1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn.sukls65536/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO PACIENTA

FAYTON 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok

acidum zoledronicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je FAYTON a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek FAYTON

3.

Jak se přípravek FAYTON používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek FAYTON uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je FAYTON a k čemu se používá

Léčivou látkou obsaženou v tomto přípravku je kyselina zoledronová, která patří do skupiny látek nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledronová působí tak, že se sama naváže v kostech a zpomaluje rychlost přeměny kostí. Používá se:

K prevenci kostních komplikací, například zlomenin, u dospělých pacientů s kostními metastázami (rozsev nádoru z původního místa do kosti).

Ke snížení množství kalcia (vápníku) v krvi u dospělých pacientů s příliš vysokou hladinou kalcia vyvolanou nádorovým onemocněním. Nádory mohou zrychlit normální přeměnu kostí takovým způsobem, že je uvolňování kalcia z kostí zvýšeno. Tento stav je známý jako hyperkalcemie vyvolaná nádorem (TIH).

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než vám bude podán přípravek FAYTON

Pečlivě dodržujte všechny instrukce, které Vám dal Váš lékař. Lékař před zahájením léčby přípravkem FAYTON provede vyšetření krve a bude v pravidelných intervalech kontrolovat Vaši odpověď na léčbu. Přípravek FAYTON Vám nesmí být podán: -

jestliže kojíte

-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na kyselinu zoledronovou, jiné bisfosfonáty (skupina přípravků, mezi které kyselina zoledronová patří) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před podáním přípravku FAYTON informujte lékaře: -

jestliže trpíte nebo jste trpěl/a onemocněním ledvin.

2

-

jestliže trpíte (nebo jste trpěl(a)) bolestí, otokem nebo znecitlivěním čelisti, a pocitem ztěžknutí čelisti nebo uvolněním zubů.

-

jestliže proděláváte ošetření zubů nebo máte podstoupit zubní chirurgický výkon, řekněte svému lékaři, že používáte přípravek FAYTON.

Další léčivé přípravky a FAYTON Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je zvlášť důležité, abyste svému lékaři řekl(a), pokud užíváte: -

Aminoglykosidy (druh léků používaných k léčbě závažných infekcí), protože kombinace těchto léků s bisfosfonáty může být příčinou přílišného snížení hladiny kalcia v krvi.

-

Thalidomid (lék užívaný k léčbě určitých typů rakoviny krve postihující kost) nebo jiné léky, které mohou poškodit ledviny.

-

další přípravky s obsahem bisfosfonátu vzhledem k tomu, že jejich účinky v kombinaci s přípravkem FAYTON nejsou známy. Jedná se např. o přípravky Zometa a Aclasta (přípravky rovněž obsahující kyselinu zoledronovou používané k léčbě stejného onemocnění nebo osteoporózy a dalších nenádorových onemocnění kostí).

Pacienti ve věku 65 let a starší Přípravek FAYTON může být podáván lidem ve věku 65 let a starším. Nejsou žádné důkazy, které by doporučovaly jakákoli zvláštní opatření. Děti a dospívající Podávání přípravku FAYTON dospívajícím a dětem do 18 let se nedoporučuje. Těhotenství a kojení Přípravek FAYTON nemá být podán, jestliže jste těhotná. Informujte svého lékaře o tom, že jste nebo si myslíte, že můžete být těhotná. Přípravek FAYTON nesmí být podán, jestliže kojíte. Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Ve velmi vzácných případech byla s použitím kyseliny zoledronové hlášena otupělost a ospalost. Měl(a) byste být proto opatrný(á), když řídíte nebo obsluhujete stroje, anebo vykonáváte jiné činnosti vyžadující plnou pozornost. Důležité informace o některých složkách přípravku FAYTON Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné lahvičce, tj. je téměř bez sodíku. 3.

Jak se přípravek FAYTON používá

-

FAYTON musí být podávána zdravotnickými pracovníky vyškolenými v podávání bisfosfonátů intravenózně, tj. nitrožilně.

-

Lékař Vám doporučí vypít dostatečné množství vody před každou léčbou tak, aby bylo zabráněno dehydrataci (odvodnění).

-

Pečlivě dodržujte všechny další instrukce, které Vám dal Váš lékař, zdravotní sestra nebo lékárník.

Jaká dávka přípravku FAYTON se podává -

Obvyklá jednotlivá dávka je 4 mg.

-

Jestliže trpíte onemocněním ledvin, lékař Vám, podle závažnosti onemocnění ledvin, naordinuje nižší dávku.

3

Jak často se FAYTON podává -

Pokud jste léčen(a) za účelem prevence kostních komplikací způsobených metastázami v kostech, bude Vám podávána jedna infuze přípravku FAYTON každé tři až čtyři týdny.

-

Pokud jste léčen(a) za účelem snížení množství kalcia v krvi, bude Vám zpravidla podána jedna infuze přípravku FAYTON.

Jak se FAYTON podává -

FAYTON se podává formou kapací nitrožilní infuze, která musí trvat nejméně 15 minut a má být podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Pacientům, jejichž krevní hladiny vápníku nejsou dost vysoké, budou navíc předepsány denní doplňkové dávky kalcia a vitaminu D. Jestliže Vám bylo podáno více přípravku FAYTON, než je doporučeno Pokud Vám byly podány vyšší dávky, než jsou doporučované, musíte být pečlivě sledován(a) Vaším lékařem. Důvodem jsou možné změny v hladinách sérových elektrolytů (např. abnormální hladiny vápníku, fosforu a hořčíku) a/nebo poruchy funkce ledvin, včetně těžkého poškození ledvin. Jestliže se hodnoty vápníku příliš sníží, může být vápník doplněn v infuzi. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastější nežádoucí účinky jsou obvykle je mírné a po krátké době pravděpodobně vymizí. Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v určitých četnostech, které jsou definované následovně:

- Velmi časté: postihují více než 1 pacienta z 10 - Časté: postihují 1 až 10 pacientů ze 100 - Méně časté: postihují 1 až 10 pacientů z 1000 - Vzácné: postihují 1 až 10 pacientů z 10000 - Velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z 10000 - Není známo: četnost z dostupných údajů nelze určit

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás projeví následující vážné nežádoucí účinky: Časté: -

Vážné poškození ledvin (zjistí Váš lékař určitými specifickými krevními testy).

-

Nízká hladina vápníku v krvi.

Méně časté: -

Bolest v ústech, bolest zubů a/nebo čelisti, otoky nebo vředy v ústech, necitlivost nebo pocit těžké čelisti nebo vypadnutí zubu. Může jít o příznaky kostního poškození čelisti (osteonekróza). Pokud se u Vás projeví tyto příznaky, okamžitě to sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři.

-

Nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní) byl zjištěn u pacientek, které používaly kyselinu zoledronovou k léčbě postmenopauzální osteoporózy. V současné době není jasné, zda kyselina zoledronová tento nepravidelný srdeční rytmus způsobuje, ale pokud se u Vás tyto příznaky po použití kyseliny zoledronové projeví. Informujte okamžitě svého lékaře.

-

Závažné alergické reakce (anafylaxe): dušnost, otoky zejména na obličeji a krku.

Informujte svého lékaře, co nejdříve je to možné, o jakémkoliv z následujících nežádoucích účinků: Velmi časté: -

Nízká hladina fosfátů v krvi (zjistitelná testy).

4

Časté: -

Bolest hlavy a chřipce podobné příznaky, jako je horečka, únava, slabost, ospalost, zimnice, bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů. Ve většině případů není nutná specifická léčba a příznaky po krátkém čase mizí (několik hodin nebo dní). Tyto příznaky se mohou objevit do tří dnů po zahájení léčby kyselinou zoledronovou.

-

Zažívací potíže, jako je např. nevolnost, zvracení a ztráta chuti k jídlu.

-

Zánět spojivek.Snížený počet červených krvinek (anemie).

Méně časté: -

Reakce z přecitlivělosti.

-

Nízký krevní tlak, který může vést k náhlému pocitu chladu s omdléváním nebo slabostí nebo ke kolapsu.

-

Bolestivost na hrudi.

-

Kožní reakce (zarudnutí a zduření) v místě infuze, vyrážka, svědění.

-

Vysoký krevní tlak, dušnost, závratě, poruchy spánku, brnění nebo necitlivost horních nebo dolních končetin, průjem.

-

Nízký počet bílých krvinek a krevních destiček.

-

Nízká hladina hořčíku a draslíku v krvi. Váš lékař bude hladiny sledovat a učiní všechna nezbytná opatření.

-

Ospalost.

-

Slzení očí, citlivost očí na světlo.

-

Náhlý pocit chladu s mdlobou nebo skleslostí až kolaps.

-

Obtíže při dýchání se sípáním nebo kašlem.

-

Kopřivka.

Vzácné: -

Zpomalený rytmus srdce.

-

Zmatenost.

-

Vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu (řídnutí kostí). Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.

Velmi vzácné:

- Omdlévání způsobené nízkým krevním tlakem. - Silné bolesti kostí, svalů a/nebo kloubů, občas zneschopňující. - Bolestivé zčervenání a/nebo otok očí.

Pokud se objeví jakýkoliv nežádoucí účinek, řekněte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Týká se to i jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v příbalové informaci. 5.

Jak přípravek FAYTON uchovávat

Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra vědí, jak správně uchovávat přípravek FAYTON (viz bod 6). 6.

Obsah balení a další informace

Co FAYTON obsahuje -

Léčivou látkou je acidum zoledronicum. Jedna lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg

-

Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), dihydrát natrium-citrátu (E331) a voda na injekci.

5

Jak FAYTON vypadá a co obsahuje toto balení FAYTON 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok je čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic. FAYTON je dodáván jako koncentrát v injekční lahvičce. Jedna lahvička obsahuje 4 mg kyseliny zoledronové. Každé balení obsahuje injekční lahvičku s koncentrátem. FAYTON je dodáván v balení obsahujícím 1, 4 nebo 10 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci: Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika Výrobce: Strides Arcolab Polska Sp. Zo.o., 10 Daniszewska Str., 02-230 Varšava, Polsko Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EEA pod následujícími názvy: Nizozemsko:

FAYTON 4 mg/5 ml, Concentraat voor oplossing voor infusie

Bulharsko:

FAYTON 4 mg/5 ml Концентрат за инфузионен разтвор

Česká republika:

FAYTON 4 mg/5 ml

Maďarsko:

FAYTON 4 mg/5 ml Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Polsko:

FAYTON

Rumunsko:

FAYTON 4 mg/5 ml Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Slovenská republika: FAYTON 4 mg/5 ml Tato příbalová informace byla naposledy schválena:

1.8.2012

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- NÁSLEDUJÍCÍ INFORMACE JE URČENA POUZE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY: Jak připravit a jak podávat přípravek FAYTON -

Pro přípravu infuzního roztoku obsahující 4 mg kyseliny zoledronové nařeďte FAYTON koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (5 ml) ve 100 ml infuzního roztoku neobsahujícího kalcium ani jiné bivalentní kationty. Pokud je požadována nižší dávka kyseliny zoledronové, nejprve odeberte příslušný objem koncentrátu, jak je popsáno níže, a poté zřeďte ve 100 ml infuzního roztoku. Aby se předešlo možným inkompatibilitám, měl by být koncentrát rozpuštěn buď v roztoku chloridu sodného na injekce 9 mg/ml (0,9%) nebo v 5% w/v roztoku glukózy.

FAYTON nesmí být smíchán s žádným infuzním roztokem obsahujícím kalcium nebo jiné bivalentní kationty, jako je Ringer laktát. Instrukce pro přípravu redukovaných dávek přípravku FAYTON: Odeberte příslušný objem koncentrátu: 4,4 ml pro dávku 3,5 mg 4,1 ml pro dávku 3,3 mg 3,8 ml pro dávku 3,0 mg

6

-

Přípravek je určen pouze pro jednorázové podání. Jakýkoli nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok, který neobsahuje částice. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup.

-

Z mikrobiologického hlediska by měl být naředěný přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je uchovávání před použitím v plné zodpovědnosti poskytovatele zdravotní péče. Normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2°C - 8°C a 25°C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.

-

Roztok obsahující kyselinu zoledronovou se podává jako samostatná intravenózní separátním infuzním setem. Doba infuze nesmí být kratší než 15 minut. Před podáním přípravku FAYTON musí být zhodnocen stav hydratace, aby bylo zajištěno, že jsou pacienti dostatečně hydratováni.

-

Studie několika typů infuzních setů vyrobených z polyvinylchloridu, polyetylenu a neprokázaly žádné inkompatibility s kyselinou zoledronovou.

-

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje o kompatibilitě kyseliny zoledronové s dalším intravenózně podávanými látkami, nesmí být kyselina zoledronová míchána s jinými přípravky/látkami a má být vždy podáváno separátním infuzním setem.

Jak uchovávat přípravek FAYTON -

FAYTON uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

-

FAYTON nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu.

-

Neotevřená injekční lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

-

Rozředěný infuzní roztok přípravku FAYTON má být použit okamžitě, aby bylo zamezeno mikrobiální kontaminaci.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn.sukls65536/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

FAYTON 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zolendronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg. Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 0,8 mg. Pomocné látky se známým účinkem: 5 ml koncentrátu obsahuje 0,816mmol dihydrátu natrium-citrátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý a bezbarvý roztok, bez viditelných částic. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace -

Prevence kostních příhod (patologických zlomenin, kompresivních zlomenin obratlů, radiační nebo chirurgická léčba kostí nebo nádorem indukovaná hyperkalcemie) u dospělých pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti.

-

Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2 Dávkování a způsob podání FAYTON musí být předpisován a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů. Dávkování Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti Dospělí a starší lidé Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím postihujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny. Pacientům má být také perorálně podán denně doplněk obsahující 500 mg kalcia a 400 m.j. vitaminu D. Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

2

Léčba TIH Dospělí a starší lidé Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (albuminem korigované kalcium v séru ≥ 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce. Zhoršená funkce ledvin TIH: U pacientů s TIH trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se může o léčbě přípravkem FAYTON uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 μmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s TIH se sérovým kreatininem < 400 μmol/l nebo < 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního onemocnění postihujícího kosti: U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby přípravkem FAYTON stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. FAYTON se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby mají závažné poškození funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 μmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30-60 ml/min, se doporučuje následující dávkování přípravku FAYTON (viz bod 4.4):

Výchozí hodnoty clearance kreatininu

(ml/min)

Doporučené dávkování přípravku FAYTON*

> 60

4,0 mg kyseliny zoledronové

50–60

3,5 mg* kyseliny zoledronové

40–49

3,3 mg* kyseliny zoledronové

30–39

3,0 mg* kyseliny zoledronové

*Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Při podávání snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC, jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min. Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky přípravku FAYTON a při zhoršení renálních funkcí musí být léčba přerušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně: -

U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 μmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 μmol/l ;

-

U pacientů s abnormálními výchozími hodnotami sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 μmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 μmol/l.

V klinických studiích bylo podávání kyseliny zoledronové znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10% od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba kyselinou zoledronovou má být obnovena stejnou dávkou, která byla podávána před přerušením. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové nebyla u dětí ve věku 1 až 17 let stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodu 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u dětí. Způsob podání Intravenózní podání. FAYTON 4 mg/5 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, rozpuštěný ve 100 ml (viz bod 6.6), má být podáván jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.

3

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené snížené dávky kyseliny zoledronové (viz bod „Dávkování“ výše a bod 6.3). Instrukce pro přípravu redukovaných dávek přípravku FAYTON: Odeberte odpovídající objem koncentrátu: -

4,4 ml pro dávku 3,5 mg

-

4,1 ml pro dávku 3,3 mg

-

3,8 ml pro dávku 3,0 mg

Odebrané množství koncentrátu musí být dále zředěno 100 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% w/v roztokem glukózy. Dávka musí být podána jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut. Přípravek FAYTON koncentrát nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné bivalentní kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou. Před a po podání kyseliny zoledronové musí být pacienti dobře hydratováni. 4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecná Před podáním přípravku FAYTON musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena. U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrnému přívodu tekutin. Po zahájení terapie přípravkem FAYTON musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Pokud se objeví hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie, může být nezbytná krátkodobá suplementace. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí. Pacienti, kteří jsou léčení přípravkem FAYTON, nemají být současně léčeni takovými přípravky ani jinými bisfosfonáty, vzhledem k tomu že kombinace účinků těchto látek není známa. Ledvinná nedostatečnost U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a zváženo, zda přínos léčby přípravkem FAYTON převáží možné riziko léčby. Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod se má vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce. Léčba kyselinou zoledronovou je spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí, patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní

4

nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých pacientů vyskytnout po opakovaném podání kyseliny zoledronové v dávkách doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často. Před každou aplikací kyseliny zoledronové musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby přípravkem FAYTON prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba přípravkem FAYTON přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10% od výchozí hodnoty. Léčba přípravkem FAYTON má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávána před přerušením léčby. Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 µmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a ≥ 265 µmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání kyseliny zolendronové pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje. Jaterní nedostatečnost U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů. Osteonekróza čelisti Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (OČ) zejména u pacientů s maligním onemocněním, kteří byli léčeni léčivými přípravky inhibujícími resorpci kostí, včetně kyseliny zoledronové. Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů byla spojena se stomatologickým výkonem, jako např. zubní extrakcí. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy. U pacientů s rizikovými faktory (např. maligním onemocněním, chemoterapií, kortikosteroidy, špatnou ústní hygienou) je nutno zvážit před zahájením léčby bisfosfonáty stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením. Pokud je to možné, je nutno se u těchto pacientů během léčby vyhnout stomatologickým výkonům. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutno založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosu a rizika ošetřujícím lékařem. Bolesti muskuloskeletálního systému Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty používající kyselinu zoledronovou. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je rozličná, od jednoho dne až po několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, většině pacientů se od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena kyselinou zoledronovou nebo jiným bisfosfonátem. Atypické zlomeniny femuru V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před

5

manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 5 ml koncentrátu, tzn., že je v podstatě "bez sodíku". 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána souběžně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky zřejmých interakcí. Při studiu in vitro (viz bod 5.2), nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny na plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských P450 enzymů, ale žádná klinická studie interakcí nebyla provedena. Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku obou léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je žádoucí. Opatrnost je také nutná, pokud je přípravek FAYTON indikován společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby. U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je přípravek FAYTON podáván v kombinaci s thalidomidem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek FAYTON nemá být během těhotenství podáván. Kojení Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Přípravek FAYTON je kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3). Fertilita Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nežádoucí účinky, jako je závratě a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání přípravku

6

FAYTON. 4.8 Nežádoucí účinky Přehled bezpečnostního profilu Během tří dnů po podání kyseliny zoledronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii a ztuhlost, tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků). Následují významná identifikovaná rizika kyseliny zoledronové ve schválených indikacích: Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie oční nežádoucí účinky, fibrilace síní, anafylaxe. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v Tabulce 1. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v Tabulce 1, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové: Tabulka 1 Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému

Časté:

Anemie

Méně časté:

Trombocytopenie, leukopenie

Vzácné:

Pancytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté:

Hypersenzitivní reakce

Vzácné:

Angioneurotický edém

Psychiatrické poruchy

Méně časté:

Úzkost, poruchy spánku

Vzácné:

Zmatenost

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy

Méně časté:

Závratě, parestézie, změna chuti, hypestezie, hyperestezie, tremor, ospalost

Poruchy oka

Časté:

Konjunktivitida

Méně časté:

Neostré vidění, skleritida a zánět očnice

Velmi vzácné:

Uveitida, episkleritida

Srdeční poruchy

Méně časté:

Hypertenze,

hypotenze,

fibrilace

síní,

hypotenze

vedoucí

k

synkopě

nebo

oběhovému kolapsu

Vzácné:

Bradykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

Dušnost, kašel, bronchokonstrikce

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, zvracení, nechutenství

Méně časté:

Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:

Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a

7

makulární vyrážky), zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Bolestivost

kostí,

svalů

a

kloubů,

generalizovaná bolest

Méně časté:

Svalové křeče, osteonekróza čelisti*

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Zhoršení ledvinných funkcí

Méně časté:

Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté:

Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka)

Méně časté:

Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí), bolestivost na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka

Vyšetření

Velmi časté:

Hypofosfatemie

Časté:

Zvýšení

kreatininu

a

urey

v

krvi,

hypokalcemie

Méně časté:

Hypomagnesemie, hypokalemie

Vzácné:

Hyperkalemie, hypernatremie

* Založeno na klinických studiích s hlášením možných případů osteonekrózy čelisti. Protože jsou tato hlášení ovlivněna zkreslujícími faktory, není možné spolehlivě stanovit kauzální vztah k expozici léčivým přípravkem.

Popis vybraných nežádoucích účinků Porucha funkce ledvin Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením renální dysfunkce. V poolované analýze bezpečnostních dat získaných v registračních studiích kyseliny zoledronové podávané k předcházení kostních příhod u dospělých pacientů s formou pokročilého maligního onemocnění postihujícího kosti byly četnosti poruch nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin vzniklé v možné souvislosti s podáváním kyseliny zoledronové (nežádoucí reakce) následující: mnohočetný myelom (3,2%), karcinom prostaty (3,1%), karcinom prsu (4,3%), karcinom plic a další solidní nádory (3,2%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4). Osteonekróza čelisti Případy osteonekrózy (zejména čelistí) byly hlášeny převážně u pacientů s maligním onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je kyselina zoledronová. Mnoho těchto pacientů mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy a většina hlášení se týká pacientů s karcinomem po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelistí má mnohonásobně dokumentované rizikové faktory včetně diagnózy karcinomu, současných terapií (například chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a dalších přidružených onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, již existující onemocnění dutiny ústní). Ačkoliv kauzalita nebyla prokázána, je doporučeno vyhnout se stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4). Fibrilace síní V jedné 3leté, randomizované dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5% (96 z 3862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9% (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3% (51 z 3862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a

8

0,6% (22 z of 3852) u pacientů používajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý. Reakce akutní fáze Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem a artralgii. Nastupuje ≤ 3 dny po infuzi kyseliny zoledronové a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom ” (syndrom podobný chřipce) nebo“post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky). Atypické zlomeniny femuru Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů). 4.9 Předávkování Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové nedopatřeními v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05 BA 08 Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí. Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí. Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:

- In vivo: Inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní

dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk a antiangiogenní aktivita

- In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a proapoptotický účinek na

nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = skeletal related events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36% snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou

9

zoledronovou 4 mg. U pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 2. V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7% snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 3. Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

Jakákoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

N

214

208

214

208

214

208

Procento pacientů s SREs (%)

38

49

17

25

26

33

p-hodnota

0,028

0,052

0,119

Medián SRE (dny)

488

321

NR

NR

NR

640

p-hodnota

0,009

0,020

0,055

Míra postižení kostí

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-hodnota

0,005

0,023

0,060

Snížení

rizika

mnohočetných příhod** (%)

36

-

NA

NA

NA

NA

p-hodnota

0,002

NA

NA

*

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

**

Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie

NR

Nebylo dosaženo

NA

Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní tumory jiné než nádory prsu a prostaty)

Jakákoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

kyselina

zoledronová

4 mg

Placebo

N

257

250

257

250

257

250

Procento pacientů s SREs (%)

39

48

16

22

29

34

p-hodnota

0,039

0,064

0,173

Medián SRE (dny)

236

155

NR

NR

424

307

p-hodnota

0,009

0,020

0,079

Míra postižení kostí

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-hodnota

0,012

0,066

0,099

Snížení

rizika

mnohočetných příhod** (%)

30,7

-

NA

NA

NA

NA

p-hodnota

0,003

NA

NA

*

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

**

Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie

NR

Nebylo dosaženo

NA

Nebylo aplikovatelné

10

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu . Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16% ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 4. Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)

Jakákoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina

zoledronov

á 4 mg

Pam

90 mg

kyselina

zoledronov

á 4 mg

Pam

90 mg

kyselina

zoledronov

á 4 mg

Pam

90 mg

N

561

555

561

555

561

555

Procento pacientů s SREs (%)

48

52

37

39

19

24

p-hodnota

0,198

0,653

0,037

Medián

SRE

(dny)

376

356

NR

714

NR

NR

p-hodnota

0,151

0,672

0,026

Míra postižení kostí

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-hodnota

0,084

0,614

0,015

Snížení

rizika

mnohočetných příhod** (%)

16

-

NA

NA

NA

NA

p-hodnota

0,030

NA

NA

*

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

**

Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie

NR

Nebylo dosaženo

NA

Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem. Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8% ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6% ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko příhod SRE o 41% dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem. Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik. Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyselina zoledronová vs. placebo)

11

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH) demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru a vylučováním kalcia močí. V studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí přibližně 1,2 - 2,5 mg. Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra odpovědí: Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

Den 4

Den 7

Den 10

Kyselina zoledronová 4 mg (N=86)

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

Kyselina zoledronová 8 mg (N=90)

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

Pamidronát 90 mg (N=99)

33,3%

63,6%

69,7%

*p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. Medián doby k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Medián doby do relapsu (znovuzvýšení albumin korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl. V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg), bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52%. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny

12

zoledronové. V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti. Pediatrická populace Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně 2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečně robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24% (femur) a 14% (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12% a 5% pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43% (32/74) oproti 41% (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění. Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta1. Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy

Srdeční poruchy

Časté:

Tachykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Nazofaryngitida

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté:

Zvracení, nauzea

Časté:

Bolesti žaludku

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

13

Velmi časté:

Pyrexie, únava

Časté:

Reakce akutní fáze, bolest

Vyšetření

Velmi časté:

Hypokalcemie

Časté:

Hypofosfatemie

1Nežádoucí účinky s četností < 5% byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8). U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce. Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10% vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1% a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1% vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den. Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t½α

0,24 a t

½β

1,87 hodin a je následováno dlouhou

fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t½γ

146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů

nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16% aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna. Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů. U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou dostupné farmakokinetické údaje. Kyselina zoledronová neinhibuje lidské P450 enzymy in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve studiích na zvířatech bylo < 3% z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové. Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance reprezentuje 75 ± 33% clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37%, nebo 72% u pacientů, u nichž byla clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů. Afinita kyseliny zoledronové k buňkám krve nebyla prokázána a vazba na plazmatické proteiny je nízká (přibližně 56%) a je nezávislá na koncentraci kyseliny zoledronové. Zvláštní populace Pediatričtí pacienti Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že

14

farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti. Subchronická a chronická toxicita Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2-3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena. Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny. Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAELs –no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 - 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány, včetně zažívacího traktu, jater, sleziny a plic a místa intravenózní injekce. Reprodukční toxicita Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie. Mutagenita a kancerogenní účinek V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Mannitol (E421) Dihydrát natrium-citrátu (E331) Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Aby se předešlo možným inkompatibilitám, má být FAYTON koncentrát ředěn v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo v 5% w/v roztoku glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s žádným infuzním roztokem obsahujícím kalcium nebo jiné bivalentní kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a má být podán jako samostatný intravenózní roztok separátním infuzním setem.

15

6.3 Doba použitelnosti 2 roky. Po naředění: Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C-8 °C a při teplotě 25 °C. Pokud je roztok uchováván v chladničce, musí se před použitím předem vyjmout, aby před aplikací dosáhl pokojové teploty. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání naředěného přípravku viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a velikost balení 5 ml plastová lahvičkaz čirého, bezbarvého cycloolefine kopolymeru typu I s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým těsněním s polypropylenovým flip-off víčkem, čirá z vnější strany a nelakovaná uvnitř.. Balení po 1, 4 nebo 10 lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Před podáním má být 5ml koncentrátu z jedné lahvičky, nebo objem koncentrátu odebraný dle požadavků, zředěn ve 100 ml infuzního roztoku bez obsahu kalcia (roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% w/v roztok glukózy). Další informace týkající se zacházení s přípravkem FAYTON, včetně návodu pro přípravku redukovaných dávek, viz bod 4.2. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitý FAYTON v lokálním odpadovém systému. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/470/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.8.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

1.8.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

FAYTON 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok acidum zoledronicum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zolendronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol (E421), dihydrát natrium-citrátu (E331) a voda na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok 1 lahvička 4 lahvičky 10 lahviček

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze pro jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po naředění.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Používejte dle doporučení lékaře.

8.

POUŽITELNOST

EXP: Použijte ihned po naředění.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

2

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/470/12-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

FAYTON 4 mg/5 ml

3

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU ETIKETA NA LAHVIČKU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

FAYTON 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok acidum zoledronicum Intravenózní podání 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP Před podáním nařeďte 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

4 mg/5 ml 6.

JINÉ