1 / 12

Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn. sukls42717/2011

Příbalová informace – RPInformace pro použití – čtěte pozorně

NÁZEV PŘÍPRAVKU

FARMORUBICIN CSInjekční roztokepirubicini hydrochloridum

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka:epirubicini hydrochloridum 2 mg v 1 mlÚplný seznam pomocných látek viz bod Seznam pomocných látek..

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIPfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika

VÝROBCEPfizer Service Company BVBA, Zaventem, Belgie

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.Popis přípravku: čirý červený roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Na terapii epirubicinem příznivě reaguje široké spektrum nádorových onemocnění, mezi nimi: časný karcinom prsu metastazující/pokročilý karcinom prsu karcinom ovaria karcinom žaludku a jícnu¨ karcinom v oblasti hlavy a krku primární hepatocelulární karcinom akutní leukemie nemalobuněčný karcinom plic malobuněčný karcinom plic karcinom močového měchýře z přechodných buněk sarkomy měkkých tkání a kostí non-hodgkinský lymfom a Hodgkinův lymfom mnohočetný myelom karcinom pankreatu hormonálně refrakterní karcinom prostaty karcinom rekta

2 / 12

Dávkování a způsob podáníEpirubicin je obvykle podáván intravenózně. Intravezikální podání je přínosné v léčbě povrchového karcinomu močového měchýře stejně jako profylaxe rekurence tumoru po transuretrální resekci. Intraarteriální podání bylo rovněž použito za účelem dosažení intenzívního lokálního účinku s redukovanou celkovou toxicitou (viz bodZvláštní upozornění a opatření pro použití, Další varování a opatření pro ostatní způsoby aplikace).

Intravenózní (i.v.) podáníDávkovací schéma podávání epirubicinu se může lišit podle jeho užití v rámci specifického léčebného režimu (např. v monoterapii nebo v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami) a v závislosti na indikaci.

Je doporučena aplikace kanylou volně protékající intravenózní infuzí (0,9% fyziologického roztoku nebo 5%roztoku glukózy). Infuze by měla být běžně podávána v časovém rozmezí 3-20 minut dle dávky a objemu infuzního roztoku, aby se minimalizovalo riziko vzniku trombózy nebo perivenózní extravazace. Přímé podání injekce se nedoporučuje vzhledem k riziku extravazace, které se může objevit, i když aspirací se přesvědčíme o návratu krve (viz také bod Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití).

Standardní iniciální dávkovací režimyV případě monoterapie je doporučovaná standardní iniciální dávka pro epirubicin v jednom cyklu u dospělých 60-120 mg/m

2 tělesného povrchu. Doporučená počáteční dávka pro užití epirubicinu jako součásti adjuvantní

terapie u karcinomu prsu s pozitivními axilárními uzlinami je 100 až 120 mg/m

2. Celkovou počáteční dávku

pro jeden cyklus lze podat najednou nebo rozdělenou ve 2-3 po sobě následujících dnech.Za stavu normálního zotavení po lékem indukované toxické reakci (zejména útlum kostní dřeně a stomatitida), je možné každý léčebný cyklus opakovat každé tři až čtyři týdny. Pokud je epirubicin podáván v kombinaci s dalšími cytotoxickýmu léky s možnými překrývajícími se toxicitami, měla by být doporučená dávka na cyklus patřičně redukována (viz odkazy pro příslušné indikace).

Dávkovací režimy s vysokou počáteční dávkouVysoké počáteční dávky epirubicinu mohou být použity v léčbě karcinomu prsu a plic. Doporučená počáteční dávka epirubicinu v monoterapii v jednom cyklu u dospělých (až 135 mg/m

2) by měla být podána v den 1 nebo

v rozdělených dávkách v den 1, 2, 3, a to každé 3 až 4 týdny. V kombinované terapii by doporučená počáteční dávka (až 120 mg/m

2) měla být podána v den 1 každé 3 až 4 týdny.

Úpravy dávky

Renální postiženíVzhledem k omezenému množství dostupných dat není doporučena zvláštní dávka u pacientů s renálnímpostižením, ale měly by být zváženy nižší počáteční dávky u pacientů s těžkým renálním postižením (hodnota sérového kreatininu >5 mg/dl, tj. 442 µmol/l).

Jaterní dysfunkceSnížení dávky je doporučeno u pacientů s následujícími hodnotami v séru:

 Bilirubin 20 – 50 mmol/l nebo AST 2krát až 4krát vyšší než horní hranice normy:

½ doporučené počáteční dávky

 Bilirubin > 50 mmol/l neboAST > 4krát vyšší než horní hranice normy:

¼ doporučené počáteční dávky

Ostatní zvláštní skupiny pacientůNižší počáteční dávky nebo delší intervaly mezi cykly by měly být zváženy u pacientů po intenzivní předcházející léčbě nebo u pacientů s neoplastickou infiltrací kostní dřeně (viz bod Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). U starších pacientů byly použity standardní počáteční dávky a režimy.

Intravezikální podání

3 / 12

K léčbě karcinomu močového měchýře z přechodných buněk je doporučena léčba: instilace 50 mg epirubicinu v 25-50 ml fyziologického roztoku 1x týdně po dobu 8 týdnů.V případě místní reakce (chemická cystitida) je doporučena redukce dávky na 30 mg.

V případě carcinoma-in-situ v závislosti na individuální toleranci může být dávka zvýšena až na 80 mg.

V profylaxi recidiv nádorů po transuretrální resekci (TUR) je doporučená dávka epirubicinu pro lokální intravezikální terapii superficiálních tumorů močového měchýře instilace 50 mg 1x týdně po dobu 4 týdnů s následující aplikací 1x za měsíc trvající 11 měsíců.Epirubicin má být instilován kanylou a v měchýři ponechán po dobu 1 hodiny. Během instilace má být pacient otáčen tak, aby byl zajištěn co nejrozsáhlejší kontakt roztoku se sliznicí měchýře. K omezení nežádoucího naředění instilovaného roztoku močí, je třeba poučit nemocného, aby 12 hodin před výkonem nepil žádné tekutiny. Po ukončení výkonu by se měl pacient vyprázdnit. Intravezikální instilace není vhodná pro léčbu invanzivních tumorů, které penetrují svalovou vrstvou stěny měchýře.

Povrchové nádory močového měchýře

Jednorázová instilace: je doporučována jednorázová instilace 80-100 mg následující ihned po transuretrální resekci.

4-8 týdenní cyklus, na nějž navazuje měsíční instilace: Je doporučeno osm týdenních instilací 50 mg (ve 25-50 ml fyziologického roztoku) zahájených 2 až 7 dní po TUR. V případě rozvoje lokální toxicity (chemická cystitida) by měla být dávka redukována na 30 mg. Pacienti mohou absolvovat čtyři týdenní aplikace o dávce50 mg, které jsou následovány jedenácti měsíčními aplikacemi ve stejné dávce.

Intraarteriální aplikacePacientům s hepatocelulárním karcinomem může být aplikována bolusová infuze do hlavní hepatální arterie v dávce 60 až 90 mg/m

2 v intervalech od 3 týdnů do 3 měsíců nebo v dávkách 40 až 60 mg/m2 ve 4týdenních

cyklech.

Kontraindikace

Přecitlivělost na epirubicin nebo na kteroukoliv další složku léčiva, jiné antracykliny nebo antracendiony.

Laktace/kojení

Intravenózní podání: trvalá myelosuprese závažné jaterní poškození významná myokardiální insuficience nedávný infarkt myokardu závažné arytmie předchozí léčba epirubicinem a/nebo jinými antracykliny/antracendiony v maximální kumulativní dávce

(viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití)

 pacienti s akutními systémovými infekcemi nestabilní angina pectoris kardiomyopatie

Intravezikálního podání: infekce močových cest, zánět močového měchýře, hematurie

4 / 12

 invazivní tumory, které penetrují stěnou měchýře katetrizační potíže

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné:Léčbu epirubicinem má provádět pouze lékař se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou.Před zahájením léčby epirubicinem by se měl pacient zotavit z akutních toxických reakcí z předchozí cytotoxické léčby (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce).Léčba vysokými dávkami (např ≥ 90 mg/m

2 každé 3-4 týdny) způsobuje nežádoucí účinky obecně/většinou

podobné těm, které jsou pozorovány při standardních dávkách (< 90 mg/m

2 každé 3-4 týdny), ale závažnost

neutropenie a stomatitidy/mukositidy může být výraznější. Léčba vysokými dávkami vyžaduje zvláštní pozornost vzhledem k možným klinickým komplikacím, způsobeným vážnou myelosupresí.

Srdeční funkce: rizikem antracyklinové léčby je kardiotoxicita, která se může manifestovat časnými (tj. akutními) nebo pozdními (tj. opožděnými) příhodami.

Časné (tj. akutní) příhody. Časná kardiotoxicita epirubicinu spočívá zejména v sinusové tachykardii a/nebo EKG abnormalitách jako jsou nespecifické změny ST-T vlny. Byly zaznamenány tachyarytmie včetně předčasných ventrikulárních kontrakcí, ventrikulární tachykardie a bradykardie, rovněž jako atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto účinky obvykle nepředurčují další rozvoj pozdní kardiotoxicity, jsou zřídkakdy klinicky významné a nejsou důvodem k úvaze o přerušení léčby epirubicinem.

Pozdní (tj opožděné) příhody. Opožděná kardiotoxicita se většinou rozvíjí v pozdější fázi terapie epirubicinem nebo v průběhu 2-3 měsíců po ukončení léčby, byly však hlášeny i pozdější příhody (několik měsíců až let po ukončení léčby). Opožděná kardiomyopatie se manifestuje redukovanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) a/nebo znaky a symptomy městnavého srdečního selhání jako je dyspnoe, plicní edém, posturální edémy, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální efuze a gallop rytmus. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je nejzávažnější formou antracyklinem indukované kardiomyopatie a představuje limitující toxicitu kumulativní dávky.Riziko rozvoje městnavého srdečního selhání stoupá výrazně s celkovou kumulativní dávkou epirubicinu přesahující 900 mg/m

2; tato kumulativní dávka by měla být překročena pouze s krajní opatrností (viz bod

Farmakodynamické vlastnosti).

Srdeční funkce by měly být vyhodnoceny před započetím léčby a pečlivě sledovány během celé léčby, aby se minimalizovalo riziko vzniku těžkého kardiálního poškození. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním ejekční frakce levé komory (LVEF) v průběhu léčby s okamžitým přerušením podávání epirubicinu při prvním projevu postižené funkce. Vhodnou kvantitativní metodou pro opakované hodnocení srdeční funkce (vyhodnocení LVEF) je multisynchronizovaná radionuklidová angiografie (MUGA) neboechokardiografie (ECHO). Vstupní vyšetření srdeční funkce pomocí EKG a buďto MUGA skenem nebo pomocí ECHO je doporučeno zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Prováděno by mělo být opakované zhodnocení LVEF pomocí vyšetření MUGA nebo ECHO, a to zvláště při vyššíchkumulativních dávkách antracyklinu. Použité způsoby vyšetření by měly být po celou dobu sledování konzistentní.Vzhledem k existujícímu riziku kardiomyopatie by měla být kumulativní dávka 900 mg/m

2 epirubicinu

překročena jen s maximální obezřetností.Rizikovými faktory pro kardiální toxicitu jsou aktivní nebo latentní kardiovaskulární onemocnění, předchozí nebo souběžná radioterapie mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapie antracykliny nebo antracendiony a souběžné užívání léků schopných potlačovat kontraktilitu srdce nebo kardiotoxických léků(např. trastuzumab) (viz bod Interakce)..Monitorování srdečních funkcí musí být zvláště přísné u pacientů s vysokými kumulativními dávkami a u pacientů s rizikovými faktory. Nicméně kardiotoxicita epirubicinu se může objevit i u nižších kumulativních dávek bez ohledu na to, zda jsou či nejsou přítomny faktory zvyšující srdeční riziko.

5 / 12

Je pravděpodobné, že toxicita epirubicinu a jiných antracyklinů/antracendionů je aditivní.

Hematologická toxicita – stejně jako ostatní cytotoxické látky může i epirubicin způsobit myelosupresi. Před zahájením a v průběhu každého terapeutického cyklu by měl být vyhodnocen hematologický profil včetně diferenciálního bílého obrazu (WBC). Predominantní manifestací hematologické toxicity epirubicinu je reverzibilní leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie) a je nejčastější akutní toxicitou limitující podánítohoto léku. Leukopenie a neutropenie jsou obecně závažnější při režimech s vysokými dávkami, dosahují nejvýznamnějšího minima mezi 10. a 14. dnem po podání léku. Ve většině případů jsou tranzientní s návratem počtu neutrofilů/WBC k normálním hodnotám k 21. dni. Mohou se vyskytnout také trombocytopenie a anemie. Těžká myelosuprese se klinicky projevuje horečkou, sepsí/septikemií, septickým šokem, hemoragií, tkáňovou hypoxií nebo úmrtím.

Sekundární leukemie – Sekundární leukemie, s nebo bez preleukemické fáze byla zaznamenána u pacientů léčených antracykliny včetně epirubicinu. Její výskyt je častější při současném podávání s antineoplastickými agens poškozujícími DNA, nebo pokud byli již dříve pacienti intenzivně léčeni cytotoxickými léky nebo pokud byly dávky antracyklinu eskalovány. Tyto leukemie mohou mít latentní periodu 1 až 3 roky (viz bod Farmakodynamické vlastnosti).

Gastrointestinalní - Epirubicin je emetogenní. Mukozitida/stomatitida se obecně dostaví brzy po podání léku a pokud má těžký průběh, může během několika dní vyústit ve slizniční ulcerace. Většina pacientů se zotaví z tohoto nežádoucího účinku do třetího týdne léčby.

Jaterní funkce. Eliminace epirubicinu probíhá převážně hepatobiliární cestou. Hladiny celkového bilirubinu a AST by měly být zjištěny před započetím léčby a během léčby epirubicinem. U pacientů se zvýšenými hodnotami bilirubinu a AST může dojít ke zpomalení eliminace léčiva a zvýšení celkové toxicity. U těchto pacientů jsou doporučeny nižší dávky (viz bod Dávkování a způsob podání a Farmakokinetické vlastnosti). Pacientům s těžkým postižením jater by neměl být epirubicin podáván (viz bod Kontraindikace).

Renální funkce – Před zahájením terapie a během ní by měla být zjištěna hladina sérového kreatininu. Úprava dávky je nezbytná u pacientů s hladinou sérového kreatininu > 5 mg/dl, tj. 442 µmol/l (viz bod Dávkování a způsob podání).

Účinky v místě aplikace – Injekce do malé žíly nebo opakované injekce do stejné žíly mohou mít za následek vznik

flebosklerózy.

Dodržování

pokynů

pro

podání

může minimalizovat riziko rozvoje

flebitidy/tromboflebitidy v místě vpichu (viz bod Dávkování a způsob podání).

Extravazace. Extravazální podání epirubicinu v průběhu intravenózní aplikace může způsobit lokální bolest, těžké postižení tkáně (vezikace, těžká celulitida) a nekrózu. V případě, že se objeví příznaky a známky extravazace v průběhu intravenózního podávání epirubicinu, infuze léku musí být okamžitě ukončena.Pacientovi lze ulevit od bolesti zchlazením místa podání a dále udržováním chlazení po dobu 24 hodin. Pacient musí být v následujícím období pečlivě sledován, protože nekróza se může objevit několik týdnů po extravazaci, a měl by být za účelem možné excize konzultován plastický chirurg.

Jiné – Stejně jako u jiných cytotoxických agens byly při podávání epirubicinu hlášeny případy tromboflebitických a tromboembolických jevů včetně plicní embolie (v některých případech fatální).

Syndrom lýzy tumoru - epirubicin může indukovat hyperurikemii vzhledem k významnému purinovému katabolismu, který doprovází lékem indukovanou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom lýzy tumoru). Po zahájení léčby by měly být zjištěny hladiny kyseliny močové, draslíku, kalcium fosfátu a kreatininu. Vznik hyperurikemie a následných komplikací způsobených syndromem lýzy tumoru může být minimalizován hydratací, alkalizací moče a profylaxí alopurinolem.

6 / 12

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím – podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním chemoterapeutických agens včetně epirubicinu může mít za následek vážné či fatální infekce (viz bod Interakce).

Reprodukční systém: Epirubicin může působit genotoxicky. Muži i ženy léčení epirubicinem by měli užívat vhodnou antikoncepci. Pacientům, kteří plánují mít děti po dokončení léčby, by mělo být doporučeno genetické vyšetření, je-li to vhodné a dostupné.

Další varování a opatření pro ostatní způsoby aplikace

Intravezikální podání– podání epirubicinu může způsobit symptomy chemické cystitidy (jako je dysurie, polyurie, nokturie, strangurie, hematurie, pocit dyskomfortu močového měchýře, nekrózu stěny měchýře) a konstrikci měchýře. Je nutno věnovat zvláštní pozornost katetrizačním komplikacím (např. uretrální obstrukce způsobená rozsáhlými intravezikálními tumory).

Intrarteriální podání – intraarteriální podání epirubicinu (transkatetrová arteriálni embolizace v rámci lokální či regionální terapie primárního hepatocelulárního karcinomu nebo jaterních metastáz) může způsobit (kromě systémové toxicity kvalitativně podobné té při intravenózním podání epirubicinu) lokalizované nebo regionální příhody včetně gastroduodenálních vředů (pravděpodobně v důsledku refluxu léku do gastrické artérie) a zúžení žlučových cest v důsledku sklerotizující cholangitidy indukované podáním léku. Tato cesta podání můžetaké vést k rozsáhlé nekróze perfundované tkáně.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Epirubicin se většinou podává v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami přičemž přidružená toxicita může vzniknout zejména v důsledku hematologické, gastrointestinální toxicity a působením na kostní dřeň (viz bodZvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Podávání epirubicinu jako součásti kombinované chemoterapie s potenciálně kardiotoxickými léky a současné užívání jiných látek s kardiovaskulárním účinkem (například blokátorů kalciového kanálu) vyžaduje důkladné sledování srdečních funkcí během léčby.

Epirubicin je ve značné míře metabolizován v játrech; změny v jaterních funkcích indukované současnýmpodáváním jiných léků mohou mít vliv na metabolismus, farmakokinetiku nebo léčebnou účinnost epirubicinuanebo na jeho toxicitu. (viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Antracykliny včetně epirubicinu by neměly být podávány v kombinaci s dalšími kardiotoxickými léky, pokud srdeční funkce nejsou pečlivě monitorovány. Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby jinými kardiotoxickými agens, zvláště takovými, které mají dlouhý biologický poločas jako je trastuzumab, mohou být také vystaveni zvýšenému riziku rozvoje kardiotoxicity. Biologický poločas trastuzumabu je přibližně 28,5 dne a může přetrvávat v oběhu až po dobu 24 týdnů. Proto by se lékaři měli vyhnout zahájení terapie antracykliny po dobu 24 týdnů po ukončení terapie trastuzumabem, pokud je to možné. Pokud jsou antracykliny podány před tímto časovým intervalem, je doporučeno důkladné monitorování srdečních funkcí.Pacienti užívající epirubicin by se měli vyvarovat vakcinaci živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být aplikovány, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.Cimetidin zvyšuje velikost AUC epirubicinu o 50% a jeho podávání by mělo být během léčby epirubicinem zastaveno.Pokud je paclitaxel podán před epirubicinem, může způsobit zvýšení plazmatických koncetrací nezměněného epirubicinu a jeho metabolitů, které však nejsou toxické ani aktivní. Současné podání paklitaxelu nebo docetaxelu neovlivnilo farmakokinetiku epirubicinu, pokud byl podán před taxanem.Tuto kombinaci lze aplikovat, pokud se podání obou látek střídá. Infúze epirubicinu a paklitaxelu by se měly podávat s nejméně 24hodinovým intervalem mezi oběma přípravky.

7 / 12

Dexverapamil může měnit farmakokinetiku epirubicinu a případně tak zvýšit jeho tlumící účinek na kostní dřeň.

Jedna studie prokázala, že docetaxel, je-li podán okamžitě po epirubicinu, může zvýšit plazmatické koncentrace metabolitů epirubicinu.

Chinin může urychlit počáteční distribuci epirubicinu z krve do tkání a může mít vliv na štěpění erytrocytů způsobené epirubicinem.

Souběžné podání interferonu α2b může redukovat jak poločas konečné eliminace tak celkové clearance epirubicinu.

Při léčbě (přípravě na léčbu) přípravky, které ovlivňují kostní dřeň (t.j. cytostatika, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylhydantoin, derivát amidopyrinu, antiretrovirální léky) je třeba mít na paměti možnost /významného narušení tvorby kostní dřeně.

Těhotenství a kojení(Viz bod Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti)

Poškození fertilityEpirubicin může indukovat poškození chromozomů lidských spermií. Muži léčení epirubicinem by mělipoužívat účinnou antikoncepci a je-li vhodné a dostupné, poradit se o uchování/uložení spermatu pro případ nevratné neplodnosti způsobené léčbou.

Epirubicin může způsobit amenoreu nebo předčasnou menopauzu u premenopauzálních žen.TěhotenstvíExperimentální údaje u zvířat nasvědčují tomu, že epirubicin může způsobit poškození plodu, pokud je podán těhotným ženám. Při použití během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během podávání léku, měla by být seznámena s možným nebezpečím pro plod.U těhotných žen nebyly provedeny žádné klinické studie. Epirubicin by měl být použit během těhotenství pouze pokud přínos opodstatňuje možné riziko pro plod.

KojeníNení známo, zda je epirubicin vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léků včetně ostatních antracyklinů je vylučováno do lidského mléka a protože existuje možnost rozvoje závažných nežádoucích příhod u kojených dětí, matky by měly přestat s kojením před aplikací léku.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeÚčinek epirubicinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyl systematicky hodnocen.

Nežádoucí účinky

Uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby epirubicinem s četností výskytu definovanými jako: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1,000 až ≤1/100); vzácné (≥1/10,000 až ≤1/1,000); velmi vzácné (≤1/10,000), není známo (nelze stanovit z dostupných údajů)

U více než 10 % léčených pacientů lze očekávat rozvoj nežádoucích účinků. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou myelosuprese, gastrointestinální nežádoucí účinky, anorexie, alopecie, infekce.

Orgánový systém

Četnost

Nežádoucí účinky

Infekce a zamoření

Časté

Infekce

8 / 12

Není známo

Septický šok, sepse, pneumonie

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Vzácné

Akutní lymfatická leukemie, akutní myeloidní leukemie

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Myelosuprese (leukopenie, granulocytopenie a neutropenie, anemie a febrilní neutropenie)

Méně časté

Trombocytopenie

Není známo

Hemoragie a hypoxie tkání jako důsledek myelosuprese.

Poruchy imunitního systému

Vzácné

Anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Anorexie, dehydratace

Vzácné

Hyperurikémie (viz bod 4.4 )

Poruchy nervového systému

Vzácné

Závrať

Poruchy oka

Není známo

Konjunctivitida, keratitida

Srdeční poruchy

Vzácné

Městnavé srdeční selhání,

(dyspnoea; otok,

hepatomegalie,

ascites,

pulmonární

edém,

pleurální effuse, cválavý srdeční rytmus) kardiotoxicita (např EKG abnormality, arytmie, kardiomyopatie),

ventrikulární

tachykardie,

bradykardie, AV blokáda, blokáda Tawarova raménka.

Cévní poruchy

Časté

Návaly horka

Méně časté

Flebitida, tromboflebitida

Není známo

Šok, tromboembolie, včetně pulmonární embolie

Gastrointestinální poruchy

Časté

Mukositida, esofagitida, stomatitida, zvracení,průjem, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Alopecie

Vzácné

Kopřivka

Není známo

Lokální toxicita, vyrážka, svědění, kožní změny, erytém, zarudnutí, hyperpigmentace kůže a nehtů, fotosensitivita, hypersenzitivita ozářené kůže (radiation-recall reaction)

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

Červené zabarvení moče po dobu 1 až 2 dny po podání

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Vzácné

Amenorea, azoospermie

Celkové poruchy a reakce v místě vpichu

Časté

Erytém v místě infuze

Vzácné

Malátnost,/astenie, horečka, zimnice

Vícenásobná vyšetření

Vzácné

Změny hladin transamináz

Není známo

Asymptomatický pokles ejekční frakce levé komory

Poranění, otravy a procedurálníkomplikace

Časté

Chemická cystitida, někdy hemoragická, byla pozorována po intravezikálním podání (viz bod 4.4).

Intravesikální podání:Vzhledem k tomu, že po intravezikální instilaci je reabsorbováno pouze malé množství aktivní látky, závažné systémové nežádoucí reakce na lék, stejně jako alergické reakce jsou vzácné. Často hlášeny jsou lokální reakce

9 / 12

jako pocit pálení a časté nucení na moč (pollakisuria). Příležitostně byly hlášeny bakterální nebo chemické cystitidy (viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Tyto nežádoucí účinky jsou většinou reverzibilní.

PředávkováníAkutní předávkování epirubicinem má za následek těžkou myelosupresi (zejména leukopenii a trombocytopenii), gastrointestinální toxické účinky (zejména mukositidu) a akutní změny srdečních funkcí.Latentní srdeční selhání bylo pozorováno při podání antracyklinů několik měsíců až let po dokončení léčby (viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití) Pacienti by měli být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky srdečního selhání, pacienti musí být léčeni podle obecně platných zásad.Léčba:Symptomatická. Epirubicin nelze odstranit dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika

Farmakodynamické vlastnosti

Epirubicin je cytotoxické agens. Přestože je známo, že antracykliny mají schopnost zasahovat do řady biochemických a biologických funkcí eukaryotických buněk, přesný mechanismus cytotoxických a/nebo antiproliferativních účinků epirubicinu nebyl dosud plně objasněn.

Epirubicin tvoří komplex s DNA interkalací svých planárních prstenců mezi páry nukleotidových bazí. Důsledkem tohoto vsunutí je výrazné narušení syntézy nukleových kyselin (DNA a RNA) a syntézy proteinů. Navíc taková interakce DNA spouští štěpení DNA pomocí topoizomerázy-II, což má za následek cytocidní účinek. Epirubicin také inhibuje aktivitu DNA helikázy, což zabraňuje enzymatickému štěpení dvojitého řetězce a interferuje s replikací a transkripcí. Epirubicin také ovlivňuje oxidačně redukční děje tvorboucytotoxických volných radikálů. Cytotoxická a antiproliferativní aktivita epirubicinu je pak považována zanásledek těchto a podobných možných mechanismů. In vitro je epirubicin cytotoxický vůči rozmanitým druhům myších a lidských buněčných řad a primárních kultur lidských tumorů. In vivo je rovněž účinný proti velkému množství myších tumorů a lidských štěpů transplantovaným atymickým myším, včetně nádorů prsu.

Klinické studieAdjuvantní léčba časného karcinomu prsu Byly provedeny dvě randomizované, odslepené, multicentrické studie (MA-5 a GFEA-05) hodnotící účinnost epirubicinu v dávce 100 až 120 mg/m

2 v kombinaci s cyklofosfamidem a fluorouracilem v adjuvantní léčbě

pacientek s karcinomem prsu, a to s pozitivními axilárními uzlinami bez vzdálených metastáz (stadium II nebo III). Celkově se těchto studií zúčastnilo 1281 žen. Pacientky s tumorem klasifikace T4 nebyly zařazeny.

Ve studii MA-5 tato kombinovaná terapie (CEF-120) prokázala signifikantně delší přežití bez relapsu (RFS) než CMF (kombinace cyklofosfamid, metotrexát, fluorouracil) s odhadovanou pravděpodobností 5letého přežití 62% versus 53% (stratifikovaný logrank test p=0,013). Odhadované snížení rizika relapsu bylo 24% za 5 let. Celkové přežití bylo rovněž delší u režimu CEF-120 než u režimu CMF (5leté přežití 77% versus 70%; stratifikovaný logrank test p=0,043; nestratifikovaný logrank test p=0,13). Odhadovaná redukce rizika úmrtí za 5 let byla 29%.

Ve studii GFEA-05 byly pacientky léčeny vyššími dávkami epirubicinu v režimu fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid (FEC-100) se signifikantně delším 5letým přežitím bez relapsu (65% versus 52%, logrank test p=0,007) a celkovým přežitím (76% versus 65%, logrank test p=0,007) ve srovnání s pacientkami léčenými režimem s použitím nižších dávek (FEC-50). Odhadované snížení rizika relapsu za 5 let bylo 32%. Odhadovaná redukce rizika úmrtí za 5 let bylo 31%.

10 / 12

Ačkoliv tyto klinické studie nebyly zaměřeny na analýzy podskupin,, ve studii MA-5 bylo pozorováno zlepšení ve prospěch CEF-120 vs. CMF v parametrech přežití bez relapsu i celkového přežití jak u pacientek s 1-3 pozitivními uzlinami tak u pacientek s ≥4 pozitivními uzlinami. Ve studii GFEA-05 bylo pozorováno zlepšení stejných parametrů jak u premenopauzálních tak u postmenopauzálních žen léčených kombinací FEC-100 ve srování s léčebnou kombinací FEC-50.

Srdeční funkceV rámci retrospektivního průzkumu, do kterého bylo zahrnuto 9144 pacientů, většinou se solidními nádory v pokročilém stádiu, se pravděpodobnost rozvoje městnavého srdečního selhání zvyšovala s nárůstem kumulativních dávek epirubicinu. Odhadované riziko rozvoje klinicky prokázaného chronického srdečního selhání u pacientů léčených epirubicinem bylo 0,9 % při kumulativní dávce 550 mg/m

2, 1,6 % při dávce 700

mg/m

2 a 3,3 % při 900 mg/m2. Při adjuvantní léčbě karcinomu prsu byla maximální kumulativní dávka podaná

v klinických studiích 720 mg/m

2. Riziko rozvoje městnavého srdečního selhání bez přítomnosti dalších

rizikových faktorů se výrazně zvýšilo po kumulativní dávce epirubicinu 900 mg/m

2. V jiném retrospektivním

průzkumu 469 pacientů s metastatickým nebo časným karcinomem prsu, bylo zaznamenané riziko městnavého srdečního selhání srovnatelné s rizikem pozorovaným ve velkých studiích s více než 9000 pacienty.

Sekundární leukemieAnalýza 7110 pacientů kontrolovaných klinických studií, kterým byl podáván epirubicin v adjuvantní terapii jako součást polychemoterapeutického léčebného režimu časného karcinom prsu, prokázala kumulativní riziko sekundární akutní myeloidní leukemie nebo myelodysplastického syndromu (AML/MDS) okolo 0,27% (přibližně 95% interval spolehlivosti, 0,14-0,40) za 3 roky, 0,46% (přibližně 95% interval spolehlivosti, 0,28-0,65) za 5 let a 0,55% (přibližně 95% interval spolehlivosti, 0.33-0.78) za 8 let. Riziko rozvoje AML/MDS se zvyšovalo s narůstající kumulativní dávkou epirubicinu.Poměry rizika rozvoje AML/MDS se zvyšovaly v závislosti na dávce epirubicinu v průběhu cyklu a v závislosti na kumulativní dávce. Například ve studii MA-5 u pacientů dostávajících intenzivní dávky epirubicinu (120 mg/m

2) byla incidence AML/MDS 1,1 % v 5 letech, bez výskytu dalších případů v průběhu

dalších 5 let (rozmezí 6-10 let) následného sledování.Kumulativní pravděpodobnost rozvoje AML/MDS byla výrazně zvýšená zejména u pacientů, kterým byla podávána větší než maximální doporučená kumulativní dávka epirubicinu (720 mg/m

2) nebo cyklofosfamidu

(6 300 mg/m

2).

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika epirubicinu je lineární v dávkovacím rozmezí 60 to 150 mg/m

2 a plazmatická clearance není

ovlivněna trváním infuze nebo rozpisem podání.

Distribuce. Epirubicin se rychle a rozsáhle distribuuje do tkání. Epirubicin se váže na plazmatické proteiny, zejména albumin, ze 77% a tato vazba není ovlivněna koncentrací léku. Epirubicin se koncentruje v červených krvinkách; koncentrace v plné krvi je přibližně dvojnásobná než v samotné plazmě.

Metabolismus. Epirubicin je metabolizován ve značném rozsahu a rychle játry a rovněž dalšími orgány a buňkami včetně červených krvinek . Byly idnetifikovány čtyři hlavní metabolické cesty:(1) redukce C-13 keto-skupiny s tvorbou 13(S)-dihydro-derivátu, epirubicinolu;(2) konjugace jak nezměněného léku, tak epirubicinolu glukuronovou kyselinou; (3) ztráta amino části cukru hydrolytickým procesem s tvorbou doxorubicinu a doxorubicinolových aglykonů; (4)ztráta amino části cukru redukčním procesem s tvorbou 7-deoxy-doxorubicinového aglykonu a 7-deoxy-doxorubicinolového aglykonu. Epirubicinol má in vitro cytotoxickou aktivitu rovnající se jedné desetině aktivity epirubicinu. Plazmatické hladiny epirubicinolu jsou nižší než nezměněného léku, je nepravděpodobné, že by mohly dosáhnout dostačujících cytotoxických koncentrací in vivo. Pro tyto metabolity nebyly hlášeny žádné signifikantní účinky či toxické projevy.

11 / 12

Exkrece: Epirubicin a jeho hlavní metabolity jsou vylučovány biliární exkrecí a v menším rozsahu močí. Zůstatkové množstevní údaje od 1 pacienta odhalily 60% celkové radioaktivní dávky ve stolici (34%) a v moči (27%). Tato data jsou konzistentní s daty od 3 pacientů s extrahepatální obstrukcí a perkutánní drenáží, u nichž se obnovilo přibližně 35% a 20% podané dávky buďto ve formě epirubicinu nebo jeho hlavních metabolitů ve žluči a moči, během 4 dnů, následujících po léčbě.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Jaterní poškození. Epirubicin je vylučován jaterním metabolismem a biliární exkrecí a clearance je redukována u pacientů s jaterní dysfunkcí. Ve studii efektu hepatální dysfunkce byli pacienti se solidními tumory rozděleni do 3 skupin. Pacienti ve skupině 1 (n=22) měli sérové hladiny AST (SGOT) nad horní hranici normy (medián: 93 IU/l) a normální hladiny sérového bilirubinu (medián: 0.5 mg/dl) a byla jim podána dávka epirubicinu 12,5-90 mg/m

2. Pacienti ve skupině 2 měli alteraci jak sérového AST (medián: 175 IU/l),

tak hladiny bilirubinu (medián: 2,7 mg/dl) a byli léčeni dávkou epirubicinu 25 mg/m

2 (n=8). Jejich

farmakokinetické hodnoty byly srovnány s hodnotami pacientů s normálními hladinami sérového AST a hladiny bilirubinu, kteří dostali dávku epirubicinu 12,5-120 mg/m

2. Medián plazmatické clearance epirubicinu

byl nižší ve srování s pacienty s normálními jaterními funkcemi přibližně o 30% ve skupině pacientů 1 a o50% u pacientů ve skupině 2. Pacienti se závažnějším jaterním poškozením nebyli hodnoceni (viz bodyDávkování a způsob podání a Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Ledvinné poškození. U pacientů se sérovým kreatininem< 5 mg/dl nebyly pozorovány žádné významné alterace farmakokinetiky epirubicinu a jeho hlavního metabolitu epirubicinolu. U čtyř pacientů s hladinou sérového kreatininu ≥ 5 mg/dl byla popsána 50% redukce plazmatické koncentrace (viz body Dávkování a způsob podání a Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Dialyzovaní pacienti nebyli hodnoceni.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Epirubicin je u zvířat mutagenní, klastogenní a karcinogenní.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látekChlorid sodný, roztok kyseliny chlorovodíkové, voda na injekci.

InkompatibilitaEpirubicin by neměl být míchán s jinými léky.Je třeba zabránit kontaktu přípravku se zásaditými roztoky, neboť to může vést k hydrolýze léku.Epirubicin by neměl být míchán s heparinem kvůli chemické inkompatibilitě, která může vést až k precipitaci

Doba použitelnosti2 rokyPo naředění ihned spotřebujte!

Zvláštní opatření pro uchováváníUchovávejte v chladničce ( 2°C - 8 °C).

Uchovávání roztoku pro injekci za chladících podmínek může mít za následek tvorbu krystalizovaného produktu. Tento produkt se navrátí do lehce viskózního až proměnlivého roztoku po dvou až maximálně čtyřech hodinách uvádění do rovnovážného stavu za kontrolované teploty místnosti (15 – 25°C).

12 / 12

Druh obalu a velikost baleníZapertlovaná lahvička typu „cytosafe“ z polypropylenu, pryžová zátka s teflonovým povrchem, Al kryt, odtrhávací PE chránič, krabička.

Velikost balení1x10 mg/5 ml; 1x20 mg/10 ml; 1x50 mg/25 ml; 1x200 mg/100 ml

Návod k použití přípravku, zacházení s ním

Vzhledem k toxické povaze této látky platí následující ochranná doporučení:Pro manipulaci s přípravkem FARMORUBICIN CS platí obecná pravidla pro manipulaci s cytostatiky. Kontaminovaný odpad je nutno ukládat izolovaně a likvidovat jako toxický odpad.

Bezpečnostní opatření. Následující bezpečnostní doporučení jsou dána toxickou povahou léčivé látky a jsou platná pro všechny antineoplastické látky:- Personál musí být vyškolen ve správných technikách rekonstituce a zacházení s přípravkem.- Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem.- Personál manipulující s epirubicinem musí nosit ochranné prostředky: ochranné brýle, plášť, rukavice na jedno použití a respirátor.- Pro rekonstituci musí být určen/vyhrazen zvláštní/oddělený prostor (pokud možno s laminárním prouděním vzduchu). Pracovní plochy musí být chráněny absorpčním papírem na jedno použití s vrstvou plastu na spodní straně.- Veškerý materiál použitý pro rekonstituci, aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být umístěn do odpadních nádob pro vysoce nebezpečný odpad, určený ke spalování za vysokých teplot.- Povrch pokapaný nebo politý přípravkem nebo jeho roztokem je třeba očistit 1 % roztokem chlornanu sodného a omýt vodou.- Veškeré předměty použité při čištění je nutné zlikvidovat výše uvedeným způsobem.- Náhodný kontakt roztoku s kůží nebo s očima je nutné okamžitě ošetřit opakovaným výplachem vodou, mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného a je nutné vyhledat lékařskou pomoc.- Nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 17.3.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU Vnější obal 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Farmorubicin CS injekční roztok epirubicini hydrochloridum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje: epirubicini hydrochloridum 10 mg /5 ml (20 mg/10 ml; 50 mg/25 ml; 200 mg/100 ml) 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: chlorid sodný,

roztok kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l (k úpravě pH), voda na

injekci

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Injekční roztok 1x10 mg/5 ml; (1x20 mg/10 ml; 1x50 mg/25 ml; 1x200 mg/100 ml) 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní a intravezikální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer spol. s r.o. Praha Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Registrační číslo:44/374/00-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Číslo šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Etiketa lahvičky 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Farmorubicin CS injekční roztok epirubicini hydrochloridum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní a intravezikální podání 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

10 mg/5 ml (20 mg/10 ml; 50 mg/25 ml; 200 mg/100 ml) 6.

JINÉ

Logo Pfizer