nahoru

Varianty

Kód	Náz.	Forma
0059058	INJ PLV SOL 5X50MG	Prášek pro injekční roztok, Injekce
0176523	INJ PLV SOL 5X50MG	Prášek pro injekční roztok, Injekce
0176521	POR TBL FLM 15X10MG	Potahovaná tableta, Perorální podání
0058897	POR TBL FLM 15X10MG	Potahovaná tableta, Perorální podání
0058898	POR TBL FLM 20X10MG	Potahovaná tableta, Perorální podání
0176522	POR TBL FLM 20X10MG	Potahovaná tableta, Perorální podání

nahoru

Příbalový létak FLUDARA

Příbalová informace

Informace pro použití, čtěte pozorně!

F L U D A R A

(Fludarabini dihydrogenophosphas)

Prášek pro přípravu injekčního roztoku

Držitel rozhodnutí o registraci: Bayer Schering Pharma AG

D-13342 Berlín

Německo

Výrobce: 1. Bayer Schering Pharma AG, D-13342 Berlín, Německo

2. Intendis Manufacturing S.p.A., Milano, Itálie

Složení

Léčivá látka:

Fludarabini dihydrogenophosphas 50 mg v lahvičce

Pomocné látky:

Mannitol, roztok hydroxidu sodného 1mol/l

Indikační skupina

Cytostatikum

Charakteristika

Fludara obsahuje fludarabin fosfát, fluoridovaný analog nukleotidu antivirového preparátu vidarabinu, 9-beta-D-arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosin deaminázou.

Fludarabin fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a následnému snížení syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominujícím faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk charakteristické apoptózou.

Farmakokinetické údaje

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči:

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce, po krátkodobé a i po dlouhodobé infuzi fludarabin fosfátu (Fludara, 2F-ara-AMP).

Nebyl zjištěn zřejmý vztah mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů s karcinomem. Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin fosfátu snižuje hematopoesu v závislosti na dávce.

Distribuce a metabolismus:

2F-ara-AMP je ve vodě rozpustný prekurzor fludarabinu (2F-ara-A), který je rychle a kvantitativně defosforylován v lidském organismu na nukleosid (2F-ara-A). Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu.

Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m2 tělesného povrchu pacientům s CLL po dobu 30 minut dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5 - 3,7 µM na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 - 4,8 µM na konci infuze. Během 5denního léčebného schématu spodní plasmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1 - 2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou plasmatickou clearance (CL) 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (V_ss) 83 l/m² (2,4 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Plasmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plasmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plasmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.

Eliminace:

2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. 40 - 60% dávky podané intravenózně je vyloučeno močí. Studie s ³H-2F-ara-AMP u zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu.

Charakteristika u pacientů:

U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plasmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin trifosfátu:

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrem nejvyšší koncentrace kolem 20 µM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.

Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů s rakovinou.

Indikace

Léčba chronické lymfocytární leukémie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba Fludarou v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stadiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

Kontraindikace

Fludara je kontraindikována u pacientů, kteří jsou hypersenzitivní na léčivou látku nebo na jinou složku přípravku, u pacientů se sníženou funkcí ledvin, jejichž clearance kreatininu je < 30 ml/min a u pacientů s dekompenzovanou hemolytickou anémií.

Těhotenství:

Studie na zvířatech prokázaly jak embryotoxický, tak teratogenní potenciál a tedy i možné riziko u lidí při uvažovaných terapeutických dávkách. Preklinické studie na potkanech prokázaly průchod fludarabin fosfátu a jeho metabolitů přes feto-placentární bariéru.

Fludara nesmí být v těhotenství podávána, protože může dojít k poškození plodu.

Ženy v plodném věku je třeba upozornit, že nesmí otěhotnět. Pokud by k otěhotnění došlo, musí pacientka okamžitě upozornit ošetřujícího lékaře.

Kojení:

Není známo, zda se léčivá látka vylučuje lidským mlékem.

Z předklinických údajů je však prokazatelné, že fludarabin fosfát a jeho metabolity přecházejí z mateřské krve do mléka. Kojení musí být proto po dobu léčby Fludarou přerušeno.

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), kašel, horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení, průjem a infekce včetně pneumonie. K ostatním běžně uváděným nežádoucím účinkům náleží zimnice, edémy, malátnost, periferní neuropatie, poruchy vidění, záněty sliznic, stomatitida, anorexie, a kožní vyrážky. Při léčbě Fludarou se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím.

Následující tabulka uvádí nežádoucí příhody podle orgánových systémů (klasifikace MedDRA). Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studiích, bez ohledu na souvislost s podáváním Fludary. Vzácné nežádoucí reakce byly zachyceny převážně v postmarketingových sledováních.

Orgánové systémy dle MedDRA	Velmi časté ≥1/10	Časté ≥ 1/100 to <1/10	Méně časté ≥ 1/1000 to <1/100	Vzácné ≥1/10,000 to <1/1000
Infekční a parazitární onemocnění	Infekce / oportunní infekce (jako je reaktivace latentní virové infekce např. herpes zoster, Epstein-Barrové-virus, progresivní multifokální leukoencefalopatie), pneumonie			Lymfoproliferativní porucha (spojená s E-B virem)
Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)				Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie (spojené s předchozí, současnou nebo následnou léčbou alkylačními látkami nebo s ozářením)*
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie, anémie, trombocytopenie	Myelosuprese
Poruchy imunitního systému			Autoimunní poruchy (včetně autoimunní hemolytické anémie, trombocytopenické purpury, pemfigu, Evansova syndromu, získané hemofilie)
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie	Syndrom z rozpadu nádorové hmoty (včetně renálního selhání, hyperkalémie, metabolické acidózy, hematurie, urátové krystalurie, hyperurikémie, hyperfosfatémie, hypokalcémie)
Poruchy nervového systému		Periferní neuropatie	Zmatenost	Agitace. křeče, koma
Oční poruchy		Poruchy vidění		Zánět zrakového nervu, neuropatie zrakového nervu, slepota
Srdeční poruchy				Srdeční selhání, arytmie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Kašel		Plicní toxicita (včetně dušnosti, plicní fibrózy, pneumonitidy)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea, zvracení, průjem	Stomatitida	Gastrointestinální krvácení, abnormální hodnoty pankreatických enzymů
Poruchy jater a žlučových cest			Abnormální hodnoty jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkoží		Vyrážka		Rakovina kůže, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellova typu)
Poruchy ledvin a močových cest				Hemoragická cystitida
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání	Horečka, únava, slabost	Zimnice, malátnost, edémy, záněty sliznic
* Monoterapie Fludarou nebyla spojena s vyšším rizikem rozvoje myelodysplastického syndromu / akutní myeloidní leukémie.

Pro popis určitých reakcí, jsou použity nejvhodnější termíny dle MedDRA. Synonyma nebo související stavy nejsou uvedeny, ale je třeba je také brát v úvahu.

Interakce

Při klinickém hodnocení kombinace Fludary s pentostatinem (deoxykoformycinem) aplikované při chronické lymfatické leukémii (CLL) neodpovídající na léčbu byla nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonární toxicity. Proto se kombinace Fludary s pentostatinem nedoporučuje.

Terapeutickou účinnost Fludary může snižovat dipyridamol a ostatní inhibitory absorbce adenosinu.

Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že používání Fludary spolu s cytarabinem může zvýšit intracelulární koncentraci a expozici Ara-CTP (aktivního metabolitu cytarabinu) v leukemických buňkách. Plasmatická koncentrace a rychlost eliminace Ara-C nebyly ovlivněny.

Dávkování a způsob podání

Fludara musí být podávána pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi v protinádorové terapii.

---

nahoru

Souhrn údajů o léku (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. Název přípravku

F L U D A R A

2. Kvalitativní A kvantitativní složení

Léčivá látka:

Fludarabini dihydrogenophosphas 50 mg v lahvičce

Pomocné látky viz. 6.1

3. Léková forma

Prášek pro přípravu injekčního roztoku

Popis přípravku:

bílý lyofilizát

4. Klinické údaje

1. Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukémie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba Fludarou v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stadiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

2. Dávkování a způsob podání

Fludara musí být podávána pod dohledem kvalifikovaného lékaře zkušeného v protinádorové terapii.

• Dospělí

Zásadně se doporučuje podávat Fludaru výhradně intravenózně. Nevyskytl se žádný případ, kdy paravenózní podání Fludary vedlo k závažným místním nežádoucím účinkům. Přesto je třeba se paravenóznímu podání vyhnout.

Doporučená dávka je 25 mg fludarabin fosfátu na m2 tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po sobě následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Obsah každé lahvičky musí být rekonstituován ve 2 ml vody na injekci. Každý ml takto připraveného roztoku obsahuje 25 mg fludarabin fosfátu (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním).

Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml

0,9 % roztoku chloridu sodného a podat jako infúzi během přibližně 30 minut.

Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na schopnosti pacienta léčbu snášet.

Doporučuje se podávat Fludaru až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (úplné nebo částečné remise, obvykle 6 cyklů), pak by měla být léčba přerušena.

• Porucha funkce ledvin

Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organizmu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min).

Dávky by měly být upraveny pro pacienty se sníženou funkcí ledvin. U pacientů s podezřením na sníženou funkci ledvin a u nemocných nad 70 let věku se proto doporučuje sledování kreatininové clearance. Je-li tato hodnota mezi 30 až 70 ml/min, měla by se snížit dávka až na 50 % a pacient by měl být sledován po hematologické stránce pro včasné zjištění toxicity. Léčba Fludarou je kontraidikována, je-li clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.

• Děti

Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Fludara u dětí nebyla stanovena.

• Starší pacienti

Protože údaje o léčbě Fludarou u starších osob (>75 let) jsou omezené, doporučuje se u těchto pacientů při podávání Fludary opatrnost.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na fludarabin fosfát nebo na některou pomocnou látku.

Snížená funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min.

Dekompenzovaná hemolytická anémie.

Těhotenství a kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

• Neurotoxicita

Při studiích zaměřených na stanovení dávek Fludary bylo u pacientů s akutní leukémií podávání Fludary ve vysokých dávkách spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, komatu a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21 až 60 dní po podání poslední dávky. Tato silná toxicita Fludary pro centrální nervový systém se projevila u 36% nemocných léčených intravenózně dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m²/den po dobu 5 - 7 dnů), než jsou dávky doporučené pro léčbu CLL. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (koma, křeče a agitace) nebo méně často (zmatenost). Nemocní musí být pečlivě sledováni vzhledem k možným vedlejším účinkům s neurologickými projevy.

V postmarketingovém sledování byly příznaky neurotoxicity pozorovány i dříve nebo později něž v klinických studiích.

Vliv dlouhodobého podávání Fludary na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky v několika studiích relativně dlouho, takže podstoupili až 26 léčebných cyklů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska výskytu neurologických příznaků.

• Špatný zdravotní stav

Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat Fludaru s velkou opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zvlášť pacientů se závažným postižením funkcí kostní dřeně (trombocytopénie, anémie a/nebo granulocytopénie), pacientů imunodeficientních nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci. U pacientů se zvýšeným rizikem rozvoje oportunní infekce by měla být zvážena profylaktická léčba (viz 4.8 Nežádoucí účinky).

• Myelosuprese

U nemocných léčených Fludarou byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopénie a neutropénie. Ve studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba k obnovení normálního počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3 - 25 dnů) a k obnovení normálního počtu krevních destiček 16 dní (rozmezí 2 - 32 dní). U většiny pacientů však bylo již počáteční poškození funkce kostní dřeně základní chorobou nebo důsledkem předchozí myelosupresivní léčby.

Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reversibilní, podávání Fludary vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.

Fludara je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými vedlejšími toxickými účinky. Nemocní, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě sledováni se zřetelem na hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anémie, neutropénie a trombocytopénie.

U dospělých pacientů byly hlášeny závažné případy hypoplázie kostní dřeně ve všech třech řadách nebo případy aplázie dřeně projevující se pancytopenií, jejichž následkem bylo někdy i úmrtí pacienta. Trvání klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců do 1 roku. Případy se vyskytly jak u dříve léčených tak u předem neléčených pacientů.

Jako v případě jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin fosfátu, jestliže se uvažuje o odběru kmenových buněk.

• Progrese onemocnění

U pacientů s CLL je běžně pozorována progrese a transformace onemocnění (například Richterův syndrom).

• Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfúzí

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfúzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených Fludarou, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. Je proto nutné, aby pacienti, u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba Fludarou a kteří potřebují krevní transfuzi, dostali pouze ozářenou krev, aby se minimalizovalo riziko vzniku s transfuzí spojené reakce štěpu proti hostiteli.

• Karcinom kůže

U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě Fludarou ke zhoršení nebo recidivě již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.

• Tumor lysis syndrome

Syndrom spojený s příznaky rozpadu nádoru (tumor lysis syndrom) při podávání Fludary byl popsán u nemocných s velkými nádorovými masami. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu Fludarou lze očekávat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této komplikace nutná patřičná opatrnost.

• Autoimunní projevy

Během léčby nebo po léčbě Fludarou byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunní projevy (např. autoimunní hemolytická anémie, autoimunní trombocytopénie, trombocytopenická purpura, pemphigus, Evansův syndrom) a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu Fludarou, se hemolytický proces opakoval.

Pacienti léčení Fludarou musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů hemolýzy.

Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se přerušit léčbu Fludarou. Nejobvyklejším léčebným opatřením při autoimunní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a adrenokortikoidní léčba.

• Snížená funkce ledvin

Fludara se musí podávat s opatrností pacientům s renální insuficiencí. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) by měla být dávka snížena až na 50% a pacienti by měli být pečlivě sledováni.

• Starší pacienti

Protože údaje o léčbě Fludarou u starších osob (>75 let) jsou omezené, doporučuje se u těchto pacientů při podávání Fludary opatrnost.

• Děti

Nejsou dostupné údaje o použití Fludary u dětí. Proto se léčba Fludarou u dětí nedoporučuje.

• Antikoncepce

Ženy i muži v plodném věku musí dodržovat antikoncepční opatření během léčby a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie.

• Vakcinace

Během léčby a po léčbě Fludarou je třeba se vyvarovat očkování živou vakcínou.

• Možnosti při opakované léčbě

U pacientů, kteří primárně odpovídali na léčbu Fludarou, je naděje, že budou odpovídat na monoterapii Fludarou i opakovaně. Přechod z úvodní léčby Fludarou na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na Fludaru se nedoporučuje, protože většina pacientů rezistentních na Fludaru mívá rezistenci i na chlorambucil.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při klinickém hodnocení kombinace Fludary s pentostatinem (deoxykoformycinem) k léčbě refraktorní chronické lymfatické leukémie (CLL) byla nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonální toxicity. Proto se kombinace Fludary s pentostatinem nedoporučuje.

Terapeutickou účinnost Fludary může snižovat dipyridamol a ostatní inhibitory vychytávání adenosinu.

Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že používání Fludary spolu s cytarabinem může zvýšit intracelulární koncentraci a expozici Ara-CTP (aktivního metabolitu cytarabinu) v leukemických buňkách. Plasmatická koncentrace a rychlost eliminace Ara-C nebyly ovlivněny.

4.6 Těhotenství a kojení

• Těhotenství

Ženy v plodném věku je třeba upozornit, že nesmějí otěhotnět. Pokud by k otěhotnění došlo, musí pacientka okamžitě upozornit ošetřujícího lékaře.

Velmi omezené zkušenosti u člověka podporují nálezy z embryotoxických studií na zvířatech potvrzující embryotoxický a/nebo teratogenní potenciál při terapeutických dávkách. Preklinické studie na laboratorních potkanech prokázaly průchod fludarabin fosfátu a/nebo jeho metabolitů přes feto-placentární bariéru.

Byl popsán jeden případ, kdy byla Fludara podávána během raného těhotenství a došlo k výskytu kostních a srdečních malformací plodu.

Fludara nesmí být v těhotenství podávána, protože může dojít k poškození plodu..

• Kojení

Kojení musí být po dobu léčby Fludarou přerušeno.

Není známo, zda se účinná látka vylučuje lidským mlékem.

Z  předklinických údajů je však prokazatelné, že fludarabin fosfát a/nebo jeho metabolity přecházejí z mateřské krve do mléka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fludara může snížit schopnost řídit nebo používat stroje vzhledem k tomu, že byly pozorovány únava, slabost a poruchy vidění. Tyto poruchy se mohou vyskytnout v závislosti na nedostatku spánku, individuální vnímavosti a dávkování.

4.8 Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, kašel, horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení a průjem. K ostatním běžně uváděným nežádoucím účinkům patří zimnice, edémy, malátnost, periferní neuropatie, poruchy zraku, anorexie, záněty sliznic, stomatitida a kožní vyrážky. Při léčbě Fludarou se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím.

Následující tabulka uvádí nežádoucí příhody podle orgánových systémů (klasifikace MedDRA). Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studiích, bez ohledu na souvislost s podáváním Fludary. Vzácné nežádoucí reakce byly zachyceny převážně v postmarketingových sledováních.

Orgánové systémy dle MedDRA	Velmi časté ≥1/10	Časté ≥ 1/100 to <1/10	Méně časté ≥ 1/1000 to <1/100	Vzácné ≥1/10,000 to <1/1000
Infekční a parazitární onemocnění	Infekce / oportunní infekce (jako je reaktivace latentní virové infekce např. herpes zoster, Epstein-Barrové-virus, progresivní multifokální leukoencefalopatie), pneumonie			Lymfoproliferativní porucha (spojená s E-B virem)
Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)				Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie (spojené s předchozí, současnou nebo následnou léčbou alkylačními látkami nebo s ozářením)*
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie, anémie, trombocytopenie	Myelosuprese
Poruchy imunitního systému			Autoimunní poruchy (včetně autoimunní hemolytické anémie, trombocytopenické purpury, pemfigu, Evansova syndromu, získané hemofilie)
Poruchy metabolismu a výživy

---