Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls144862/2012 Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls28526//2009

Příbalová informace: informace pro uživatele

Femara

2,5 mg potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Obsah příbalové informace 1.

Co je Femara a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Femaru užívat

3.

Jak se Femara užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Femaru uchovávat

6.

Další informace

1.

Co je Femara a k čemu se používá

Co je Femara a jak působí Femara obsahuje léčivou látku letrozol. Patří do skupiny látek nazývaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo také „endokrinní“) léčivý přípravek na léčbu rakoviny prsu. Růst rakoviny prsu je často podněcován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Femara snižuje množství estrogenu blokádou enzymu (“aromatázy”), který se podílí na produkci estrogenu, a proto může blokovat růst karcinomu prsu, k jejichž růstu je nezbytný estrogen. Následkem toho se zpomalí nebo zastaví růst nádorových buněk a/nebo jejich šíření do dalších částí těla. K čemu se Femara používá Femara se používá k léčbě rakoviny prsu u žen po menopauze, tj. ukončení menstruace. Přípravek je užíván k prevenci návratu onemocnění. Může být použit jako první linie léčby před operací rakoviny prsu v případě, kdy není okamžitá operace vhodná nebo jako první linie léčby po operaci rakoviny prsu nebo jako následná léčba po předchozí pětileté léčbě tamixofenem. Femara se také používá k prevenci rozšíření nádoru prsu do ostatních částí těla u pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Jestliže máte nějaké otázky, jak Femara účinkuje nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Femaru užívat

Pečlivě dodržujte všechna doporučení lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci. Neužívejte Femaru -

Jestliže jste alergická na letrozol nebo kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6 této informace),

-

jestliže doposud máte menstruaci, tj. ještě u Vás nenastala menopauza,

-

jestliže jste těhotná.

-

jestliže kojíte.

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká, neužívejte tento lék a sdělte to svému lékaři. Upozornění a opatření Před užitím Femary se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. -

jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin,

-

jestliže trpíte závažným onemocněním jater

-

jestliže jste měla osteoporózu nebo zlomeniny kostí (viz také “Sledování během léčby Femarou ” v bodě 3).

Pokud se na Vás jakákoli z těchto podmínek vztahuje, sdělte to svému lékaři. Váš lékař to během Vaší léčby vezme do úvahy Femaru. Děti a dospívající (do 18 let) Děti a dospívající nesmí užívat tento přípravek. Starší pacientky (ve věku 65 let a více) Pacientky ve věku 65 let a více mohou užívat tento přípravek ve stejných dávkách jako ostatní dospělé pacientky. Další léčivé přípravky a Femara Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně léků, které nejsou na předpis. Těhotenství, kojení a fertilita -

Femaru můžete používat, jen pokud jste v menopauze. Nicméně se poraďte s Vaším lékařem o použití vhodné antikoncepce, protože stále ještě můžete během léčby Femarou otěhotnět.

-

Nesmíte užívat Femaru, pokud jste těhotná nebo kojíte, protože by to mohlo poškodit Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud máte závratě, jste unavená nebo se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje do doby, kdy se opět budete cítit normálně. Femara obsahuje laktózu Femara obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento lék užívat. 3.

Jak se Femara užívá

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá dávka je 1 tableta Femary užívaná jednou denně. Užívejte Femaru každý den ve stejnou dobu, pomůže Vám to zapamatovat si, kdy si tabletu máte vzít. Tableta může být užívána s jídlem nebo bez jídla a polyká se celá a zapíjí se sklenicí vody nebo jiné

tekutiny. Jak dlouho užívat Femaru Pokračujte v užívání Femary každý den tak dlouho, jak Vám lékař doporučí. Je možné, že ji budete užívat měsíce nebo dokonce roky. Pokud máte nějaké otázky k době trvání Vaší léčby Femarou, zeptejte se svého lékaře. Sledování během léčby Femarou Tento lék máte užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně sledovat Vás zdravotní stav, aby zjistil, zda léčba správně účinkuje. Femara může způsobit řídnutí nebo slábnutí Vašich kostí (osteoporózu) snížením hladin estrogenů ve Vašem těle. Váš lékař se může rozhodnout pro měření denzity Vašich kostí (způsob sledování osteoporózy) před, během a po léčbě. Jestliže jste užil(a)více Femary, než jste měla Jestliže jste užila více Femary nebo někdo jiný omylem užil Vaše tablety, okamžitě se poraďte se svým lékařem nebo vyhledejte nemocnici. Vezměte si s sebou Vaše balení tablet. Může být třeba lékařské ošetření. Jestliže jste zapomněla užít Femaru -

Pokud je již téměř čas na užití Vaší příští dávky (např. za 2 nebo 3 hodiny), vynechanou dávku neužijte a vezměte si další dávku podle doby Vašeho pravidelného užívání.

-

Jinak užijte dávku, jakmile si vzpomenete a pak další dávku již v obvyklém čase.

-

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže jste přestala užívat Femaru Nepřestávejte užívat Femaru dokud Vám lékař neřekne. Viz také bod výše „Jak dlouho se Femara užívá”. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každé. Většina nežádoucích účinků je obvykle mírná nebo středně závažná a obvykle vymizí během několika dnů nebo týdnů léčby. Některé z těchto nežádoucích účinků, např. návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy, mohou být způsobeny nedostatkem estrogenů ve Vašem těle. Nebuďte znepokojena následujícím výčtem nežádoucích účinků. Je možné, že se u Vás žádný z nich neprojeví. Některé nežádoucí účinky by mohly být závažné: Vzácné nebo méně časté nežádoucí účinky (tj. mohou postihnout 1 až 100 z každých 10 000 pacientek): -

Slabost, ochrnutí nebo ztráta citlivosti nějaké části těla (především rukou nebo nohou), ztráta koordinace, nevolnost nebo potíže s mluvením nebo dýcháním (příznak mozkové poruchy, např. mrtvice).

-

Náhlá svíravá bolest na hrudi (příznak onemocnění srdce).

-

Potíže s dýcháním, bolest na hrudi, omdlévání, rychlý srdeční tep, modravé zabarvení kůže nebo náhlá bolest paže, nohy nebo chodidla (příznaky vzniku krevní sraženiny).

-

Otoky a zarudnutí podél žíly, která je mimořádně citlivá a případně bolestivá na dotek.

-

Vysoká horečka, zimnice nebo vředy na sliznici úst způsobené infekcemi (nedostatek bílých

krvinek).

-

Závažné přetrvávající neostré vidění.

Pokud se objeví některý z nich, ihned informujte svého lékaře. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás během léčby Femarou objeví některý z následujících příznaků: -

Otoky, zejména na obličeji a krku (příznaky alergické reakce).

-

Žlutá barva kůže a očí, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč (příznaky zánětu jater).

-

Vyrážka, zrudnutí kůže, puchýře na rtech, očních víčcích nebo ústech, olupování kůže, horečka (příznaky kožního onemocnění).

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto účinky mohou postihnout více než 10 z každého 100 pacientek. -

Návaly horka

-

Zvýšená hladina cholesterolu (hypercholesterolemie)

-

Únava

-

Zvýšené pocení

-

Bolest kostí a kloubů (artralgie)

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři. Některé nežádoucí účinky jsou časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každého 100 pacientek. -

kožní vyrážka

-

bolest hlavy

-

závratě

-

malátnost (pocit celkové nevolnosti)

-

poruchy trávicího ústrojí jako nevolnost, zvracení, porucha trávení, zácpa, průjem

-

zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu

-

bolest svalů

-

řídnutí nebo slábnutí kostí (osteoporóza) vedoucí v některých případech ke zlomeninám (viz také “Sledování během Vaší léčby Femarou” v bodě 3)

-

otok paží, rukou, chodidel, kotníků (edém)

-

deprese

-

zvýšení tělesné hmotnosti

-

vypadávání vlasů

-

Zvýšený krevní tlak (hypertenze)

-

Bolesti břicha

-

Suchost kůže

-

Vaginální krvácení

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři. Další nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každého 1000 pacientek. -

nervové poruchy, např. úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti, chorobná spavost, nespavost

-

zhoršené vnímání, zvláště hmatové citlivosti

-

Oční poruchy, např. rozmazané vidění, podráždění očí

-

Bušení srdce, rychlý tep srdce

-

Kožní onemocnění, např. svědění (kopřivka),

-

Poševní výtok nebo suchost pochvy

-

Ztuhnutí kloubů (artritida)

-

Bolest na hrudi

-

Horečka

-

Žízeň, porucha chuti, sucho v ústech

-

Suché sliznice

-

Pokles tělesné hmotnosti

-

Infekce močových cest, zvýšená frekvence močení

-

Kašel

-

Zvýšené hladiny enzymů

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5.

Jak Femaru uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek Femara neužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za „Použitelné do:“.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním vnitřním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před

vlhkostí.

Nepoužívejte žádné balení, které je poškozené nebo jeví viditelné známky porušení.

6.

Obsah balení a další informace

Co Femara obsahuje -

Léčivou látkou je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

-

Dalšími složkami jsou monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý. Potahová vrstva tablety obsahuje: hydroxypropylmethylcelulózu, mastek, makrogol 8000, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172).

Jak Femara vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Femara je dodávaná ve formě potahovaných tablet. Potahované tablety jsou tmavožluté,

kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety, na jedné straně je vyraženo "FV", na druhé straně "CG".

Jedno balení obsahuje 30 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Novartis s.r.o., Praha, Česká republika. Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

AT : Femara 2,5 mg –Filmtabletten BE : Femara 2,5 mg filmomhulde tabletten BG : Femara 2,5 mg film coated tablets CY : Femara Film-Coated Tablet 2.5mg CZ : Femara DK : Femar EE : Femara, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablett FI : Femar 2,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen FR : Fémara 2,5mg comprimé pelliculé DE : Femara 2,5mg EL: FEMARA HU : Femara 2,5mg filmtabletta IS : Femar 2,5 mg filmuhúðuð tafla

IE: Femara 2.5mg Film-coated Tablets IT: FEMARA 2,5 mg compresse rivestite con film LV: Femara 2,5 mg apvalkotās tabletes LT: Femara 2,5 mg plevele dengtos tabletes LU : Femara 2,5 mg MT : Femara NL : Femara, filmomhulde tabletten 2,5 mg NO: FEMAR 2,5 mg tabletter, filmdrasjerte PL : Femara, 2,5mg, tabletki powlekane PT : Femara 2,5 mg comprimidos revestidos por película RO: Femara 2.5mg comprimate filmate SK : Femara 2,5 mg SI : Femara 2,5 mg filmsko oblozene tablete ES: FEMARA 2.5 mg comprimidos recubiertos con película SE : Femar 2,5 mg filmdragerad tablet UK : Femara 2.5mg Tablets

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 19.12.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls144862/2012 Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls28526//2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Femara 2,5 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: letrozolum Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety Popis přípravku: Tmavožluté, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo "FV", na druhé straně "CG". 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.

Prodloužená adjuvantní léčba invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v postmenopauze.

Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po relapsu nebo při progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný okamžitý chirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

Dospělé a starší pacientky Doporučená dávka Femary je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování. U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba Femarou pokračovat až do zjištění progrese onemocnění. Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba Femarou pokračovat 5 let, nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1). Při neoadjuvantním podávání má léčba Femarou pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba Femarou ukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby. Pediatrická populace Femara není doporučená pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost Femary u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Porucha ledvinných funkcí Není vyžadována žádná úprava dávky Femary pro pacientky s poškozením ledvin s clearance kreatininu ≥10 ml/min. Pro případy selhání ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2). Porucha jaterních funkcí U pacientek s mírným až středně těžkým poškozením jater (Child-Pugh A nebo B) není vyžadovaná úprava dávky Femary. U pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data. Pacientky s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé sledování (viz body 4.4 a 5.2). Způsob podání Femara má být podávána perorálně a může být podávána s jídlem nebo bez jídla. 4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Premenopauzální endokrinní stav

Těhotenství (viz bod 4.6)

Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Menopauzální stav U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby Femarou musí stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu (FSH) a/nebo hladiny estradiolu. Femaru smí užívat pouze ženy v postmenopausálním endokrinním stavu. Porucha ledvinných funkcí Femara nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním Femary. Porucha jaterních funkcí U pacientek s těžkým poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a terminální poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky

pečlivě sledovat (viz bod 5.2). Vliv na kostní tkáň Femara účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována přiměřená léčba nebo profylaxe Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1). Další upozornění Souběžné podávání Femary s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5). Protože tablety obsahují laktózu, Femara není doporučená pro pacientky s vzácnými dědičnými problémy jako je intolerance galaktózy, nebo závažný vrozený nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných inhibitorů CYP450 není známý. Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním Femary v kombinaci s estrogeny nebo jinými protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé přípravky obsahující estrogen mohou pozměnit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny má být vyloučeno. Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale klinický význam není známý.

Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání

letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku Femara má být užívána pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nich došlo během léčby Femary k obnovení funkcí vaječníků navzdory jasnému postmenopauálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci. Těhotenství Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí labií, obojetné genitálie ), Femara může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Femara je kontraindikována během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3). Kojení Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Femara je kontraindikována během kojení (viz bod 4.3). Fertilita Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Femara má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při použití Femary byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů doporučeno dbát opatrnosti. 4.8 Nežádoucí účinky Přehled bezpečnostního profilu Četnosti nežádoucích účinků u Femary jsou podložené daty získanými především z klinických studií. Přibližně až jedna třetina pacientek léčených Femarou pro metastatické onemocnění a přibližně 80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea. Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání Femary jsou: kostní příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedené v tabulce 1. Přehled nežádoucích účinků v tabulce Četnosti nežádoucích účinků u Femary jsou podložené především daty získanými z klinických studií. Následující nežádoucí účinky léků, uvedené v tabulce 1 byly hlášené z klinických studií a z postmarketingových zkušeností s Femarou: Tabulka 1 Nežádoucí účinky jsou řazené podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, při použití následující klasifikace: velmi časté 10 %, časté 1 % až 10 %, méně časté 0,1 % až 1 %, vzácné 0,01 % až

0,1 %, velmi vzácné 0,01 %, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Méně časté:

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté:

Nádorová bolest1

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté:

Leukopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo:

Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Hypercholesterolemie

Časté:

Anorexie, zvýšení chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Časté:

Deprese

Méně časté:

Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy, závratě

Méně časté:

Ospalost, nespavost, poruchy paměti, dysestézie (včetně parestézie, hypestézie), poruch vnímání chuti, cerebrovaskulární příhody

Poruchy oka

Méně časté:

Katarakta, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace1, tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně nově vzniklé nebo zhoršující se anginy, angina vyžadující operaci, infarkt myokardu a ischemie myokardu)

Cévní poruchy

Velmi časté:

Návaly horka

Časté:

Hypertenze

Méně časté::

Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké žilní tromboflebitidy)

Vzácné:

Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté::

Dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, dyspepsie1, zácpa, bolesti břicha, průjem, zvracení

Méně časté:

Sucho v ústech, stomatitida1

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté:

Zvýšení jaterních enzymů

Není známo:

Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Nadměrné pocení

Časté:

Alopecie, vyrážka, vč. erytematózní, makulopapulární, psoriáziformní a vezikulární vyrážky suchost kůže

Méně časté:

Svědění, kopřivka

Není známo:

Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erytema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

Artralgie

Časté:

Myalgie, bolest kostí1, osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté:

Artritida

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté:

Vaginální krvácení

Méně časté:

Vaginální výtok, suchost vaginy, bolest prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava (zahrnující astenii, malátnost)

Časté:

Periferní otok

Méně časté:

Celkový otok, suchost sliznic, žízeň, pyrexie

Vyšetření

Časté:

Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté:

Úbytek tělesné hmotnosti

1 Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi. Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě Femarou oproti monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě Femara-tamoxifen:

Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie Femarou oproti monoterapii tamoxifenem – nežádoucí

účinky s významnými rozdíly

Femara, míra výskytu

Tamoxifen, míra výskytu

Zlomenina kostí

10,1% (13,8%)

7,1% (10,5%)

Osteoporóza

5,1% (5,1%)

2,7% (2,7%)

Tromboembolické příhody

2,1% (2,9%)

3,6% (4,5%)

Infarkt myokardu

1,0% (1,5%)

0,5% (1,0%)

Endometriální hyperplazie / karcinom endometria

0,2% (0,4%)

2,3% (2,9%)

Poznámka: Medián doby trvání léčby 60 měsíců. Období pro hlášení zahrnuje období léčby plus 30 dní po ukončení léčby. Procenta v závorkách znamenají četnosti událostí po randomizaci, včetně léčby po ukončení studie. Střední doba sledování byla 73 měsíců. Tabulka 3 Sekvenční léčba oproti monoterapii Femarou – nežádoucí účinky s významnými

rozdíly

Femara monoterapie

Femara-tamoxifen

Tamoxifen-Femara

Zlomeniny kostí

9,9 %

7,6 %*

9,6 %

Proliferativní poruchy endometria

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholesterolemie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Návaly horka

37,7 %

41,7 %**

43,9 %**

Vaginální krvácení

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

*

Významně méně než při monoterapii Femarou

**

Významně více než při monoterapii Femarou

Poznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní do ukončení léčby Popis vybraných nežádoucích účinků Srdeční nežádoucí příhody Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsíců plus 30 dní) pro Femaru a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina vyžadující operaci (1,0% oproti 1,0%); srdeční selhání (1,1% oproti 0,6%); hypertenze (5,6% oproti 5,7%); cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1% oproti 1,9%). Při prodloužené adjuvantní léčbě Femarou (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná ischemická ataka* (1,5 % oproti 0,8 %). Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné. Kostní nežádoucí příhody Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2. V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených Femarou ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a osteoporóza, 12,2 %) v porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby Femarou byl 5 let oproti 3 rokům pro placebo. 4.9 Předávkování Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování Femarou.

Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a příbuzné látky: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04. Farmakodynamické účinky V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní terapie je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy. Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je přítomen. U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %,78 %,respektive 78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin. U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75–95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby. Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná. Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3. Adjuvantní léčba Studie BIG 1-98 BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než 8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby: A. tamoxifen po dobu 5 let; B. Femara po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný Femarou po dobu 3 let; D. Femara po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu. Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců. 5leté míry DFS byly 84 % pro Femaru a 81,4 % pro tamoxifen. Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu

doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza

Medián sledování 26 měsíců

Medián sledování 60 měsíců

{Smyšle-

ný název}

N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR1

(95% CI)

P

Femara N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR1

(95% CI)

P

Přežití bez příznaků onemocnění (primární) - příhody (definované protokolem2)

351

428

0,81

(0,70; 0,93)

0,003

585

664

0,86

(0,77; 0,96)

0,008

Celkové přežití (sekundární) Počet úmrtí

166

192

0,86

(0,70; 1,06)

330

374

0,87

(0,75; 1,01)

HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

1

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom

prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu. Výsledky při mediánu doby sledování 73 měsíců (pouze ramena s monoterapií) Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti Femary v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedený v Tabulce 5.

Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při

mediánu doby sledování 73 měsíců (ITT populace)

Femara N=2463

Tamoxifen

N=2459

Poměr rizika1

(95% CI)

P-hodnota

Přežití bez příznaků onemocnění2

509

565

0,88 (0,78; 0,99)

0,03

Období do výskytu vzdálených metastáz

257

298

0,85 (0,72; 1,00)

0,045

Celkové přežití (sekundární) - úmrtí

303

343

0,87 (0,75; 1,02)

0,08

Cenzurovaná analýza DFS3

509

543

0,85 (0,75; 0,96)

Cenzurovaná analýza OS3

303

338

0,82 (0,70; 0,96)

1

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

3

Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA) Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6). Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako

počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N

Počet

událostí1

Poměr rizika2

(97,5% konfidenční

interval)

Cox model P-

value

[Letrozol →]Tamoxifen

1460

160

0,92

(0,72; 1,17)

0,42

Letrozol

1463

178

1

Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za dva roky

2

Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7). Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění

(ITT STA-R populace)

Letrozol →

Tamoxifen

Letrozol

Počet pacientek

1540

1546

Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)

236

248

Poměr rizik1 (99% CI)

0,96 (0,76; 1,21)

Letrozol →

Tamoxifen

Tamoxifen2

Počet pacientů

1540

1548

Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)

236

269

Poměr rizik1 (99% CI)

0,87 (0,69; 1,09)

1

Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)

2

624 (40%) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce 2005

Studie D2407 Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let. Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně). Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD lumbální páteře, ale méně výrazné. Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem. V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech. Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17) V multicentické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než 5100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s Femarou nebo s placebem na dobu 5 let. Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu. První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25% pacientů bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že Femara významně snížila riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl: (Femara 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19). Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na Femaru na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na Femaru. Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na Femaru s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro Femaru po převodu byl 40 měsíců. Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika rekurence karcinomu prsu s Femarou.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců

Medián sledování 62 měsíců1

Letrozol

N=2582

Placebo

N=2586

HR

(95% CI)2 hodnota P

Letrozol

N=2582

Placebo

N=2586

HR

(95% CI)2 hodnota P

Přežití bez příznaků onemocnění

3

Příhody

92 (3,6 %)

155

(6,0 %)

0,58

(0,45; 0,76)

0,00003

209

(8,1 %)

286

(11,1 %)

0,75

(0,63; 0,89)

4letý poměr DFS

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Přežití bez příznaků onemocnění

3

, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin

Příhody

122

(4,7 %)

193

(7,5 %)

0,62

(0,49; 0,78)

344

(13,3 %)

402

(15,5 %)

0,89

(0,77; 1,03)

5letý poměr DFS

90,5 %

80,8 %

88,8 %

86,7 %

Vzdálené metastázy

Příhody

57 (2,2 %) 93 (3,6 %)

0,61

(0,44; 0,84)

142

(5,5 %)

169

(6,5 %)

0,88

(0,70; 1,10)

Celkové přežití

Úmrtí

51 (2,0 %) 62 (2,4 %)

0,82

(0,56; 1,19)

236

(9,1 %)

232

(9,0 %)

1,13

(0,95; 1.36)

Úmrtí4

- -

- -

- -

2365

(9,1 %)

1706

(6,6 %)

0,78

(0,64; 0,96)

HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

1 Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 %

těch, které byly vhodné pro převedení, t.j. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí převod podle principů ITT.

2

Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.

3 DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko – regionální rekurence, vzdálené

metastázy nebo kontraletarální karcinom prsu.

4 Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl

proveden).

5 Medián sledování 62 měsíců.

6 Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců. V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání Femary v porovnání s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %). V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce. V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s Femarou než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě Femarou 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s Femarou oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (Femara 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (Femara 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s Femarou oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených Femarou a 17 % pacientek léčených tamoxifenem. První linie léčby Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9: Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců Proměnné

Statistika

Femara N=453

Tamoxifen N=454

Doba do progrese onemocnění

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíců

(95% CI pro medián)

(8,9; 11,6 měsíce)

(5,4; 6,3 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,72

(95% CI pro HR)

(0,62; 0,83)

P

<0,0001

Míra objektivní odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32 %)

95 (21 %)

(95% CI pro stupeň)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

poměr pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,32; 2,40)

P

0,0002

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby

do progrese byl

12,1 měsíce pro Femaru a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro Femaru a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami. Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl viruálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (Femara na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na Femaru). Výsledkem léčby Femarou při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění Femary v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým

uspořádáním studie. Druhá linie léčby Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol- acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny. Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p = 0,2). Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití (p = 0,002). Karcinom prsu u mužů Použití Femary u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nalačno proti

2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po

jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla. Distribuce v organismu Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg. Biotransformace Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně

pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě. Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2x vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální

kumulaci letrozolu. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku. Poškození ledvinných funkcí Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Poškození jaterních funkcí V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí byla průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poškozené funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými (N=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má býtFemara u pacientek se závažným poškozením jaterních funkcí podávána opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů. Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg. Opakované studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg. V in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita. V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by měly souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy. Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6). Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý. Potahová vrstva tablety: hydroxypropylmethylcelulóza, mastek, makrogol 8000, oxid titaničitý

(E 171), žlutý oxid železitý (E 172). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 roků 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30°C, v původním vnitřním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 30 potahovaných tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/283/99-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

5. 5. 1999 /19.12.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 19.12.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Femara 2,5 mg potahované tablety Letrozolum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

2

Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 140 00 Praha 4 Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 44/283/99-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Femara 2,5 mg

3

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Femara potahované tablety letrozolum 2,5 mg 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ