1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls198044/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE - INFORMACE PRO UŽIVATELE

Fludarabin Actavis 50 mg

prášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku

fludarabini phosphas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. –

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

–

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

–

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

–

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Fludarabin Actavis a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Fludarabin Actavis užívat

3.

Jak se Fludarabin Actavis užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Fludarabin Actavis uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE FLUDARABIN ACTAVIS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Fludarabin Actavis je protinádorový lék.

Fludarabin Actavis se používá k léčbě chronické lymfocytární leukemie B- buněčného typu (B-CLL) u pacientů s dostatečnou tvorbou zdravých krevních buněk. Jedná se o nádorové onemocnění určitého typu bílých krvinek zvaných lymfocyty.

První léčba chronické lymfocytární leukemie přípravkem Fludarabin Actavis by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, kteří mají doprovodné příznaky nebo známky postupujícího onemocnění.

Všechny buňky v organismu tvoří nové buňky tím, že se dělí. Za tímto účelem se musí genetický materiál (kyselina deoxyribonukleová, DNA) buňky kopírovat nebo rozmnožovat. Fludarabin Actavis účinkuje tak, že brání tvorbě nové DNA. Proto, když je Fludarabin Actavis zachycen nádorovými buňkami, zastavuje růst nových nádorových buněk.U nádorového onemocnění bílých krvinek (jako je chronická lymfatická leukemie) dochází k tvorbě mnohých nových abnormálních lymfocytů. Abnormální lymfocyty buď neúčinkují správně nebo jsou příliš mladé (nezralé), aby se účastnili na boji proti infekcím, což je jejich normální funkce. Jestliže je přítomno příliš mnoho abnormálních lymfocytů, vytlačují zdravé buňky v kostní dřeni , kde se tvoří většina nových krvinek. Pokud nemá tělo dostatek zdravých krvinek, dochází k infekcím, anémii, tvorbě modřin, nadměrnému krvácení nebo až k selhání orgánů.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE FLUDARABIN ACTAVISUŽÍVAT

Neužívejte Fludarabin Actavis–

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na fludarabin-fosfát nebo na kteroukoli další složku přípravku,

2

–

jestliže kojíte,

–

jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin,

–

jestliže máte nízký počet červených krvinek (hemolytická anémie). Váš lékař vám sdělí, zda máte některý z těchto problémů.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Fludarabin Actavis je zapotřebí–

Jestliže se necítíte dobře, řekněte to Vašemu lékaři, protože lékař může rozhodnout, že Vám tento lék nepodá nebo Vám může dát tento lék se zvýšenou opatrností. To je velmi důležité v případech, kdy Vaše kostní dřeň řádně nepracuje nebo když jste náchylný(á) vůči infekcím.

–

Jestliže si po poranění všimnete neobvyklých modřin nebo zvýšeného krvácení po poranění, případně pokud se Vám zdá že se u Vás vyskytují nadměrně často infekce. Může se jednat o snížení počtu zdravých krvinek, a proto Vám budou během léčby prováděny pravidelné kontroly krevního obrazu.

–

Samotné onemocnění a jeho léčba mohou způsobit snížení počtu krvinek a Váš imunitní systém může napadnout různé části Vašeho těla (autoimunitní porucha) a může rovněž napadnout Vaše červené krvinky (což se nazývá „autoimunitní hemolýza). Tento stav může být životu nebezpečný.Jestliže dojde k této komplikaci, můžete jako další léčbu dostat krevní transfuzi (ozářená krev, viz. níže) a kortikosteroidy.

–

Jestliže potřebujete transfuzi krve a jste (nebo jste byl/a) léčen(a) tímto lékem, oznamte to lékaři. Váš lékař zajistí, abyste dostal(a) pouze krev, která byla podrobena speciálnímu ošetření (ozáření). Po podání neozářené krve byly hlášeny těžké komplikace až smrt.

–

Jestliže je nutný sběr kmenových buněk a jste (nebo jste byl/a) léčen(a) tímto lékem, oznamte to lékaři.

–

Jestliže Vaše játra řádně nefungují, Váš lékař Vám tento lék se zvýšenou opatrností může podat.

–

Jestliže máte nějaké onemocnění ledvin, musí Vám být pravidelně kontrolována funkce ledvin. Pokud se zjistí, že funkce Vašich ledvin není správná, může Vám být Fludarabin Actavis podáván ve snížené dávce. Pokud je funkce Vašich ledvin velmi snížená, nebude Vám tento lék vůbec podáván. Pacientům ve věku 65 let nebo starším se musí před zahájením léčby zkontrolovat funkce ledvin.

–

Existuje pouze omezené množství informací o účincích přípravku Fludarabin Actavis u pacientů ve věku 75 let a starších. Jestliže patříte do této věkové skupiny, potom Váš lékař použije tento lék se zvýšenou opatrností.

–

Jestliže trpíte velmi závažnou chronickou lymfatickou leukemií, je možné, že Váš organismus se nebude schopen zbavit všech odpadních látek z buněk, které byly zničeny přípravkem Fludarabin Actavis. Důsledkem může být dehydratace (odvodnění), selhání ledvin a srdeční potíže. Váš lékař si této skutečnosti bude vědom a může Vám podávat jiné léky, které Vám s tímto problémem pomohou.

–

Jestliže se u Vás vyskytnou neobvyklé projevy stran nervového systému, sdělte to Vašemu lékaři.K těmto případům dochází proto, že při používání dávek 4x vyšších než je doporučovaná dávka, byly u pacientů hlášeny závažné nežádoucí účinky na centrální nervový systém (mozek a míchu), včetně slepoty, kómatu a smrti.

–

Jestliže při užívání tohoto léku nebo po skončení léčebné kúry zpozorujete změny na kůži, sdělte to svému lékaři. Lékař zkontroluje závažnost kožních změn. Jestliže máte rakovinu kůže, stav poškozených okrsků Vaší kůže se při používání tohoto přípravku může zhoršit. Muži a ženy, kteří jsou ještě v plodném věku, musí používat spolehlivou antikoncepci po dobu léčby a nejméně ještě dalších 6 měsíců po jejím ukončení.

–

Jestliže potřebujete být očkován(a), poraďte se s Vaším lékařem, protože živé vakcíny nesmí být používány během léčby přípravkem Fludarabin Actavis a po ní.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

3

Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To je důležité zejména pokud užíváte lék pentostatin nebo deoxykoformycin (používají se rovněž k léčbě chronické lymfatické leukémie), protože se nedoporučuje kombinovat tyto léky s přípravkem Fludarabin Actavis. Účinnost přípravku Fludarabin Actavis mohou snižovat některé léky, např. dipyridamol (používaný k zabránění nadměrného srážení krve).

Těhotenství a kojeníPoraďte se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Léčba fludarabinem může způsobit poškození ještě nenarozeného dítěte. Jestliže jste těhotná, přípravek Fludarabin Actavis by Vám neměl být podáván , pokud to není zcela nezbytné a pokud potenciální přínosy odůvodňují potenciální rizika pro plod. Jestliže jste v plodném věku, musíte zabránit otěhotnění během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po jejím skončení. Pokud přesto otěhotníte, okamžitě informujte o této skutečnosti Vašeho lékaře.

Muži a ženy v plodném věku musí v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat spolehlivou formu antikoncepce.

Není známo, zda u žen léčených přípravkem Fludarabin Actavis přechází tento lék do mateřského mléka. Ve studiích na zvířatech však byl tento léčivý přípravek v mateřském mléce nalezen. Proto během léčby tímto přípravkem nesmíte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůÚčinky léčby přípravkem Fludarabin Actavis na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly vyhodnoceny. Fludarabin Actavis však může ovlivnit schopnost řízení dopravních prostředků a obsluhu strojů, protože při jeho používání byly pozorovány nežádoucí účinky jako únava, slabost, nepokoj, záchvaty a zrakové poruchy.

Důležité informace o některých složkách přípravku Fludarabin ActavisTento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), to znamená, že je téměř bez obsahu sodíku.

3.

JAK SE FLUDARABIN ACTAVIS UŽÍVÁ

Fludarabin Actavis musí být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře zkušeného v podávání protinádorové terapie.

Podávaná dávka přípravku Fludarabin Actavis závisí na velikosti Vašeho těla. Dávka kolísá podle velikosti Vašeho tělesného povrchu. Ten se z technického hlediska měří v metrech čtverečních (m

2), ve

skutečnosti je však vypočítáván z výšky a tělesné hmotnosti. Doporučená dávka je 25 mg/m

2/den. Tato

dávka se podává ve formě injekce nebo infuze každých 28 dní po dobu 5 po sobě následujících dní. Tato pětidenní kúra bude opakována každých 28 dní, dokud Váš lékař nerozhodne, že bylo dosaženo nejlepšího možného účinku. Pokud vzniknou problémy způsobené nežádoucími účinky, lze snížit dávku nebo odložit podání další kúry. Jestliže máte problémy s ledvinami, budete dostávat sníženou dávku a budou vám pravidelně kontrolovány krevní testy.

Bezpečnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla zatím stanovena a léčba se proto nedoporučuje.

Jestliže se Fludarabin Actavis roztok dostane do kontaktu s Vaší pokožkou nebo sliznicí nosu či úst, důkladně omyjte postiženou oblast mýdlem a vodou. Jestliže se roztok dostane do očí, propláchněte je důkladně hojným množstvím vody. Jestliže z roztoku vycházejí páry, pokuste se nedýchat.

Jestliže jste obdržel(a) větší dávku přípravku Fludarabin Actavis, než jste měl(a)

4

V případě předávkování Váš lékař zastaví léčbu a bude léčit jeho projevy. Mezi projevy předávkování může patřit pozdní oslepnutí, kóma a smrt z důvodů nevratné toxicity na centrální nervový systém. Vysoké dávky mohou rovněž vést k závažnému snížení počtu krvinek.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Fludarabin ActavisVáš lékař určí čas, kdy Vám má být tento lék podán. Pokud se domníváte, že došlo k vynechání dávky, kontaktujte co nejdříve Vašeho lékaře.

Máte-li případně další otázky o používání tohoto léku, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Fludarabin Actavis nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Informujte neprodleně svého lékaře:

jestliže se cítite neobvykle unavení nebo se zadýcháváte



jestliže zpozorujete neobvyklou tvorbu modřin nebo nadměrné krvácení po poranění



jestliže se domníváte, že máte časté infekce



jestliže máte vyrážku nebo puchýře na kůži



jestliže máte dýchací potíže, kašel nebo bolest na hrudníku



jestliže máte bolest na boku nebo krev v moči

Uvádíme seznam možných nežádoucích účinků klasifikovaných podle částí těla, na které působí a podle jejich frekvence.Časté nežádoucí účinky se objevují u více než 1 ze 100 pacientů a méně než 1 z 10 pacientů.Méně časté nežádoucí účinky se objevují u více než 1 z 1000 pacientů a méně než 1 ze 100 pacientů.Vzácné nežádoucí účinky se objevují u méně než 1 z 1 000 pacientů.

Tělo jako celekVelmi časté: horečka, únava a slabost.Časté: otok částí těla způsobený hromaděním tekutin (edém), zánět sliznice, zimnice, celkový pocit nevolnostiMyelodysplastický syndrom: u malého procenta pacientů s rakovinou, kteří jsou léčeni fludarabin-fosfátem se rozvinou jiné typy rakoviny krve (myelodysplastický syndrom - MDS). Většina pacientů s tímto typem rakoviny byla v minulosti nebo ve stejnou dobu či později léčena protinádorovými léky (alkylační látky) nebo ozařováním. Je známo, že v těchto případech existuje riziko vzniku druhotných nádorů. Jestliže byl přípravek Fludarabin Actavis podáván jako jediná léčba, nedošlo k většímu rozvoji MDS.

Poruchy imunitního systémuMéně časté: během používání nebo po používání tohoto léku, může váš imunitní systém útočit na různé části vlastního organismu (autoimunitní porucha) a způsobovat např. tvorbu puchýřů na kůži nebo sliznicích a rovněž může útočit na červené krvinky nebo krevní destičky - viz kapitolu „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Fludarabin Actavis je zapotřebí“.

Srdeční poruchyVzácné: srdeční selhání a abnormální tepová frekvence (arytmie). Jestliže máte bolesti na hrudníku nebo se náhle objeví bušení srdce (palpitace), okamžitě informujte svého lékaře.

Poruchy krvetvorby a lymfatického systémuVelmi časté: u většiny pacientů léčených tímto lékem se vyskytuje snížený počet krvinek (anémie -snížený počet červených krvinek, neutropenie - snížený počet bílých krvinek, a trombocytopenie -snížený počet krevních destiček).

5

Časté: snížená činost kostní dřeně.

InfekceVelmi časté: infekce, které mohou být způsobené i mikroorganismy, které u zdravých osob obvykle nevedou k onemocnění, zánět plic.Vzácné: porucha funkce imunitního systému, která ve spojení s infekcí virem Epstein-Barrové vede často k nadměrné tvorbě bílých krvinek.

Poruchy nervového systémuČasté: necitlivost nebo slabost končetin (periferní neuropatie).Méně časté: zmatenost.Vzácné: neklid (zmatenost), kóma, vzrušení a záchvaty (epileptické křeče).Není známo: krvácení do mozku

Oční poruchyČasté: poruchy zraku.Vzácné: bolest očí (zánět optického nervu, neuropatie optického nervu), slepota.

Poruchy dýchacího systémuVelmi časté: kašelČasté: Zánět plic (pneumonie).Méně časté: plicní reakce (plicní toxicita) spojené se zánětem plic, abnormální tvorbou fibrózní tkáně a pocitem nedostatku dechu.Není známo: krvácení do plic.

Zažívací poruchy Velmi časté: nevolnost, zvracení, nechutenství, průjem, Časté: zánět sliznice ústní dutiny (stomatitida).Méne časté: krvácení do žaludku nebo střev, abnormální hodnoty enzymů slinivky břišní.

Poruchy ledvin a močových cest Není známo: zánět močového měchýře (cystitis), který může způsobovat bolest při močení, může se při něm objevit i krev v moči.

Poruchy kůže a podkožíČasté: vyrážka. Vzácné: rakovina kůže, zčervenání a olupování kůže, tvorba puchýřů a kožní zánět (Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)).

Poruchy metabolizmu a výživyČasté: nechutenství.Méně časté: Jestliže se tělo nedokáže vyrovnat se všemi odpadními produkty buněk usmrcených přípravkem Fludarabin Actavis, vzniká stav nazývaný syndrom rozpadu nádoru. Tento stav může vést k abnormálním hladinám odpadních produktů ve Vaší krvi a k případnému selhání ledvin.

Jaterní poruchyMéně časté: abnormální hodnoty jaterních enzymů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

5.

JAK FLUDARABIN ACTAVIS UCHOVÁVAT

6

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Uchovávejte při teplotě do 25°C. Nepoužívejte Fludarabin Actavis po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na vnějším obalu a na lahvičce po výrazu „EXP“. štítku za „Použitelné do“ nebo „exp“. První dvě číslice označují měsíc, poslední číslice označují rok.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Fludarabin Actavis obsahujeLéčivá látka: fludarabini phosphas Pomocné látky: manitol a hydroxid sodný.

Jak přípravek Fludarabin Actavis vypadá a co obsahuje toto baleníJedna lahvička obsahuje fludarabini phosphas 50 mg jako prášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku. Před podáním se z prášku připraví roztok. 1 ml naředěného roztoku obsahuje fludarabini phosphas 25 mg.

Velikosti baleníLahvička 1 x 50 mgLahvičky 5 x 50 mg

Na trhu ne musí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciActavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

VýrobceActavis Nordic A/SØrnegårdsvej 16DK-2820 GentofteDánsko

S.C. Sindan - Pharma S.R.L.11 Ion Mihalache Blvd011171 BucharestRumunsko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských zemích Evropského ekonomického prostoru pod těmito názvy:Fludarabin Actavis: Dánsko, Finsko, Island, Norsko, ŠvédskoFludarabina Actavis: Itálie, PortugalskoFludarabin Actavis 50 mg poeder voor oplossing voor injectie: BelgieFludarabin-Actavis 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung: NěmeckoFludarabine Actavis 50 mg Lyophilisate for solution for injection or infusion PL 30306/06: Velká BritánieFludarabina Actavis 50 mg polvo para solución para inyectable o perusión: EstonskoFludarabine Actavis 50 mg Lyophilisate for solution for injection or infusion: IrskoFludarabinefosfaat Actavis 50 mg: Holandsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 18.11.2010

7

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Fludarabin Actavis 50 mgPrášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztokuNávod k použití, manipulaci a likvidaci přípravkuPROTINÁDOROVÁ LÁTKA

Přechod z úvodní léčby fludarabin-fosfátem na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na fludarabin se nedoporučuje, protože u většiny pacientů rezistentních na fludarabin-fosfát byla prokázána i rezistence na chlorambucil.

Návod k použití přípravkuRekonstituceFludarabin Actavis se připraví pro parenterální použití aseptickým přidáním sterilní vody na injekci. Při rekonstituci 2 ml sterilní vody na injekci se má prášek zcela rozpustit během 15 vteřin nebo i dříve. Každý ml výsledného roztoku bude obsahovat 25 mg fludarabin-fosfátu, 25 mg manitolu a hydroxid sodný na úpravu pH na 7,7. Výsledný produkt má pH v rozmezí 7,2 – 8,2.

ŘeděníPotřebná dávka přípravku (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat v infuzi o trvání 30 minut.Fludarabin-fosfát se nesmí míchat s jinými léky.

Uchovávání přípravku po rekonstituciChemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění vodou na injekce byla doložena na dobu 8 hodinpři teplotě do 25

oC a 7 dní při teplotě do 5°C. Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít

okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele.

Kontrola před použitímRekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý. Před použitím je nutné ho vizuálně prohlédnout. Použít se smí pouze čiré a bezbarvé roztoky prosté jakýchkoliv částic. Pokud má Fludarabin Actavis porušený vnitřní obal, nesmí se použít.

Zacházení s přípravkem a jeho likvidace

S přípravkem Fludarabin Actavis nesmějí pracovat těhotné ženy.

Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem je nutné dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými látkami. Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s přípravkem Fludarabin Actavis je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi.

Dojde-li ke kontaktu roztoku s pokožkou nebo sliznicemi, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou. V případě vniknutí do oka je nutné oko pečlivě propláchnout velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat inhalaci fludarabin-fosfátu.

Léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál se musí likvidovat v souladu s místními požadavky.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls198044/2010 a příloha k sp. zn.sukls86900/2010, sukls87521/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludarabin Actavis 50 mg Prášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna lahvička obsahuje fludarabini phosphas.50 mg 1ml rekonstituovaného roztoku obsahuje fludarabini phosphas 25 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku Bílý nebo téměř bílý lyofilizát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně. Léčba přípravkem Fludarabin Actavis v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání Fludarabin Actavis musí být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře zkušeného v protinádorové terapii.

Zásadně se doporučuje podávat Fludarabin Actavis výhradně intravenózně. Nevyskytl se žádný případ, při kterém by paravenózní podání přípravku Fludarabin Actavis vedlo k závažným místním nežádoucím účinkům. Přesto je třeba se paravenóznímu podání vyhnout.

Dospělí Doporučená dávka je 25 mg fludarabin-fosfátu na m² tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po sobě následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Do každé lahvičky se doplní 2 ml vody pro injekce. Každý ml výsledného rekonstituovaného roztoku bude obsahovat 25 mg fludarabin-fosfátu. Potřebná dávka (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) rekonstituovaného roztoku se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut (viz také bod 6.6). Optimální délka léčby nebyla přesně stanovena. Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na schopnosti pacienta látku snášet. Doporučuje se podávat Fludarabin Actavis až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (obvykle 6 cyklů), pak by měla být léčba přerušena.

Pacienti s poruchou funkce jater Nejsou známy žádné údaje o užití fludarabin-fosfátu u pacientů s postižením jater. Těmto pacientům je možné podat Fludarabin Actavis s velkou opatrností pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů se sníženou funkcí ledvin se mají dávky upravit. Je-li hodnota clearance kreatininu mezi 30 až 70 ml/min, měla by se snížit dávka až na 50% a často kontrolovat hematologické hodnoty, aby byla včas zachycena toxicita léku. Další informace jsou uvedeny v bodě 4.4. Léčba přípravkem Fludarabin Actavis je kontraindikována, je-li clearance kreatininu < 30 ml/min. (viz bod 4.3) Pediatrická populace Fludarabin se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let z důvodu nedostatku dat o bezpečnosti a účinnosti. Starší pacienti O použití fludarabinu u starších lidí (> 75 let) existují pouze omezené údaje. Při použití fludarabinu u těchto pacientů je nutná opatrnost (viz rovněž bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Fludarabin Actavis je kontraindikován u pacientů: - hypersenzitivních na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku, - se sníženou funkcí ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min - s dekompenzovanou hemolytickou anémií - v průběhu kojení 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Neurotoxicita Ve studiích zaměřených na stanovení dávek bylo u pacientů s akutní leukemií podávání vysokých dávek fludarabin-fosfátu spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Symptomy se objevily za 21 - 60 dní po poslední dávce. Tento silný toxický účinek na centrální nervový systém se projevil u 36 % nemocných léčených dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m2/den po dobu 5 - 7 dnů), než jsou dávky doporučené pro léčbu CLL. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitovanost) nebo méně často (zmatenost) (viz bod 4.8). Po uvedení fludarabinu na trh se neurotoxicita projevovala dříve nebo později než v klinických studiích. Vliv dlouhodobého podávání fludarabin-fosfátu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky v několika studiích relativně dlouho, takže podstoupili až 26 léčebných cyklů. Pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska příznaků neurologických nežádoucích účinků. Špatný zdravotní stav Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat Fludarabin Actavis s velkou opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zejména pacientů se závažným postižením funkce kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů s imunodeficitem nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.

Útlum kostní dřeně U nemocných léčených fludarabin-fosfátem byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba k normalizaci počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3 - 25 dnů) a krevních destiček 16 dní (rozmezí 2 - 32 dní). U většiny pacientů však bylo již počáteční poškození funkce kostní dřeně základní chorobou nebo důsledkem předchozí myelosupresivní léčby. Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reverzibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování. Fludarabin Actavis je silná protinádorová látka s potenciálně významnými vedlejšími toxickými účinky. Nemocní, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě sledováni se zřetelem na hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anémie, neutropenie a trombocytopenie.

U dospělých pacientů byly hlášeny případy hypoplasie nebo aplasie kostní dřeně ve třech morfologických řadách, které vedly k pancytopenii, někdy až smrtelné. Trvání klinicky významné cytopenie u hlášených případů se pohybovalo od 2 měsíců až zhruba 1 roku. Tyto případy se vyskytly jak u pacientů v minulosti léčených, tak i neléčených. Stejně jako u jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu, jestliže se uvažuje o odběru hematopoetických kmenových buněk. Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabinem, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. Pro minimalizaci rizika je proto nutné, aby pacienti, u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba přípravkem Fludarabin Actavis a kteří potřebují krevní transfuzi, dostali pouze ozářenou krev.

Rakovina kůže U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě fludarabin-fosfátem k reverzibilnímu zhoršení již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo propuknutí rakoviny kůže.

Syndrom rozpadu nádoru U nemocných s CLL s velkými nádorovými masami byl popsán syndrom s příznaky rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome) při podávání fludarabin-fosfátu. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabin-fosfátem lze očekávat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této komplikace nutná patřičná opatrnost.

Autoimunitní projevy Během léčby nebo po léčbě fludarabin-fosfátem byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunní projevy (např. autoimunní hemolytická anémie, autoimunní trombocytopenie, trombocytopenická purpura, pemfigus, Evansův syndrom) (viz bod 4.8), a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabinem, se hemolytický proces opakoval. Pacienti, kteří jsou léčeni přípravkem Fludarabin Actavis, by měli být pečlivě monitorováni z hlediska příznaků hemolýzy.

Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se léčbu přípravkem Fludarabin Actavis přerušit. Nejobvyklejším léčebným opatřením při autoimunní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a adrenokortikoidní léčba. Porucha funkce ledvin Celková tělesná clearance hlavního metabolitu v plazmě 2-F-ara-A vykazuje korelaci s clearance kreatininu, což ukazuje na význam vylučování látky ledvinami. U pacientů se sníženou funkcí ledvin byla

prokázána zvýšená celková tělesná expozice (plocha pod křivkou plazmatických koncentrací 2-F-ara-A). U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 70 ml/min) jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje. Fludarabin se musí podávat s opatrností u pacientů s nedostatečností ledvin. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min.) je třeba snížit dávku o až 50 % a pacient musí být pečlivě sledován (viz bod 4.2). U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min. je léčba fludarabinem kontraindikovaná (viz bod 4.3).

Starší pacienti Protože údaje o léčbě fludarabin-fosfátem u starších osob (>75 let) jsou omezené, doporučuje se u těchto pacientů při podávání přípravku Fludarabin Actavis opatrnost. U pacientů ve věku 65 let a starších se má před zahájením léčby stanovit clearance kreatininu, viz „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.2. Pediatrická populace Nejsou dostupné údaje o použití fludarabin-fosfátu u pediatrické populace. Proto se léčba přípravkem Fludarabin Actavis u dětí a dospívajících mladších 18 let nedoporučuje. Těhotenství Fludarabin Actavis se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace, není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožujícího terapeutického přínosu, léčba je nezbytná). Přípravek má potenciál způsobit poškození plodu (viz bod 4.6 a 5.3). Předepisující lékař smí použít fludarabin pouze tehdy, pokud potenciální přínosy odůvodňují potenciální rizika pro plod). Během léčby fludarabinem nesmí ženy otěhotnět. Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod. Antikoncepce Ženy nebo muži v plodném věku musí během léčby a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Očkování Během léčby a po léčbě přípravkem Fludarabin Actavis je třeba se vyvarovat očkování živou vakcínou. Možnosti opakované léčby po úvodní léčbě fludarabinem Přechod z úvodní léčby fludarabin-fosfátem na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na fludarabin se nedoporučuje, protože u většiny pacientů rezistentních na fludarabin-fosfát byla prokázána i rezistence na chlorambucil. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje po rekonstituci méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na ml, tzn. je téměř bez obsahu sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při klinickém hodnocení kombinace fludarabin-fosfátu s pentostatinem (deoxykoformycinem) k léčbě refrakterní chronické lymfatické leukemie (CLL) byla pozorována nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonální toxicity. Proto se nedoporučuje kombinovat Fludarabin Actavis s pentostatinem.

Terapeutickou účinnost fludarabin-fosfátu může snižovat dipyridamol a ostatní inhibitory vychytávání adenosinu.

Klinické studie a pokusy in vitro prokázaly, že při používání fludarabinu v kombinaci s cytarabinem došlo ke zvýšení nitrobuněčné vrcholové koncentrace a nitrobuněčné expozice Ara-CTP (aktivní metabolit cytarabinu) v leukemických buňkách. Plazmatické koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny.

4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Předklinické údaje získané u potkanů prokázaly přechod fludarabinu a/anebo jeho metabolitů placentou. Výsledky studií embryonální toxicity po intravenózním podávání fludarabinu u potkanů a králíků ukázaly na letální a teratogenní potenciál na plod již při terapeutických dávkách (viz bod 5.3). O používání fludarabinu u těhotných žen v prvním trimestru existují pouze velmi omezené údaje. Fludarabin se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace, není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožujícího terapeutického přínosu, léčba je nezbytná) Přípravek má potenciál způsobit poškození plodu. Fludarabin má potenciál způsobit poškození plodu. Předepisující lékař smí použít fludarabin pouze tehdy, pokud potenciální přínosy odůvodňují potenciální rizika pro plod). Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod. Sexuálně aktivní muži a ženy v plodném věku musí během léčby a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se fludarabin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Z předklinických údajů jsou však důkazy, že fludarabin-fosfát anebo jeho metabolity mohou přestupovat z krve matek do mléka. Vzhledem k potenciálu pro vznik závažných nežádoucích účinků na fludarabin u kojených dětí je fludarabin u kojících matek kontraindikován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie posuzující vliv léčby na schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Fludarabin Actavis může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože při jeho podávání byly pozorovány únava, slabost, agitovanost, záchvaty a zrakové poruchy. 4.8 Nežádoucí účinky Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, kašel, horečka, únava, slabost, nevolnost, zvracení a průjem. Často se vyskytuje stomatitida, mukositida, nevolnost, anorexie, otoky, zimnice, periferní neuropatie, poruchy zraku a kožní vyrážky. Při léčbě fludarabinem se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím. V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky klasifikované podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence jsou uvedeny na základě údajů z klinických studií bez ohledu na příčinnou

souvislost s používáním fludarabinu. Vzácné nežádoucí účinky jsou identifikovány hlavně ze zkušeností po uvedení fludarabinu na trh: Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi

časté

(≥1/10)

Časté ( ≥1/100 až <1/10)

Méně

časté

(≥1/1000 až <1/100

Vzácné (≥1/10 000 až <1/100

Není známo(z dostupných údajů nelze určitú

Infekce a infestace

Infekce / oportunní infekce (jako latentní virová reaktivace, např. progredující multifokální leukoencefalopatie, virus herpes zoster, virus Epstein-Barrové), pneumonie

Lymfo-proliferativní porucha (při EBV)

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Myelo-dysplastický syndrom a akutní myeloidní leukemie (zejména při předchozí, souběžné nebo následné léčbě alkylačními látkami, inhibitory topoizomerázy nebo léčbě zářením)

Poruchy krve a lymfatic-kého systému

Neutropenie, anémie, trombocytopenie

Útlum kostní dřeně

Poruchy imunitního systému

Autoimunitní porucha (včetně autoimunitní hemolytické anémie, Evansova syndromu, trombocyto-penické purpury, získané hemofilie, pemfigu)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Syndrom rozpadu nádoru (včetně selhání ledvin, metabolické acidózy, hyperkalemie, hypokalcemie, hyperurikemie, hematurie, urátové krystalurie, hyperfosfatemie)

Poruchy nervového systému

Periferní neuropatie

Zmatenost

Koma, záchvaty, agitovanost

Mozkové krvácení

Poruchy oka

Porucha zraku

Slepota, optická (retrobulbární neuritida, optická neuropatie)

Srdeční poruchy

Srdeční selhání, arytmie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel

Plicní toxicita (včetně plicní fibrózy, pneumonitidy, dušnosti)

Plicní krvácení

Gastro-intestinální poruchy

Zvracení, průjem, nausea

Stomatitis

Gastro-intestinální krvácení, patologické hodnoty pankreatických enzymů

Poruchy jater a žlučových cest

Patologické hodnoty jaterních enzymů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Rakovina kůže, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův typ), Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a

Hemoragic-ká cystitida

močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Horečka, únava, slabost

Otok, mukositida, zimnice, nevolnost

Pro popis nežádoucího účinku je uveden nejvhodnější termín klasifikace MedDRA. Nejsou uvedeny synonyma ani příbuzné stavy, je však třeba je brát v úvahu. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny dle závažnosti v sestupném pořadí. 4.9 Předávkování Podávání vysokých dávek fludarabin-fosfátu bylo spojeno s ireverzibilní toxicitou pro centrální nervový systém, charakteristickou pozdním oslepnutím, kómatem a smrtí. Léčba vysokými dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a neutropenií způsobenou útlumem kostní dřeně. Specifické antidotum při předávkování fludarabin-fosfátem není známo. Léčba spočívá ve vysazení léku a v podpůrné terapii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, ATC kód: L01BB05

Fludarabin Actavis obsahuje fludarabin-fosfát, ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirové látky vidarabinu, 9-β-D-arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu α/δ a ε, DNA primázu a DNA ligázu, a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominantním faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk, které má charakteristiku apoptózy.

Klinická studie fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií, ve které se srovnávala léčba fludarabin-fosfátem s chlorambucilem (40 mg/m2 každé 4 týdny) u 195 a 199 pacientů, přinesla následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí po léčbě fludarabin-fosfátem v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem (61,1 % oproti 37,6 % a 14,9 % oproti 3,4 %); statisticky významně delší dobu trvání odpovědi (19 oproti 12,2 měsícům) a dobu do progrese choroby (17 oproti 13,2 měsícům). Medián přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabin-fosfátem a 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem (nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl). Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u pacientů s fludarabin-fosfátem (89,7 %) a léčených chlorambucilem (89,9 %) srovnatelný. Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů léčených fludarabin-fosfátem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p = 0,0054) a na lymfocyty (p = 0,0240), než u pacientů s chlorambucilem. Počet pacientů, kteří uváděli

nauzeu, zvracení a průjem, byl významně nižší u pacientů s fludarabin-fosfátem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p = 0,0489) než u pacientů léčených chlorambucilem. Také jaterní toxicita byla uváděna ve významně nižším počtu (p = 0,0487) u skupiny pacientů léčených fludarabin-fosfátem než u pacientů s chlorambucilem.

Pacienti, kteří zpočátku odpovídají na fludarabin-fosfát, mají naději, že budou na monoterapii fludarabin-fosfátem znovu odpovídat.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabin-fosfátem a cyklofosfamidem, adriamycinem a prednisonem (CAP) u 208 pacientů s CLL ve stádiu Binet B nebo C přinesla následující výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabin-fosfátem ve srovnání s CAP (45 % oproti 26 % a 13 % oproti 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u léčby fludarabin -fosfátem i CAP. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin-fosfát) oproti 4 (CAP). Zpětné analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C rozdíl mezi křivkou přežívání pro fludarabin-fosfát a CAP ve prospěch CAP. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plazmě a moči Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce, po rychlé a i po krátkodobé infuzi fludarabin-fosfátu (fludarabin-fosfát, 2F-ara-AMP). 2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo, které se rychle a kvantitativně defosforyluje v lidském organismu na nukleosid fludarabinu (2F-ara-A). Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m2 tělesného povrchu onkologickým pacientům po dobu 30 minut dosáhl 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5-3,7 μM na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 - 4,8 μM na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A po několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, úvodní poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin. Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A mezi různými studiemi prokázalo střední celkovou plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. P-plazmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plazmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plazmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce. Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje hematopoezu způsobem závislým na dávce. 2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. Močí je vyloučeno 40-60% intravenózně podané dávky. Studie s 3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu. U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu 2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány při mediánu 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 μM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plazmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (produkt koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin. Nebyla nalezena jednoznačná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u onkologických pacientů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie akutní toxicity, studie s jednorázovými dávkami fludarabin-fosfátu vedly k těžkým symptomům intoxikace nebo úmrtím v dávkách, které jsou asi dva řády nad terapeutickou dávkou. Jak lze u cytotoxické látky očekávat, postiženy byly kostní dřeň, lymfatické orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské gonády. Studie systémové toxicity po opakovaném podání fludarabin-fosfátu rovněž prokázaly předpokládané účinky na rychle proliferující tkáně nad prahovou dávkou. Závažnost morfologických projevů rostla s hladinou dávky a trváním podávání léku a pozorované změny byly obecně považované za reverzibilní. Dostupné zkušenosti z terapeutického používání fludarabin-fosfátu v zásadě ukazují na srovnatelný toxikologický profil u člověka, i když u pacientů byly pozorovány i další nežádoucí účinky jako např. neurotoxicita (viz bod 4.8). Výsledky studií embryotoxicity na zvířatech ukázaly na teratogenní potenciál fludarabin-fosfátu. Vzhledem k malému bezpečnostnímu rozmezí mezi terapeutickými dávkami u zvířat a terapeutickou dávkou u člověka a podle analogie s ostatními antimetabolity, o nichž se předpokládá, že interferují s procesem diferenciace, má terapeutická dávka fludarabin-fosfátu spojitost s příslušným rizikem teratogenních účinků u člověka (viz bod 4.4. a 4.6). Bylo prokázáno, že fludarabin-fosfát indukuje chromozomální aberace při cytogenetické analýze in vitro, což způsobuje poškození DNA v testu výměny sesterských chromatid a vede ke zvýšení poměru mikrojader u mikrojaderního testu u potkanů in vivo. Analýzy mutace genů a testu dominantní letality u samců myší však byly negativní. Mutagenní potenciál tak byl prokázán u somatických buněk, avšak u zárodečných buněk nebyl prokázán. Známá aktivita fludarabin-fosfátu na úrovni DNA a výsledky testů mutagenity tvoří základ pro podezření na tumorigenní potenciál. Nebyly provedené žádné studie na zvířatech, které by se přímo zabývaly otázkou tumorigenity, protože podezření na zvýšené riziko sekundárních nádorů po léčbě fludarabin- fosfátem lze ověřit výhradně epidemiologickými údaji. Na základě výsledků pokusů na zvířatech se po intravenózním podání fludarabin-fosfátu nepředpokládá podráždění v místě podání injekce. Ani v případě špatně umístěných injekcí nebyla pozorována významná lokální reakce po paravenózním, intraarteriálním a intramuskulárním podání vodného roztoku obsahujícího 7,5 mg fludarabin-fosfátu/ml.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol, hydroxid sodný (k úpravě pH). 6.2 Inkompatibility Léčivý přípravek se nesmí míchat s dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6. 6.3 Doba použitelnosti Lahvička před otevřením 4 roky Po rekonstituci Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění vodou na injekce byla doložena na dobu 8 hodin při teplotě do 25 oC a 7 dní při teplotě do 5°C. Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávání po rekonstituci – viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a velikost balení Lahvička z bezbarvého skla (typ I), bromobutylová pryžová zátka a hliníkový uzávěr s polypropylenovým krytem. Velikosti balení 1 x 50 mg 5 x 50 mg Na trhu ne musí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Rekonstituce Fludarabin Actavis se připraví pro parenterální použití aseptickým přidáním sterilní vody na injekci. Při rekonstituci 2 ml sterilní vody na injekci se má prášek zcela rozpustit během 15 vteřin nebo i dříve. Jeden ml výsledného roztoku bude obsahovat 25 mg fludarabin-fosfátu, 25 mg manitolu a hydroxid sodný na úpravu pH na 7,7. Výsledný produkt má pH v rozmezí 7,2 – 8,2. Ředění Potřebná dávka přípravku (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (viz bod 4.2).

Kontrola před použitím Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý. Před použitím je nutné ho zrakem prohlédnout. Použít se smí pouze čiré a bezbarvé roztoky prosté jakýchkoliv částic. Pokud má Fludarabin Actavis porušený vnitřní obal, nesmí se použít. Zacházení s přípravkem a jeho likvidace S přípravkem Fludarabin Actavis nesmějí pracovat těhotné ženy. Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem je nutné dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými látkami. Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s přípravkem Fludarabin Actavis je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu roztoku s pokožkou nebo sliznicemi, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou. V případě vniknutí do oka je nutné oko pečlivě propláchnout velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat inhalaci fludarabin-fosfátu. Léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál se musí likvidovat v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/127/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 26.3.2008 10. DATUM REVIZE TEXTU 18.11.2010