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku

fludarabini phosphas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. –

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

–

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

–

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

–

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Fludarabin Ebewe a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Fludarabin Ebewe užívat

3.

Jak se Fludarabin Ebewe užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Fludarabin Ebewe uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE FLUDARABIN EBEWE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Fludarabin Ebewe je cytotoxický (protinádorový) lék, který brání růstu rakovinných buněk.

Fludarabin Ebewe se používá k léčbě chronické lymfocytární leukemie B- buněčného typu (B-CLL) u pacientů s dostatečnou tvorbou zdravých krevních buněk. První léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) přípravkem Fludarabin Ebewe by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, kteří mají doprovodné příznaky nebo známky postupujícího onemocnění.

CLL je rakovina lymfocytů (bílé krvinky).

Pokud u Vás byla zjištěna CLL, tvoří se Vám nadměrné množství lymfocytů. Ty buď nepracují správně, nebo jsou příliš mladé (nezralé), aby se účastnily boje proti infekcím, což je normální funkcíbílých krvinek. Jestliže je přítomno příliš mnoho abnormálních lymfocytů, vytlačují zdravé buňky v kostní dřeni (kde se tvoří většina nových krvinek). Také vytlačují zdravé krvinky v krvi a orgánech. Pokud nemá tělo dostatek zdravých krvinek, dochází k infekcím, chudokrevnosti, tvorbě modřin, nadměrnému krvácení nebo až k selhání orgánů.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE FLUDARABIN EBEWE POUŽÍVAT

Nepoužívejte Fludarabin Ebewe–

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na fludarabin-fosfát nebo na kteroukoli další složku přípravku (které jsou uvedeny na konci této příbalové informace).

–

jestliže kojíte.

–

jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin. Lékař podle funkce Vašich ledvin rozhodne, zda u Vás Fludarabin Ebewe může být použit či nikoli.

–

jestliže máte určitý druh anémie (dekompenzovaná hemolytická anémie, což je nízký počet červených krvinek). Váš lékař Vám sdělí, zda trpíte tímto onemocněním.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Fludarabin Ebewe je zapotřebí–

Léčivá látka přípravku Fludarabin Ebewe 25 mg/ml, fludarabin-fosfát, je velmi silná léčivá látka. Proto její nežádoucí účinky mohou být velmi závažné a toxické (jedovaté).

Proto pokud Vám lékař předepsal Fludarabin Ebewe 25 mg/ml, bude Vás pečlivě sledovat. Tudíž je velmi důležité, abyste lékaři oznámil/a veškeré nežádoucí účinky, které během léčby tímto přípravkem zaznamenáte.

Jedná se zejména o následující nežádoucí účinky:

–

Jestliže se necítíte dobře. To je velmi důležité v případech, kdy Vaše kostní dřeň řádně nepracuje,nebo když jste náchylný(á) vůči infekcím.

–

Jestliže si po poranění všimnete neobvyklých modřin nebo zvýšeného krvácení. Může se jednat o snížení počtu krevních destiček.

–

Jestliže máte změny na kůži, např. vyrážky či puchýře. To je zejména důležité, pokud máte nebo jste měl/a rakovinu kůže.

Jestliže zaznamenáte některé z výše uvedených nežádoucích účinků, lékař může rozhodnout, že Vám Fludarabin Ebewe 25 mg/ml nepodá nebo Vám jej podá se zvýšenou opatrností. Během léčby Vám budou pravidelně prováděny krevní testy.

–

Jestliže se u Vás vyskytují příliš často infekce (pokud Vám špatně nebo omezeně pracuje imunitní systém nebo máte závažné infekce v anamnéze). Váš imunitní systém může napadnout různé části Vašeho těla (tzv. „autoimunitní reakce“) a může rovněž napadnout Vaše červené krvinky (což se nazývá „autoimunitní hemolýza“). Tento stav může být životu nebezpečný. Jestliže dojde k tomuto stavu, můžete jako další léčbu dostat krevní transfuzi (ozářená krev, viz níže) a kortikosteroidy.

-

Jestliže dostáváte vysokou dávku. Pokud je přípravek Fludarabin Ebewe 25 mg/ml používán u pacientů s akutní leukemií ve velmi vysokých dávkách (až 4x vyšších než je doporučená dávka u CLL), u třetiny pacientů dojde k závažným účinkům na centrální nervový systém (včetně slepoty, bezvědomí a smrti). Příznaky se objevily po 21 až 60 dnech po poslední dávce. U pacientů dostávajících doporučenou dávku k léčbě CLL patří bezvědomí, záchvaty či neklid k vzácným projevům. Občas se objeví zmatenost. Měl/a byste lékaři oznámit veškeré neobvyklé příznaky, které zaznamenáte.

–

Jestliže přípravek Fludarabin Ebewe 25 mg/ml dostáváte dlouhodobě. Vliv dlouhodobé léčby přípravkem Fludarabin Ebewe 25 mg/ml na centrální nervový systém není znám. Někteří pacienti však zvládli doporučenou dávku až 26 cyklů léčby.

–

Jestliže potřebujete transfuzi krve a jste (nebo jste byl/a) léčen/a přípravkem Fludarabin Ebewe 25 mg/ml, oznamte to lékaři. Váš lékař zajistí, abyste dostal/a pouze krev, která byla podrobena speciálnímu ošetření (ozáření). Po podání neozářené krve byly hlášeny těžké komplikace až smrt.

–

Jestliže je nutný odběr kmenových buněk a jste (nebo jste byl/a) léčen/a přípravkem Fludarabin Ebewe 25 mg/ml, oznamte to lékaři.

–

Jestliže potřebujete být očkován/a, poraďte se s Vaším lékařem, protože během léčby přípravkem Fludarabin Ebewe 25 mg/ml a po ní nesmí být používány živé vakcíny.

–

Jestliže trpíte velmi závažnou chronickou lymfatickou leukemií, je možné, že Váš organismus se nebude schopen zbavit všech odpadních látek z buněk, které byly zničeny přípravkem Fludarabin Ebewe 25 mg/ml. Důsledkem může být dehydratace (odvodnění), selhání ledvin a srdeční potíže. Váš lékař si této skutečnosti bude vědom a může Vám podávat jiné léky, které Vám s tímto problémem pomohou.

–

Jestliže máte rakovinu kůže, stav poškozených oblastí Vaší kůže se po použití tohoto přípravku může zhoršit. Pokud si v průběhu užívání tohoto přípravku nebo po jeho skončení povšimnete jakýchkoli kožních změn, oznamte to Vašemu lékaři.

–

Děti a dospívající. Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Fludarabin Ebewe 25 mg/ml u dětí a dospívajících.

–

Muži a ženy, kteří jsou ještě v plodném věku, musí používat spolehlivou antikoncepci po dobu léčby a nejméně ještě dalších 6 měsíců po jejím ukončení. Viz také „Těhotenství a kojení“.

–

Jestliže máte nějaké onemocnění ledvin nebo jste starší než 65 let, musí Vám být pravidelně kontrolována funkce ledvin. Pokud se zjistí, že funkce Vašich ledvin není správná, může Vám být Fludarabin Ebewe 25 mg/ml podáván ve snížené dávce. Pokud je funkce Vašich ledvin velmi snížená, nebude Vám tento lék vůbec podáván.

–

Jestliže je Vám více než 75 let, Fludarabin Ebewe Vám musí být podáván s opatrností.

Pokud se Vás některé z uvedených upozornění týká nebo v minulosti týkalo, poraďte se s lékařem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Je nutné, abyste informoval/a lékaře, jestliže užíváte nebo jste užíval/a některý z následujících léků, jelikož tyto léky mohou vzájemně působit s přípravkem Fludarabin Ebewe 25 mg/ml:

- Jestliže již užíváte lék nazvaný pentostatin (= deoxykoformycin) (pentostatin je

chemoterapeutický lék podávaný k léčbě určitého typu leukemie /tzv. leukemie z vlasatých buněk/), nesmíte Fludarabin Ebewe používat.

- Některé léky na ředění krve, např. dipyridamol (dipyridamol patří do skupiny léků nazývaných

antitrombotika, která pomáhají zabránit srážení krve), mohou snížit účinnost přípravku Fludarabin Ebewe.

- U tohoto léku se může objevit interakce, pokud se používá spolu s cytarabinem (Ara-C), který se

používá k léčení chronické lymfatické leukémie. Pokud se fludarabin-fosfát kombinuje s cytarabinem, mohou se zvýšit hladiny aktivní formy fludarabin-fosfátu v buňce. Nicméně nebyla prokázána změna celkových hladin v krvi a změna eliminace z krve.

Těhotenství a kojeníPřípravek Fludarabin Ebewe Vám nesmí být podáván, jestliže jste těhotná, ledaže by Vám k tomu dal pokyn Váš lékař. To proto, že studie na zvířatech a omezené zkušenosti u lidí prokázaly možnost rizika výskytu vad u vyvíjejícího se plodu. Jestliže jste žena v plodném věku, musíte zabránit otěhotnění během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po jejím skončení. Pokud přesto otěhotníte, okamžitě informujte o této skutečnosti Vašeho lékaře.

Muži, kteří dostávají Fludarabin Ebewe a mohou počít dítě, musí v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat spolehlivou formu antikoncepce.

Není známo, zda u žen léčených přípravkem Fludarabin Ebewe přechází tento lék do mateřského mléka. Ve studiích na zvířatech však byl tento léčivý přípravek v mateřském mléce nalezen. Proto během léčby tímto přípravkem nesmíte kojit.

Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůJestliže máte pocit, že Fludarabin Ebewe ovlivňuje Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje, ihned informujte svého lékaře. Nicméně fludarabin-fosfát může snížit schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože byly pozorovány únava, slabost, poruchy vidění, neklid (agitovanost) a křeče.

Důležité informace o některých složkách přípravku Fludarabin EbeweTento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

3.

JAK SE FLUDARABIN EBEWE UŽÍVÁ

Děti a dospívajícíPodání přípravku Fludarabin Ebewe u dětí a dospívajících se nedoporučuje.

DávkováníDoporučená dávka je 25 mg/m

2 povrchu těla.

Podávaná dávka přípravku Fludarabin Ebewe závisí na velikosti povrchu Vašeho těla. Dávka kolísá podle velikosti Vašeho tělesného povrchu. Ten se měří v metrech čtverečních (m

2) a je vypočítáván

z výšky a tělesné hmotnosti. Dávkování může být sníženo nebo další cyklus léčby odložen, jestliže se vyskytnou nežádoucí účinky. Jestliže trpíte onemocněním ledvin, budete dostávat nižší dávku a budou Vám pravidelně prováděny krevní testy.

Způsob a cesta podáníFludarabin Ebewe musí být podáván lékařem se zkušenostmi v protinádorové terapii. Podává se buď injekcí (do žíly) nebo infuzí (kapačka) jednou denně po dobu 5 dnů.

Délka léčbyPětidenní cyklus léčby bude opakován každých 28 dní, dokud lékař neusoudí, že již bylo dosaženo nejlepšího možného účinku. Obecně léčba trvá 6 cyklů, tedy přibližně 6 měsíců.

Jestliže jste obdržel/a větší dávku přípravku Fludarabin Ebewe, než jste měl/aNení k dispozici antidotum (protijed) pro případ předávkování přípravkem Fludarabin Ebewe. V případě předávkování Váš lékař zastaví léčbu a bude léčit jeho projevy. Vysoké dávky přípravku Fludarabin Ebewe byly spojeny s nevratnými nežádoucími účinky na centrální nervový systém, jako pozdní oslepnutí, bezvědomí a smrt. Vysoké dávky mohou rovněž vést k závažnému snížení počtu některých typů krvinek (závažná trombocytopenie /snížení počtu krevních destiček doprovázené tvorbou modřin a krvácením/ a neutropenie /snížení počtu bílých krvinek se zvýšeným rizikem infekcí) z důvodu snížení činnosti kostní dřeně (útlum kostní dřeně).

Jestliže jste zapomněl/a užít Fludarabin EbeweVáš lékař určí čas, kdy Vám má být tento lék podán. Pokud se domníváte, že došlo k vynechání dávky, kontaktujte co nejdříve Vašeho lékaře.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Fludarabin Ebewe nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkolivnežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

Neprodleně informujte lékaře: Jestliže máte dýchací obtíže, kašel nebo bolest na hrudi s horečkou nebo bez ní Jestliže zaznamenáte neobvyklou tvorbu modřin, krvácíte více než obvykle po poranění nebo pokud

se Vám zdá, že často trpíte infekcemi.

 Jestliže zaznamenáte jakoukoli bolest v boku, krev v moči nebo snížené množství moči Jestliže zaznamenáte jakýkoli projev na kůže a/nebo sliznici se zarudnutím, zánětem, tvorbou

puchýřů a rozpadem tkáně

 Jestliže máte palpitace (náhlé vnímání bušení srdce) nebo bolest na hrudi

Dále v textu uvádíme nežádoucí účinky podle toho, jak často se vyskytují.Velmi časté nežádoucí účinky: vyskytují se u více než 1 z 10 pacientů.Časté nežádoucí účinky: vyskytují se u více než 1 ze 100 pacientů, ale méně než 1 z 10 pacientů.Méně časté nežádoucí účinky: vyskytují se u více než 1 z 1000 pacientů, ale méně než 1 ze 100 pacientů.Vzácné nežádoucí účinky: vyskytují se u více než 1 z 10000 pacientů, ale méně než 1 z 1000 pacientů. Velmi vzácné nežádoucí účinky: vyskytují se u méně než 1 z 10000 pacientů.

Zaznamenány byly následující nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky infekce (někdy závažné); infekce v důsledku snížené funkce imunitního systému (oportunní infekce); infekce plic (pneumonie) s možnými příznaky jako dýchací obtíže a/nebo kašel s horečkou nebo bez

horečky;

 snížený počet krevních destiček (trombocytopenie) s možností tvorby modřin a krvácení; snížený počet bílých krvinek (neutropenie); snížený počet červených krvinek (anémie); kašel; zvracení, průjem, nevolnost (nauzea); horečka; pocit únavy; slabost.

Časté nežádoucí účinky

další druhy rakoviny krve (myelodysplastický syndrom, akutní myeloidní leukémie). Většina

pacientů s těmito stavy byla v minulosti či souběžně nebo později léčena jinými léky na rakovinu (alkylačními látkami, inhibitory topoizomerázy) nebo ozařováním;



snížená funkce kostní dřeně (myelosuprese);



závažné snížení chuti k jídlu vedoucí k úbytku tělesné hmotnosti (anorexie);



znecitlivění či brnění končetin (periferní neuropatie)



poruchy vidění;



zánět sliznice ústní dutiny (stomatitida);



kožní vyrážka;



otok z důvodu nadměrného zadržování tekutin (edém);



zánět sliznice trávicího systému od ústní dutiny po konečník (mukozitida);



zimnice;



celkový pocit špatného zdraví

Méně časté nežádoucí účinky autoimunitní porucha (včetně stavu, kdy imunitní systém napadá červené krvinky [autoimunitní

hemolytická anémie], imunitně zprostředkovaná hemolytická anémie souběžná s imunitou zprostředkovanou trombocytopenií [Evansův syndrom], krvácení do kůže, sliznic a dalších míst související s výrazným snížením počtu krevních destiček [trombocytopenická purpura], krvácivá porucha vyznačující se autoprotilátkami proti koagulačnímu faktoru [získaná hemofilie] a imunitou zprostředkované kožní nemoci vyznačující se skupinami svědivých puchýřů [pemfigus]).

 syndrom nádorového rozpadu ( komplikace způsobené rozpadem produktů odumřelých nádorových

buněk obsahujících vysoké koncentrace draslíku, fosfátu a kyseliny močové v krvi, stejně jakonízkými hladinami vápníku v krvi a přítomností nadměrného množství kyseliny močové v moči. Toto může vést k akutní nefropatii a selhání ledvin). Pokud zaznamenáte jakoukoliv bolest v boku nebo snížené močení nebo krev v moči, ihned informujte lékaře.

 plicní toxicita; jizvení v plicích (plicní fibróza), zánět plic (pneumonitida), dušnosts (dyspnoe); krvácení do žaludku nebo střev;

 abnormální hladiny jaterních enzymů nebo enzymů slinivky břišní.

Vzácné nežádoucí účinky poruchy lymfatického systému v důsledku virové infekce (lymfoproliferativní onemocnění spojené

s virem EBV);

 kóma; záchvaty křečí; neklid (agitovanost); slepota; zánět či poškození zrakového nervu (optická neuritida, optická neuropatie); srdeční selhání; nepravidelný srdeční tep (arytmie); rakovina kůže;



projevy na kůži a/nebo sliznici se zarudnutím, zánětem, tvorbou puchýřů a rozpadem tkáně (Lyellův syndrom, Stevens-Johnsonův syndrom)

Nežádoucí účinky, jejichž četnost není známa zánět močového měchýře, což může vyvolat bolest při močení a vést k přítomnosti krve v moči

(hemoragická cystitida).

 krvácení do mozku krvácení do plic

Všechny léky mohou vyvolat alergické reakce, ačkoli závažné alergické reakce jsou velmi vzácné. Je nutné, abyste lékaře ihned informoval/a při náhlém výskytu sípání, dušnosti, otoku víček, obličeje či rtů, vyrážky či svědění (zejména pokud je postiženo celé tělo).

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK FLUDARABIN EBEWE UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte Fludarabin Ebewe po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na vnějším obalu a na lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Fludarabin Ebewe v původním obalu uchovávejte v chladničce (2C – 8C).

Uchovávání přípravku Fludarabin Ebewe po naředění viz 6. kapitola: Další informace, informace pro zdravotnické pracovníky.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Fludarabin Ebewe obsahuje

 Léčivá látka je fludarabini phosphas 25 mg/ml. Jeden ml obsahuje 25 mg fludarabin-fosfátu.  Pomocné látky jsou: dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný, voda na injekci.

Jak přípravek Fludarabin Ebewe vypadá a co obsahuje toto baleníFludarabin Ebewe koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku je čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok.

Přípravek je dodáván ve skleněných lahvičkách.

Každá 2ml lahvička obsahuje 50 mg fludarabini phosphas.

Dodávají se balení obsahující 1 lahvičku, 5 lahviček a 10 lahviček s ochranným plastovým krytem (ONCO-SAFE) nebo bez něho.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciEBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KGMondseestr. 114866 UnterachRAKOUSKO

VýrobceEBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KGMondseestr. 114866 UnterachRAKOUSKO

Tento léčivý přípravek je registrován v členských zemích Evropského ekonomického prostoru pod těmito názvy:

Rakousko

Fludarabin „Ebewe“ 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.

KG

Belgie

Fludarabine Sandoz 25mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder InfusionslösungFludarabine Sandoz 25 mg/ml solution à diluer pour injection et infusionFludarabin e Sandoz 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor injectie en infusie

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.

KG

Kypr

Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml Πυκνό σκεύασμα γιαπαρασκευή ενεσίμου διαλύματος ή διαλύματοςπρος έγχυση

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Česká republika

Fludarabin Ebewe 25mg/ml koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Dánsko

Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Estonsko

Fludarabine Ebewe 25mg/ml

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Finsko

Fludarabin Ebewe 25mg/ml injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Řecko

Fludarabin Ebewe 25mg/ml Πυκνό σκεύασμα γιαπαρασκευή ενεσίμου διαλύματος ή διαλύματος προςέγχυση

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Německo

Neoflubin 25mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

NeoCorp

Maďarsko

Fludarabin Ebewe 25mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Irsko

Fludarabine phosphate “Ebewe” 25mg/ml -concentrate for solution for injection or infusion

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Itálie

Fludarabina Sandoz 25mg/ml concentrato per

EBEWE Italia

soluzione iniettabile o per infusione

Lotyšsko

Fludarabin "Ebewe" 25 mg/ml koncentrāts injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Litva

Fludarabin Ebewe 25mg/ml koncentratas injekciniam/infuziniam tirpalui

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Lucembursko

Fludarabine Sandoz 25mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Nizozemsko

Fludarabine Sandoz 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor injectie en infusie

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Norsko

Fludarabin Ebewe 25mg/ml konsentrat til injeksjonsvæske/infusjonsvæske

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Polsko

Fludarabin - Ebewe

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Portugalsko

Fludarabina Sandoz

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Slovensko

Fludarabin Ebewe 25mg/ml injekčný koncentrát alebo infúzny koncentrát

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Slovinsko

Fludarabinfosfat »Ebewe« 25 mg/ml koncentrat za raztopino za injiciranje ali infundiranje

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Španělsko

Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml concentrado para solución inyectable o perfusión

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Švédsko

Fludarabin Ebewe 25mg/ml koncentrat till injektions-eller infusionsvätska, lösning

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Velká Británie

Fludarabine 25mg/ml - concentrate for solution for injection or infusion

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 30.3.2012

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Fludarabin Ebewe 25 mg/ml koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku

Návod k použití, manipulaci a likvidaci přípravku

ŘeděníPotřebná dávka přípravku (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podat infuzí během asi 30 minut.

Kontrola před použitímPoužít se smí pouze čiré a bezbarvé roztoky prosté jakýchkoliv částic. Pokud má přípravek porušený vnitřní obal, nesmí se použít.

Zacházení s přípravkem a jeho likvidace

S fludarabin-fosfátem nesmějí pracovat těhotné ženy. Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem je nutné dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými látkami. Veškerý potřísněný nebo nespotřebovaný materiál musí být spálen.

Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s fludarabin-fosfátem je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu roztoku s pokožkou nebo sliznicemi, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou.

Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál se musí likvidovat v souladu s místními požadavky.

POUZE K INTRAVENÓZNÍMU PODÁNÍ.

Inkompatibility:Roztoky fludarabinu se nedoporučuje míchat s dalšími léčivými přípravky kromě fyziologického roztokuza aseptických podmínek.

Podávání:Důrazně se doporučuje podávat Fludarabin Ebewe výhradně intravenózně. Nevyskytl se žádný případ, při kterém by paravenózní podání přípravku Fludarabin Ebewe vedlo k závažným místním nežádoucím účinkům. Nicméně je nutno vyhnout se paravenóznímu podání.

Uchovávání a doba použitelnosti :

Přípravek v původním obalu před otevřením:Uchovávejte v chladničce (2 - 8°C).

Doba použitelnosti po naředění:Chemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána nejméně na dobu 28 dní při uchovávání v chladničce (2-8°C), je-li chráněn před světlem, a při teplotě (20-25°C) s ochranou před světlem i bez ní.

Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 - 8˚C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls153805/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludarabin Ebewe 25 mg/ml koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 2 ml lahvička obsahuje fludarabini phosphas 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku

Čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba přípravkem Fludarabin Ebewe v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Fludarabin Ebewe musí být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s protinádorovou terapií.

Důrazně se doporučuje podávat Fludarabin Ebewe výhradně intravenózně. Nevyskytl se žádný případ, při kterém by paravenózní podání přípravku Fludarabin Ebewe vedlo k závažným místním nežádoucím účinkům. Nicméně neúmyslnému paravenóznímu podání je nutno se vyhnout.



Dospělí Doporučená dávka přípravku Fludarabin Ebewe je 25 mg/m² tělesného povrchu podávaná intravenózně denně po dobu 5 po sobě následujících dnů (= jeden cyklus) každých 28 dnů. Potřebná dávka (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Případně lze potřebnou dávku naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podat jako infuzi během přibližně 30 minut (viz také bod 6.6). Optimální délka léčby nebyla přesně stanovena. Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na snášenlivosti přípravku. Doporučuje se podávat Fludarabin Ebewe až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (obvykle po 6 cyklech), pak by měla být léčba přerušena.



Pacienti s poruchou funkce jater Nejsou známy žádné údaje o užití přípravku Fludarabin Ebewe u pacientů s jaterním poškozením. U této skupiny pacientů je možné podat Fludarabin Ebewe s opatrností a pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Tito pacienti by měli být pečlivé sledováni z hlediska nadměrné toxicity a dávkování by mělo být adekvátně upraveno nebo přípravek vysazen. Viz také bod 4.4.



Pacienti s poruchou funkce ledvin Celková tělesná clearance hlavního plazmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin byla prokázána zvýšená celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). U pacientů s klinickým podezřením na sníženou funkci ledvin nebo u nemocných nad 70 let věku se proto doporučuje sledování clearance kreatininu. Je-li tato hodnota mezi 30 až 70 ml/min, dávka musí být snížena až o 50% a je nutné často kontrolovat hematologické hodnoty k zachycení toxicity léku. Léčba přípravkem Fludarabin Ebewe je kontraindikována, je-li clearance kreatininu < 30 ml/min.



Děti a dospívajícíFludarabin Ebewe se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.



Starší pacientiO použití fludarabin-fosfátu u starších lidí (> 75 let) existují pouze omezené údaje, při použití fludarabin-fosfátu u těchto pacientů je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku, 

Snížená funkce ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min,



Dekompenzovaná hemolytická anémie,



Kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

NeurotoxicitaVe studiích zaměřených na stanovení dávek bylo u pacientů s akutní leukemií podávání vysokých dávek intravenózního fludarabin-fosfátu spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Symptomy se objevily po 21 až 60 dnech po poslední dávce. K tomuto silnému toxickému účinkuna centrální nervový systém došlo u 36 % nemocných léčených intravenózně s dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m

2/den po dobu 5 - 7 dnů), než jsou dávky doporučené pro léčbu chronické lymfatické

leukémie (CLL). U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitovanost) nebo méně často (zmatenost). Pacienti musí být pečlivě pozorováni z hlediska možných známek neurologických nežádoucích účinků. Vliv dlouhodobého podávání fludarabin-fosfátu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky, v několika studiích dokonce relativně dlouhou dobu (až 26 léčebných cyklů). Po uvedení na trh byl hlášen výskyt neurotoxicity dříve nebo později než v klinických studiích.

Špatný zdravotní stavPacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat fludarabin-fosfát s velkou opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zejména pacientů se závažným postižením funkce kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů s poruchou imunity nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.

Jaterní poškozeníU pacientů s jaterním poškozením by měl být fludarabin-fosfát používán s opatrností, jelikož může toxicky působit na játra. Fludarabin-fosfát by měl být používán pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Tito pacienti by měli být pečlivé sledováni pro nadměrnou toxicitu a dávkování by mělo být adekvátně upraveno nebo přípravek vysazen. Viz také bod 4.2.

Poškození ledvinCelková tělesná clearance hlavního plasmatického metabolitu 2-F-ara-A vykazuje korelaci s clearance kreatininu, což ukazuje na důležitost renální exkrece při eliminaci sloučeniny. Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin vykazovali zvýšenou celkovou tělesnou expozici (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min).Fludarabin-fosfát se pacientům s nedostatečností ledvin musí podávat opatrně. U pacientů se středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) je nutno dávku snížit až o 50 % a pacienta je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2). Léčba fosfátem fludarabinu je kontraindikována, pokud je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3).

MyelosupreseU pacientů léčených fludarabin-fosfátem byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopenie a neutropenie. V nitrožilní studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba do výskytu nejnižšího počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3 - 25 dnů) a trombocytů 16 dní (rozmezí 2 - 32 dní). Většina pacientů však měla hematologickou poruchu přítomnu již na začátku, buď v důsledku choroby nebo předchozí myelosupresivní léčby. Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reverzibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování. Fludarabin-fosfát je silná protinádorová látka s potenciálně významnými nežádoucími toxickými účinky. Pacienti, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě pozorováni z hlediska hematologické i nehematologické toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byl včas zachycen rozvoj anémie, neutropenie a trombocytopenie. U dospělých pacientů bylo hlášeno několik případů trilineární hypoplázie kostní dřeně nebo aplázie vyvolávající pancytopenii, někdy vedoucí k úmrtí. Délka trvání klinicky signifikantní cytopenie v popsaných případech se pohybovala od 2 měsíců do přibližně 1 roku. Tyto epizody se vyskytly u již léčených i dříve neléčených pacientů.Stejně jako u jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu, jestliže se uvažuje o odběru hematopoetických kmenových buněk.

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzíReakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabin-fosfátem, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. K minimalizaci rizika s transfuzí související reakcí štěpu proti hostiteli, je proto nutné, aby pacienti, u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba fludarabin-fosfátem a kteří potřebují krevní transfuzi, dostali pouze ozářenou krev.

Karcinom kůžeU některých pacientů bylo během nebo po léčbě fludarabin-fosfátem hlášeno zhoršení nebo recidiva již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.

Syndrom rozpadu nádoruU nemocných s CLL s velkými nádorovými masami byl popsán syndrom s příznaky rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome).Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabin-fosfátem může nastat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této komplikace nutno podniknout preventivní opatření.

Autoimunitní poruchyBěhem léčby nebo po léčbě fludarabin-fosfátem byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunní projevy (např. autoimunní hemolytická anémie, autoimunní trombocytopenie, trombocytopenická purpura, pemfigus, Evansův syndrom), a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabin-fosfátem, se hemolytický proces opakoval. Pacienti, kteří jsou léčeni fludarabin-fosfátem, by měli být pečlivě monitorováni z hlediska projevů hemolýzy.Pacienti léčení fludarabin-fosfátem musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů autoimunní hemolytické anémie (pokles hemoglobinu spojený s hemolýzou a pozitivním Coombsovým testem). Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se léčbu fludarabin-fosfátem přerušit. Nejobvyklejším léčebným opatřením při autoimunní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a adrenokortikoidní léčba.

Starší pacientiJelikož ohledně používání fludarabin-fosfátu u starších osob (> 75 let) jsou k dispozici omezené údaje, je nutná při podávání fosfátu fludarabinu těmto pacientům opatrnost.U pacientů ve věku 65 let a starších je nutno před zahájením léčby změřit clearance kreatininu, viz Poškození ledvin a bod 4.2

Děti a dospívajícíNejsou dostupné údaje o použití fludarabin-fosfátu u dětí. Proto se léčba fludarabin-fosfátem u dětí nedoporučuje.

Těhotenství Fludarabin-fosfát se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace, není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožujícího terapeutického přínosu, léčba je nezbytná). Přípravek má potenciál způsobit poškození plodu (viz bod 4.6 a 5.3). Předepisující lékař smí použít fludarabin pouze tehdy, pokud potenciální přínosy odůvodňují potenciální rizika pro plod. Během léčby fludarabin-fosfátem nesmí ženy otěhotnět. Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.

Antikoncepce Ženy v plodném věku či plodní muži musí používat účinnou antikoncepční metodu během léčby a ještě nejméně 6 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6).

Vakcinace Během léčby a po léčbě fludarabin-fosfátem je třeba se vyvarovat očkování živou vakcínou.

Možnost následné léčby po iniciální léčbě fludarabinemPřechod z úvodní léčby fludarabin-fosfátem na chlorambucil, u pacientů neodpovídajících na fludarabin-fosfát, se nedoporučuje, protože u většiny pacientů rezistentních na fludarabin-fosfát byla prokázána i rezistence na chlorambucil.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při

klinickém

hodnocení

intravenózní

kombinace

fludarabin-fosfátu

s

pentostatinem

(deoxykoformycinem) v léčbě refrakterní chronické lymfatické leukemie (CLL) byl pozorován nepřijatelně vysoký výskyt fatální pulmonální toxicity. Proto se nedoporučuje kombinovat fludarabin-fosfát s pentostatinem. Dipyridamol a jiné inhibitory vychytávání adenosinu mohou snižovat terapeutickou účinnost fludarabin-fosfátu.

U pacientů s CLL a AML (akutní myeloidní leukemie) byla při kombinované léčbě fludarabin-fosfátem a Ara-C pozorována farmakokinetická léková interakce. Klinické studie a experimenty in vitro prokázaly, že během podávání fludarabin-fosfátu v kombinaci s cytarabinem se v leukemických buňkách zvýšily maximální koncentrace a intracelulární expozice Ara-CTP (aktivní metabolit cytarabinu). Plazmatické koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství Předklinické údaje získané u potkanů prokázaly přechod fludarabinu a/anebo jeho metabolitů placentou. Výsledky studií embryonální toxicity po intravenózním podávání fludarabinu u potkanů a králíků ukázaly na letální a teratogenní potenciál na plod již při terapeutických dávkách (viz bod 5.3).

O používání fludarabinu u těhotných žen v prvním trimestru existují pouze velmi omezené údaje.

Fludarabin se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace, není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožujícího terapeutického přínosu, léčba je nezbytná) Fludarabin má potenciál způsobit poškození plodu. Předepisující lékař smí použít fludarabin pouze tehdy, pokud potenciální přínosy odůvodňují potenciální rizika pro plod.

Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.

Jak sexuálně aktivní muži, tak ženy v plodném věku musí během léčby a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Kojení

Není známo, zda se fludarabin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka.

Z předklinických údajů jsou však důkazy, že fludarabin-fosfát anebo jeho metabolity mohou přestupovat z krve matek do mléka.

Vzhledem k potenciálu pro vznik závažných nežádoucích účinků na fludarabin u kojených dětí je fludarabin u kojících matek kontraindikován (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie posuzující vliv léčby na schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Avšak fludarabin-fosfát může snižovat schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože byla pozorována např. únava, slabost, poruchy vidění, zmatenost, agitovanost a záchvaty křečí.

4.8 Nežádoucí účinky

Na základě zkušeností s použitím fludarabinu mezi nejčastější nežádoucí účinky patří myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, kašel, horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení a průjem. Mezi další často hlášené účinky patří zimnice, otok, malátnost, periferní neuropatie, poruchy zraku, anorexie, mukositida, stomatitida a kožní vyrážky. U pacientů léčených fludarabinem se vyskytly závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím.

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů (MedDRA). Uváděné četnosti výskytu jsou založeny na údajích z klinických studií bez ohledu na příčinnou souvislost s fludarabinem. Vzácné nežádoucí účinky byly většinou hlášeny po uvedení na trh.

Třída orgánových systémů dleMedDRA

Velmi časté 1/10

Časté≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné

až < 1/1000

Není známo

Infekce

a

infestace

Infekce

/

oportunní infekce(jako reaktivace latentního viru, např. progresivní multifokální leukoencefalopatie, virus herpes zoster,

virus

Epstein-Barrové), pneumonie

Lymfoproliferativní onemocnění(související s EB virem)

Neoplazmy benigní, maligní

a

nespecifikované (včetně cyst a polypů)

Myelodysplastický

syndrom

a

akutní myeloidní leukémie (zejména spojená s předchozí, souběžnou

či

následnou léčbou alkylačními látkami, inhibitory topoizomerázy či ozařováním)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie, anémie, trombocytopenie

Myelosuprese

Třída orgánových systémů dleMedDRA

Velmi časté 1/10

Časté≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné

až < 1/1000

Není známo

Poruchy imunitního systému

Autoimunitní onemocnění

(včetně

autoimunitní hemolytické

anémie,

Evansova

syndromu,

trombocytopenické purpury,

získané

hemofilie, pemfigu)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Syndrom

nádorového

rozpadu

(včetně

renálního

selhání,

metabolické

acidózy,

hyperkalémie, hypokalcémie, hyperurikémie, hematurie,

urátové

krystalurie, hyperfosfatémie)

Poruchy nervového systému

Periferní neuropatie

Zmatenost

Kóma, záchvaty křečí, agitovanost

Cerebrální krvácení

Poruchy oka

Poruchy vidění

Slepota, optická neuritida, optická neuropatie

Srdeční poruchy

Srdeční selhání, arytmie

Respirační, hrudní

a

mediastinální poruchy

Kašel

Plicní toxicita (včetně plicní

fibrózy,

pneumonitidy, dušnosti)

Plicní krvácení

Gastrointestinální poruchy

Zvracení, průjem, nauzea

Stomatitida

Gastrointestinální krvácení,

abnormální

hladina pankreatických enzymů

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální

hladina

jaterních enzymů

Třída orgánových systémů dleMedDRA

Velmi časté 1/10

Časté≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné

až < 1/1000

Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Rakovina kůže, epidermální

toxická

nekrolýza (Lyellova typu), Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a

močových

cest

Hemoragická cystitida

Celkové poruchy

a

reakce v místě aplikace

Horečka, únava, slabost

Edém, mukositida, zimnice, malátnost

Uveden je nejvhodnější termín MedDRA k popisu určitého nežádoucího účinku. Symptomy či související stavy nejsou uvedeny, ale je též nutné vzít je v úvahu. Terminologie nežádoucích účinků je založena na klasifikaci MedDRA verze 12.0.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti.

4.9 Předávkování

Vysoké dávky fosfátu fludarabinu jsou spojovány s ireverzibilní toxicitou pro centrální nervový systém, která se vyznačuje pozdní slepotou, kómatem a smrtí. Vysoké dávky jsou rovněž spojeny s těžkou trombocytopenií a neutropenií v důsledku útlumu kostní dřeně. Na předávkování fosfátem fludarabinu není žádné antidotum. Léčba sestává z vysazení léku a z podpůrné léčby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikaATC kód: L01BB05

Fludarabin Ebewe obsahuje fludarabin-fosfát (2F-Ara-AMP), ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirové látky vidarabinu (Ara-A, 9-β-D-arabinofuranosyladenin), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu α/δ a ε, DNA primázu a DNA ligázu, a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vlivy na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívají k inhibici buněčného růstu, dominantním faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává apoptózu s rozsáhlou fragmentací DNA.

V klinické studii fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií bylo 195 pacientů léčeno fludarabinem a 199 pacientů chlorambucilem (40 mg/m

2 každé 4 týdny).

Byla zaznamenána statisticky významně vyšší celková četnost remisí (61,1 % versus 37,6 %) a četnost kompletních odpovědí (19 % versus 3,4 %) po léčbě fludarabin-fosfátem v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem. Doba trvání remise (19 měsíců versus 12,2 měsíců) a doba do progrese choroby (17 versus 13,2 měsíců) byla statisticky významně delší u léčby fludarabinem ve srovnání s chlorambucilem. Medián přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabin-fosfátem a 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem, nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl. Výskyt toxických účinků byl srovnatelný (89,7 % u fludarabin-fosfátu a 89,9 % u chlorambucilu). Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů léčených fludarabin-fosfátem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p = 0,0054) a na lymfocyty (p = 0,0240), než u pacientů s chlorambucilem. Výskyt nauzey, zvracení a průjmu byl významně nižší u pacientů s fludarabin-fosfátem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p = 0,0489) než u pacientů léčených chlorambucilem.

Také jaterní toxicita byla zaznamenána u významně nižšího počtu (p = 0,0487) pacientů ve skupině léčené fludarabin-fosfátem než ve skupině léčené chlorambucilem.

Pacienti, kteří zpočátku odpovídají na fludarabin-fosfát, mají naději, že budou na monoterapii fludarabin-fosfátem znovu odpovídat.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabin-fosfátem s kombinací cyklofosfamid, adriamycin a prednisolon (CAP) u 208 pacientů s CLL (ve stádiu Binet B nebo C) přinesla následující výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabin-fosfátem ve srovnání s CAP (45 % oproti 26 % a 13 % oproti 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u léčby fludarabin-fosfátem i CAP. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin-fosfát) oproti 4 (CAP).

Zpětné analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C rozdíl mezi křivkou přežívání pro fludarabin-fosfát a CAP ve prospěch CAP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plazmě a moči

Farmakokinetické vlastnosti fludarabin-fosfátu byly studovány po intravenózním podání rychlé bolusové injekce a po rychlé a krátkodobé infuzi fludarabin-fosfátu (2F-ara-AMP) u pacientů s maligním onemocněním.

2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo, které se rychle a kvantitativně defosforyluje v lidském organismu na nukleosid fludarabinu (2F-ara-A). Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m

2

tělesného povrchu onkologickým pacientům po dobu 30 minut dosáhl 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5-3,7 μM na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 - 4,8 μM na konci infuze. Během 5-denního léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A po několika léčebných cyklech lze vyloučit. Post-maximální hladiny klesají ve třech fázích, úvodní poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A mezi různými studiemi prokázalo střední celkovou plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m

2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss)

83 ± 55 l/m

2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Plazmatické hladiny 2F-

ara-A a plochy pod časovou křivkou plazmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plazmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje hematopoezu způsobem závislým na dávce.

2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. Močí je vyloučeno 40-60% intravenózně podané dávky. Studie s vyvažováním přídavnou hmotností s

3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné

vyloučení radioaktivně značené substance močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu. Jelikož u jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, je nutno snížit u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Fludarabin-trifosfát, 2F-ara-ATP, je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány přibližně za 4 hodiny po aplikaci a vykazovaly značné rozdíly s mediánem nejvyšší koncentrace přibližně 20 μM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plazmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových buňkách. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (produkt koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk vykazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.

Nebyla nalezena jednoznačná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u onkologických pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie akutní toxicity a studie toxicity po opakovaných dávkách ukázaly, že primárními cílovými orgány pro toxické účinky jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské pohlavní orgány. Ve vysokých dávkách byla pozorována neurotoxicita.

Fludarabin-fosfát byl teratogenní u zvířat a vyvolával malformace skeletu a externí deformity v dávkách podobných či nižších než terapeutické dávky.

Studie genotoxicity prokázaly, že fludarabin-fosfát byl negativní v testech mutace genů a testu dominantní letality u samců myší, ale vyvolával klastogenní účinky v testu neaktivovaných chromozomálních aberací na buňkách vaječníků čínského křečka a v in vivo mikronukleárním testu u myší.

Vzhledem k mechanismu účinku a výsledků testů mutagenity se však u fludarabin-fosfátu předpokládátumorigenní potenciál.

Studie karcinogenity nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodnéhoHydroxid sodný Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Léčivý přípravek se nesmí míchat s dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Přípravek v původním obalu před otevřením3 roky

Po naředěníChemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána nejméně na dobu 28 dní při uchovávání v chladničce (2-8°C), je-li chráněn před světlem, a při pokojové teplotě (20-25°C) s ochranou před světlem i bez ní.

Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 - 8˚C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Původní obal před otevřenímUchovávejte v chladničce (2 - 8°C).Uchovávání po naředění – viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvička z bezbarvého skla (typ I) s chlorobutylovou pryžovou zátkou pokrytou šedivým fluoropolymerem a s ochranným plastovým krytem (ONCO-SAFE) nebo bez něho.

Velikosti balení: 1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Ředění

Potřebná dávka přípravku (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podat infuzí během asi 30 minut.

Kontrola před použitímPoužít se smí pouze čiré a bezbarvé roztoky prosté jakýchkoliv částic. Pokud má přípravek porušený vnitřní obal, nesmí se použít.

Zacházení s přípravkem a jeho likvidaceS fludarabin-fosfátem nesmějí pracovat těhotné ženy. Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem je nutné dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými látkami. Veškerý potřísněný nebo nespotřebovaný materiál musí být spálen.

Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s fludarabin-fosfátem je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu roztoku s pokožkou nebo sliznicemi, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KGMondseestr. 114866 UnterachRAKOUSKOTel.: +43/7665/8123-0Fax: +43/7665/8123-11E-Mail: office@ebewe.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/441/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.9.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

30.3.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Fludarabin Ebewe 25 mg/ml koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztokuFludarabini phosphas

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml obsahuje fludarabini phosphas 25 mg.

Jedna 2 ml lahvička obsahuje fludarabini phosphas 50 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný, voda na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

1 lahvička (5 lahviček,10 lahviček) obsahující 2 ml koncentrátu pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické. Je nutno dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými látkami.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce (2ºC - 8ºC).

Doporučená doba použitelnosti (po naředění): 24 hodin.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitelný přípravek nebo odpadní materiál se musí likvidovat v souladu s místními požadavky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KGMondseestr. 11, 4866 UnterachRAKOUSKO

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/441/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Intravenózní podání po naředění.

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Fludarabin Ebewe 25 mg/ml koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztokuFludarabini phosphas

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání.

3.

DOBA POUŽITELNOSTI

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

50 mg/2 ml

1 ml obsahuje fludarabini phosphas 25 mg

6.

JINÉ

Uchovávejte v chladničce (2ºC - 8ºC).