Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls18227/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

EXESTEA 25 mg

Potahované tablety

Exemestanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Exestea a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Exestea užívat

3.

Jak se přípravek Exestea užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Exestea uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE EXESTEA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Váš lék se jmenuje Exestea 25 mg. Exestea náleží do skupiny léků zvaných inhibitory aromatázy. Tyto léky reagují s látkou zvanou aromatáza, která je nutná k tvorbě ženského pohlavního hormonu, estrogenu, zejména u žen po menopauze (ukončení pravidelného menstruačního krvácení u žen v přechodu). Snížení hladin estrogenu v organismu je jeden způsob léčby hormonálně závislého nádoru prsu.

Exestea se používá k léčbě hormonálně závislého časného nádoru prsu u žen po menopauze po ukončení 2 až 3leté léčby tamoxifenem.

Používá se rovněž k léčbě hormonálně závislého pokročilého nádoru prsu u žen po menoupauze, u nichž jiná hormonální léčba nebyla dostatečně účinná.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK EXESTEA UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Exestea

-

jestliže jste, nebo jste dříve byla, alergická (přecitlivělá) na exemestan (léčivou látku přípravku Exestea) nebo na kteroukoli další složku přípravku Exestea (viz bod 6);

-

jestliže u Vás dosud nedošlo k menopauze (tj. pokud stále máte menstruaci);

-

jestliže jste těhotná, můžete být těhotná nebo kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Exestea je zapotřebí

-

Před zahájením léčby přípravkem Exestea Vám může lékař odebrat krev, aby se ujistil, že jste již v menopauze.

-

Jestliže máte problémy s játry nebo ledvinami, řekněte to svému lékaři před zahájením léčby přípravkem Exestea.

-

jestliže máte nebo jste někdy měla jakékoliv stavy, které ovlivňují pevnost Vašich kostí. Léky této skupiny totiž ovlivňují hladiny ženských hormonů, což může vést ke ztrátě minerálů z Vašich kostí a tím ke snížení jejich pevnosti. Před zahájením léčby a v průběhu léčby může být nezbytné podstoupit měření denzity Vašich kostí. Váš lékař Vám může předepsat léky k prevenci nebo léčbě řídnutí kostí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Exestea se nesmí podávat souběžně s hormonální sustituční léčbou.

Při užívání přípravku Exestea je třeba užívat s opatrností následující léky. Informujte svého lékaře, pokud užíváte:

-

rifampicin (antibiotikum),

-

karbamazepin nebo fenytoin (léky proti křečím užívané k léčbě epilepsie),

-

rostlinné přípravky s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum), nebo jiné přípravky, které ji obsahují.

Těhotenství a kojení

Neužívejte přípravek Exestea, pokud jste těhotná nebo kojíte.

Pokud jste těhotná nebo myslíte, že byste mohla být těhotná, řekněte to svému lékaři.

Jestliže existuje možnost, že byste mohla otěhotnět, poraďte se se svým lékařem o vhodné antikoncepci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud se při užívání přípravku Exestea cítíte ospalá, pociťujete závratě nebo jste slabá, neměla byste řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje.

3.

JAK SE EXESTEA UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Exestea přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám řekne, jakým způsobem a jak dlouho máte přípravek Exestea užívat.

Dospělé a starší pacientky

Obvyklá dávka přípravku je 25 mg (1 potahovaná tableta) denně.

Přípravek Exestea se užívá ústy, po jídle, každý den přibližně ve stejnou dobu.

Děti a mladiství

Přípravek Exestea není určen pro děti a mladistvé.

Jestliže jste užila více přípravku Exestea, než jste měla

Jestliže jste náhodně užila větší množství tablet, kontaktujte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost. Ukažte jim obal od přípravku Exestea.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Exestea

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže si svou tabletu zapomenete vzít, vezměte si ji hned, jakmile si vzpomenete. Jestliže se již blíží čas příští dávky, vezměte si ji v obvyklou dobu.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Exestea

Pokud Vám to lékař neřekl, nepřestávejte užívat tablety ani tehdy, pokud se cítíte dobře.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Exestea nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Přípravek Exestea je obecně dobře snášen. Nežádoucí účinky, které se vyskytly při užívání přípravku Exestea a které jsou uvedeny v následujícím přehledu, byly svou povahou většinou mírné nebo středně závažné. Většina nežádoucích účinků je spojena s úbytkem estrogenu (např. návaly horka).

Velmi časté nežádoucí účinky (vyskytují se u více než 1 z 10 léčených osob):

-

Nespavost

-

Bolest hlavy

-

Návaly horka

-

Pocit na zvracení

-

Zvýšené pocení

-

Bolest svalů a kloubů (včetně osteoartrózy, bolesti zad, zánětu kloubů a ztuhlosti kloubů)

-

Únava

Časté nežádoucí účinky (vyskytují se u více než 1 ze 100, ale u méně než 1 z 10 léčených osob)

-

Nechutenství

-

Deprese

-

Závrať

-

Syndrom karpálního tunelu (kombinace mravenčení, znecitlivění a bolesti, která postihuje celou ruku kromě malíčku)

-

Bolest žaludku, zvracení, zácpa, trávicí potíže, průjem

-

Kožní vyrážka, vypadávání vlasů

-

Řídnutí kostí, které může snížit jejich pevnost (osteoporóza), což může vést v některých případech k frakturám (zlomeninám nebo prasklinám) kostí

-

Bolest, otoky rukou a nohou

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytují se u více než 1 z 1000, ale u méně než 1 ze 100 léčených osob)

-

Ospalost

-

Svalová slabost

Může se vyskytnout zánět jater (hepatitida). Příznaky zahrnují celkovou nevolnost, nucení na zvracení, žloutenku (zežloutnutí kůže a očí), svědění, bolest na pravé straně břicha a nechutenství. Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud si myslíte, že se u Vás objevil některý z těchto příznaků.

Pokud jste podstoupily krevní testy, mohly ukázat na změnu funkce Vašich jater. Mohou se u Vás vyskytnout změny v počtu některých krevních buněk (bílých krvinek) a krevních destiček (krevní buňky, které zajišťují srážení krve), a to především u pacientek s již přítomnou lymfopenií (sníženýmpočtem bílých krvinek v krvi).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK EXESTEA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Exestea nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Exestea obsahuje

Léčivou látkou je exemestanum. Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety

Mannitol, kopovidon, krospovidon, silicifikovaná mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva

Potahová soustava Advantia Prime 190100BA01 bílá, hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý (E171)

Jak přípravek Exestea vypadá a co obsahuje toto balení

Bílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo “25“.

Přípravek Exestea je dostupný v PVC-PVdC/Al blistrech v balení po:

10, 14, 20, 30, 60, 90,100 nebo 120 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Valeant Czech Pharma s.r.o.

Truhlářská 1104/13, 1103/15

110 00 Praha 1

Česká republika

www.valeant.cz

Výrobci

EirGen Pharma Ltd., Waterford, Irsko

Siegfried Generic (Malta) Ltd., Hal Far, Malta

ICN Polfa Rzeszów S.A., Rzeszów, Polsko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EEA pod následujícími názvy:

Velká Británie:

Exemestane 25mg Film-coated tablets

Bulharsko:

Exestralan 25mg филмирани таблетки

Maďarsko:

Mexezon 25mg filmtabletta

Polsko:

Exestralan

Rumunsko:

Exestralan 25 mg Comprimate filmate

Slovensko:

Exestea

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 12.5.2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls18227/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

EXESTEA 25 mg

Potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Exemestanum

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo “25“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Exestea je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního časného karcinomu prsu u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2 – 3leté úvodní adjuvantní léčbě tamoxifenem.

Přípravek Exestea je indikován pro léčbu pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozené nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. U pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem nebyla účinnost přípravku hodnocena.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientky

Doporučená denní dávka přípravku Exestea je jedna potahovaná tableta (25 mg) podávaná perorálnějednou denně, po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Exestea pokračovat do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem a poté přípravkem Exestea), příp. kratší dobu, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Exestea pokračovat do doby zjevné progrese onemocnění.

U pacientek s nedostatečností ledvin nebo jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2.).

Děti a mladiství

Nedoporučuje se podávání u dětí a mladistvých.

4.3

Kontraindikace

Přípravek Exestea je kontraindikován u:

-

žen v premenopauze,

-

těhotných a kojících žen,

-

pacientek s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exestea se nesmí podávat ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto by měl být postmenopauzální stav, kdykoli je to klinicky opodstatněné, potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu.

Exestea se musí podávat opatrně pacientkám s nedostatečností ledvin nebo jater.

Exestea značně snižuje hladinu estrogenu. Po jeho podávání bylo pozorováno snížení denzity kostní hmoty a zvýšení výskytu fraktur (viz bod 5.1). Ženy s osteoporózou nebo s rizikem vzniku osteoporózy by měly při zahájení a během adjuvantní léčby přípravkem Exestea podstoupit denzitometrické vyšetření kostní tkáně. Ačkoliv nejsou dostupné dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní tkáně způsobený podáváním přípravku Exestea, měla by být u rizikových pacientek zahájena příslušná léčba osteoporózy. Pacientky léčené přípravkem Exestea je třeba pečlivě sledovat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován cytochromem P450(CYP)3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje žádné významné CYP izoenzymy. V klinické farmakokinetické studii neměla specifická inhibice CYP3A4 ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, podávaným v dávce 600 mg denně, byla po podání jednorázové dávky exemestanu 25 mg AUC exemestanu snížena o 54% a Cmax o 41%. Vzhledem k tomu, že klinický význam této intrakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek, jako je rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rostlinné přípravky obsahujícíHypericum perforatum (třezalka tečkovaná), u nichž je známo, že indukují CYP3A4, snižovat účinnost přípravku Exestea.

Exestea se musí podávat opatrně s léky, které jsou metabolizovány cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. Neexistuje žádná klinická zkušenost se současným podáváním přípravku Exestea s jinými protinádorovými léky.

Exestea se nesmí podávat společně s léky obsahujícími estrogen, protože mohou negovat její farmakologický účinek.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné klinické údaje o podávání exemestanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3.). Potenciální riziko pro člověka není známo. Proto je přípravek Exestea v těhotenství kontraindikován.

Kojení

Není známo, zda je exemestan vylučován do mateřského mléka. Přípravek Exestea by neměly užívatkojící ženy.

Ženy v perimenopauze a v plodném věku

Lékař by měl před zahájením léčby prodiskutovat potřebu vhodné antikoncepce s pacientkami, které mohou potenciálně otěhotnět (jako jsou ženy v perimenopauze nebo u nichž menopauza právě nastala), dokud není s jistotou prokázán jejich postmenopauzální stav (viz body 4.3 a 4.4).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podávání přípravku byla pozorována únava, ospalost, astenie a závratě. Pacientky mají být poučeny o tom, že pokud se tyto příznaky projeví, může být ovlivněna jejich fyzická a/nebo psychická schopnost řídit auto nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Ve všech klinických studiích prováděných s exemestanem v dávce 25 mg/den byl exemestan obecně dobře snášen. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně závažné.

U 7,4 % žen s časným karcinomem prsu, které dostávaly exemestan po zahajovací adjuvantní léčbě tamoxifenem, bylo z důvodu výskytu nežádoucích účinků nutné přípravek vysadit. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22%), artralgie (18%) a únava (16%).

V celkové populaci pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla četnost vysazení z důvodu výskytu nežádoucích účinků 2,8%. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14%) a nauzea (12%).

Většinu nežádoucích účinků lze připsat běžným farmakologickým důsledkům estrogenové deprivace (např. návaly horka).

Dále jsou uvedeny hlášené nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.

Frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté(≥1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)

Třída orgánových systémů

Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Méně časté (≥1/1000 až <1/100)

Vzácné (≥1/10 000 až <1/1000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Deprese

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Závrať, syndrom karpálního tunelu

Somnolence

Cévní poruchy

Návaly horka

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Bolest břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Zvýšené pocení

Vyrážka, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolest kloubů a pohybového aparátu (*)

Osteoporóza, fraktury

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava

Bolest, periferní otok

Astenie

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartrózy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů.

Poruchy krve a lymfatického systému

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie. U 20% pacientek užívajících exemestan, a to zvláště u pacientek s preexistující lymfopenií, se zjistilo

příležitostné snížení počtu lymfocytů. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu léčby výrazně nezměnily, ani nebyl zaznamenán zvýšený výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

Poruchy jater a žlučových cest

Bylo zaznamenáno zvýšení parametrů v testech jaterních funkcí včetně enzymů, bilirubinu a alkalické fosfatázy.

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění,bez ohledu na jejich příčinu, které byly zaznamenány ve studii sledující pacientky s časným karcinomem prsu (IES). Hlášení pocházejí z období léčby ve studii a z období 30 dnů po jejím ukončení.

Nežádoucí účinek a onemocnění

Exemestan

(N = 2249)

Tamoxifen

(N = 2279)

Návaly horka

491 (21,8%)

457 (20,1%)

Únava

367 (16,3%)

344 (15,1%)

Bolest hlavy

305 (13,6%)

255 (11,2%)

Nespavost

290 (12,9%)

204 (9,0%)

Zvýšené pocení

270 (12,0%)

242 (10,6%)

Gynekologické

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Závrať

224 (10,0%)

200 (8,8%)

Nauzea

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporóza

116 (5,2%)

66 (2,9%)

Vaginální krvácení

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Jiný primární nádor

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Zvracení

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Poruchy vidění

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Tromboembolismus

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Osteoporotická fraktura

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Infarkt myokardu

13 (0,6%)

4 (0,2%)

Četnost výskytu ischemických srdečních příhod v IES studii byla 4,5% ve skupině léčené exemestanem a 4,2% ve skupině léčené tamoxifenem. Nebyl zaznamenám rozdíl v žádnýchindividuálních kardiovaskulárních příhodách včetně hypertenze (9,9% oproti 8,4%), infarktu myokardu (0,6% oproti 0,2%) a srdečního selhání (1,1% oproti 0,7%).

V IES studii bylo podávání exemestanu spojeno s vyšším výskytem hypercholesterolemie ve srovnání s tamoxifenem (3,7% oproti 2,1%).

Ve specifické dvojitě zaslepené randomizované studii u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu nízkého rizika, kterým byl podáván exemestan (N=73) nebo placebo (N=73) po dobu 24 měsíců, bylo podávání exemestanu spojeno s průměrně 7 - 9% snížením střední hodnoty HDL cholesterolu ve srovnání s 1% zvýšením u placeba. Ve skupině léčené exemestanem bylo rovněž

zaznamenáno 5 - 6% snížení hodnoty apolipoproteinu A1 ve srovnání s 0 - 2% snížením u placeba. Vliv na ostatní analyzované parametry lipidů (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein-B a lipoprotein-a) byl u obou skupin velmi podobný. Klinický význam těchto výsledků není znám.

V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině léčené exemestanem ve srovnání se skupinou léčenou tamoxifenem (0,7% oproti <0,1%). Většina pacientekléčených exemestanem, která měla žaludeční vřed, užívala současně nesteroidní protizánětlivé přípravky a /nebo měla žaludeční vřed v anamnéze.

Nežádoucí účinky pozorované po uvedení na trh

Poruchy jater a žlučových cest:

Hepatitida, cholestatická hepatitida

Vzhledem k tomu, že tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny dobrovolně z neznámé velikosti populace, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost a stanovit kauzální vztah k podávání léku.

4.9

Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanu až 800 mg a na postmenopauzálních ženách s pokročilým karcinomem prsu sjednorázovou dávkou až 600 mg exemestanu denně. Obě dávky byly dobře tolerovány. Jednotlivá dávka exemestanu, jejíž podání by vedlo k život ohrožujícím symptomům, není známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována při jednorázových perorálních dávkách odpovídajících 2000- a 4000-násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na mg/m

2. Neexistuje žádné specifické antidotum

a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacientky.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzné látky, enzymové inhibitory.

ATC kód: L02BG06

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturálně příbuzný přírodnímu substrátuandrostenedionu. Estrogeny jsou u postmenopauzálních žen primárně produkovány konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčbou hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan p.o. výrazně snižuje koncentrace sérového estrogenu již při dávce 5 mg, přičemž maximální suprese (>90%) je dosaženo při podávání dávek 10-25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98%.

Exemestan nevykazuje žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla zjištěna zejména při podávání vyšších dávek. Ve studiích opakovaného denního podávání neměl exemestan žádný prokazatelný vliv na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu měřenou před a po ACTH stimulaci, což ukazuje na jeho selektivitu ve vztahu k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů a mineralokortikodů. I u nízkých dávek bylo zjištěno na dávce nezávislé slabé zvýšení hladin LH a FSH v séru. Tento vliv je však v rámci farmakologické skupiny očekáván a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Do multicentrického randomizovaného dvojitě zaslepeného klinického hodnocení bylo zařazeno 4724 postmenopauzálních žen s estrogen receptor-pozitivním karcinomem prsu nebo s karcinomem prsu neznámého typu, které zůstávaly po adjuvantní léčbě tamoxifenem po dobu 2-3 let bez příznaků onemocnění. Pacientky byly randomizovány do dvou skupin, z nichž jedné byl po 2 až 3 roky podáván exemestan (25 mg denně) a druhé tamoxifen (20 nebo 30 mg denně) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby byla 5 let.

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby okolo 30 měsíců a následné průměrné době sledování okolo 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem po 2 až 3leté adjuvantní léčbě tamoxifenem vykazuje klinicky i statisticky významné prodloužení doby bez příznaků nemoci (disease-free survival = DFS) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném obdobíklinického hodnocení snížil exemestan riziko recidivy karcinomu prsu o 24% ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem je, pokud jde o DFS, patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr 0,57, p=0,04158).

V celkové populaci zařazené do studie byl zaznamenán trend k zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) ve srovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bylo pozorováno u exemestanu ve srovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (např. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní účinky u všech pacientek („intention to treat“) a u pacientek s estrogen receptor-pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová skupina

Exemestane

události /N (%)

Tamoxifen

události /N (%)

Poměr

rizika

(95% CI)

Hodnota p *

Přežití bez příznaku nemoci

a

Všechny pacientky 354 /2352 (15,1%)

453 /2372 (19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ pacientky

289 /2023 (14,3%)

370 /2021 (18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Kontralaterální karcinom prsu

Všechny pacientky 20 /2352 (0,9%)

35 /2372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ pacientky

18 /2023 (0,9%)

33 /2021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Přežití bez karcinomu prsu

b

Všechny pacientky 289 /2352 (12,3%)

373 /2372 (15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ pacientky

232 /2023 (11,5%)

305 /2021 (15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Přežití bez vzdálené recidivy

c

Všechny pacientky 248 /2352 (10,5%)

297 /2372 (12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ pacientky

194 /2023 (9,6%)

242 /2021 (12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Celkové přežití

d

Všechny pacientky 222 /2352 (9,4%)

262 /2372 (11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ pacientky

178 /2023 (8,8%)

211 /2021 (10,4%)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;

a Přežití bez příznaku nemoci je definováno jako období do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí z jakékoliv příčiny; b Přežití bez karcinomu prsu je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu; c Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;d Celkové přežití je definováno jako doba do úmrtí z jakékoliv příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen receptor-pozitivním nebo neznámých statutem byl neupravený poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p=0,04250), což představuje klinicky a statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, které byly po 2-3leté léčbě tamoxifenem léčeny exemestanem, nastalo mírné snížení denzity kostní hmoty (BMD). V souhrnné klinické studii byla četnost zlomenin, hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby vyšší u pacientek léčených přípravkem Exestea ve srovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5% resp. 3,3%, p=0,038).

Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po dvou letech léčby došlo k průměrně 33% snížení tloušťky endometria u pacientek užívajících exemestan, zatímco u pacientek užívajících tamoxifen nebyla žádná významná změna zaznamenána. Tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinického hodnocení, se u 54% pacientek léčených přípravkem Exestea vrátila k normální hodnotě (< 5 mm).

Léčba pokročilého karcinomu prsu

V randomizovaném kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg denně statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění (TTP) i doby do selhání léčby (TTF) ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi během nebo po léčbě tamoxifenem podávaným buď jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Po perorálním podání přípravku Exestea je exemestan rychle absorbován. Frakce dávky absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Podobný efekt vede u potkanů a psů k hodnotě absolutní biologické dostupnosti 5%. Po podání jednorázové dávky 25 mg je maximální plazmatické hladiny 18 mg/ml dosaženo za přibližně 2 hodiny. Podávání společně s jídlem zvyšuje biologickou dostupnost o 40%.

Distribuce:

Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je přibližně 20 000 litrů. Kinetika je lineární a terminální eliminační poločas je 24 hodin. Z 90% se váže na plazmatické bílkoviny, a to nezávisle na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené krvinky. Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Metabolismus a vylučování:

Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny na pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny aldoketoreduktázou následované konjugací. Clearance exemestanu je asi 500 l/h, bez korekce na perorální biologickou dostupnost.

Metabolity jsou neaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u parentní látky.

1% dávky se vylučuje v nezměněné formě močí. Ekvivalentní množství (40%) radioaktivně značeného

14C exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní populace

Věk: Nebyl zjištěn žádný významný vztah mezi systémovou expozicí exemestanu a věkem.

Nedostatečnost ledvin: U pacientů se závažnou nedostatečností ledvin (CLcr < 30 ml/min) byla systémová expozice exemestanu dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není nutná žádná úprava dávky.

Nedostatečnost jater: U pacientů se středně závažnou až závažnou nedostatečností jater je expozice exemestanu 2 – 3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není nutná žádná úprava dávky.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie: Výsledky toxikologických studií po opakovaném podání u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako je vliv na reprodukční a akcesorní orgány. Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo centrální nervový systém) byly zjištěny pouze při expozici dávkám, které významně převyšují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na malý význam pro klinické užití.

Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo myší jadérka. Ačkoliv byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, nebyl klastogenní ve dvou in vivo studiích.

Reprodukční toxicita: Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při systémové expozici podobné expozici u člověka při dávce 25 mg denně. Nejsou důkazy o teratogenitě.

Kancerogenita: Ve dvouleté studii kancerogenity u potkaních samic nebyly zaznamenány žádné nádory související s léčbou. U potkaních samců byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii kancerogenity u myší bylo u obou pohlaví zaznamenáno zvýšení výskytu jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do souvislosti s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, který byl pozorován u myší, avšak nikoli v klinických studiích. U myších samců byl ve vysokých dávkách (450 mg/kg/den) zaznamenán vyšší výskyt renálních tubulárních adenomů. Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a projevuje se v dávkách odpovídajících 63-násobku terapeutické dávky u lidí.Žádné z těchto zjištění se nepovažuje za klinicky relevantní pro pacientky léčené exemestanem.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol (E421)

Kopovidon

Krospovidon

Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva

Potahová soustava Advantia Prime 190100BA01 bílá

Hypromelosa (E464)

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E171)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC-PVdC/Al blistr

Velikost balení: 10, 14, 20, 30, 60, 90, 100 nebo 120 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Valeant Czech Pharma s.r.o.

Truhlářská 1104/13, 1103/15

110 00 Praha 1

Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/367/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.5.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

12.5.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

EXESTEA 25 mgPotahované tabletyExemestanum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet20 potahovaných tablet30 potahovaných tablet60 potahovaných tablet90 potahovaných tablet100 potahovaných tablet120 potahovaných tabletNa trhu nemusí být všechny velikosti balení

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Valeant Czech Pharma s.r.o.

Truhlářská 1104/13, 1103/15

110 00 Praha 1

Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/367/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

exestea

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

PVC-PVdC/Al blistry

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

EXESTEA 25 mgPotahované tabletyExemestanum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Valeant Czech Pharma s.r.o.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ