Příloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls191448/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Exemestane PharOS Generics 25 mg

potahované tablety

Exemestanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Exemestane PharOS Generics a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Exemestane PharOS Generics užívat3. Jak užívat přípravek Exemestane PharOS Generics4. Možné nežádoucí účinky5. Jak Exemestane PharOS Generics uchovávat6. Další informace

1.

CO JE Exemestane PharOS Generics A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Váš lék se jmenuje Exemestane PharOS Generics 25 mg. Exemestane PharOS Generics patří do skupiny léků zvaných inhibitory aromatázy. Tyto léky ovlivňují látku zvanou aromatáza, která je zapotřebí pro tvorbu ženského pohlavního hormonu estrogenu, a to zejména u žen po menopauze (ukončení pravidelného menstruačního krvácení u žen v přechodu). Snižování hladiny estrogenu v organismu je jeden způsob léčby hormonálně závislého nádoru prsu.

Exemestane PharOS Generics se používá k léčbě časného hormnonálně závislého nádoru prsu u žen po menopauze poté, co ukončily 2-3 letou léčbu tamoxifenem.Také se používá k léčbě pokročilého hormonálně závislého nádoru prsu u žen po menopauze, u nichž jiná hormonální léčba nebyla dostatečně účinná.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE Exemestane

PharOS Generics UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Exemestane PharOS Generics



jestliže jste nebo jste v minulosti byla alergická (přecitlivělá) na exemestan (léčivou látku Exemestane PharOS Generics) nebo jakoukoli další složku přípravkuExemestane PharOS Generics (viz bod 6).



pokud ještě u Vás nedošlo k menopauze (tj. pokud máte stále svou měsíční menstruaci),



pokud jste těhotná, můžete být těhotná nebo kojíte

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Exemestane PharOS Generics je zapotřebí



Před zahájením léčby přípravkem Exemestane PharOS Generics Vám Váš lékař může odebrat vzorky krve, aby se ujistil, že jste již v menopauze.



Před zahájením léčby přípravkem Exemestane PharOS Generics informujte svého lékaře, pokud máte problémy s játry nebo ledvinami.



Pokud jste v minulosti trpěla nebo trpíte jakýmkoliv stavem, který ovlivňuje pevnost Vašich kostí. Léky této skupiny totiž ovlivňují hladiny ženských hormonů, a to může vést ke ztrátě minerálů z Vašich kostí a tím ke snížení jejich pevnosti. Před zahájením léčby a v průběhu léčby může být nezbytné podstoupit měření hustotyVašich kostí. Váš lékař Vám může předepsat léky k prevenci nebo léčbě řídnutí kostí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívalav nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Exemestane PharOS Generics se nesmí podávat souběžně s hormonální substituční terapií(HRT). Následující léky je třeba užívat s opatrností při užívání Exemestane PharOS Generics. Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky, jako jsou:



rifampicin (antibiotikum),



karbamazepin nebo fenytoin (léky proti křečím používané k léčbě epilepsie),



rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), nebo jiné přípravky, které ji obsahují.

Těhotenství a kojeníNeužívejte přípravek Exemestane PharOS Generics, pokud jste těhotná nebo kojíte.Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být, informujte o tom svého lékaře.Poraďte se se svým lékařem o vhodné antikoncepci, pokud existuje možnost, že byste mohlaotěhotnět.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůMáte-li během užívání přípravku Exemestane PharOS Generics pocit ospalosti, závratě nebo slabosti, neměla byste řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK Exemestane PharOS Generics UŽÍVÁ

Vždy užívejte Exemestane PharOS Generics přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám řekne, jakým způsobem a jak dlouho máte přípravek Exemestane PharOS Generics užívat.

Dospělí a starší pacientiObvyklá dávka přípravku je jedna potahovaná tableta (25 mg) denně.Exemestane PharOS Generics se užívá ústy, po jídle, každý den přibližně ve stejnou dobu.

Děti a mladistvíExemestane PharOS Generics není určen pro použití u dětí a mladistvých.

Jestliže jste užila více přípravku Exemestane PharOS Generics, než jste mělaJestliže jste náhodně užila větší počet tablet, kontaktujte ihned svého lékaře, nebo navštivtenejbližší nemocniční zařízení. Ukažte jim obal přípravku Exemestane PharOS Generics.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Exemestane PharOS Generics

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.Pokud si zapomenete vzít potahovanou tabletu, užijte ji hned, jakmile si vzpomenete. Jestliže se však blíží čas pro příští dávku, vezměte si ji v obvyklém čase.

Jestliže jste přestala užívat Exemestane PharOS GenericsPokud Vám tak lékař neřekl, nepřestávejte užívat tablety ani tehdy, když se budete cítit dobře.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít přípravek Exemestane PharOS Generics nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Přípravek Exemestane PharOS Generics je obecně dobře snášen. Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených přípravkemExemestane PharOS Generics, které jsou uvedené v následujícím přehledu, jsou většinou mírného nebo středně závažného charakteru. Většina nežádoucích účinků je spojena s úbytkem estrogenu (např. návaly horka).

Velmi časté nežádoucí účinky (vyskytují se u více než 1 z 10 léčených osob):



Nespavost



Bolest hlavy



Návaly horka



Pocit na zvracení



Zvýšené pocení



Bolesti svalů a kloubů (včetně osteoartritidy, bolesti zad, zánětu kloubů a ztuhlosti kloubů)



Únava

Časté nežádoucí účinky (vyskytují se u více než 1 ze 100, ale méně 1 z 10 léčených osob)



Nechutenství



Deprese



Závrať



Syndrom karpálního tunelu (kombinace mravenčení, znecitlivění a bolesti, která postihuje celou ruku kromě malíčku)



Bolest žaludku, zvracení, zácpa, trávicí potíže, průjem



Kožní vyrážka, vypadávání vlasů



Řídnutí kostí, které může snížit jejich pevnost (osteoporóza), což může vést v některých případech ke zlomeninám kostí (zlomeniny nebo praskliny)



Bolest, otoky rukou a nohou

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytují se u více než 1 z 1000, avšak méně 1 ze 100 léčených osob)



Ospalost



Svalová slabost

Může dojít k zánětu jater (hepatitidě). Příznaky zahrnují celkovou únavu, nevolnost, nucení na zvracení, žloutenku (zežloutnutí kůže a očí), svědění, pravostranné bolesti břicha a ztrátuchuti k jídlu. Kontaktujte svého lékaře ihned, pokud si myslíte, že se u Vás objevil některý ztěchto příznaků.

Pokud jste podstoupila krevní testy, mohly ukázat na změnu funkce Vašich jater. Může u Vás dojít ke změně počtu některých krevních buněk (bílých krvinek zvaných lymfocyty) a krevních destiček (krevní buňky, které zajišťují srážení krve), zvláště u pacientek s již přítomnou lymfopenií (sníženým počtem lymfocytů v krvi).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalovéinformaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK Exemestane PharOS Generics UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Neužívejte přípravek Exemestane PharOS Generics po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Exemestane PharOS Generics obsahujeLéčivou látkou je exemestanum. Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety:Mannitol (E421), Kopovidon, Krospovidon, Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza, Sodná sůl karbomethylškrobu (Typ A), Magnesium–stearát (E470b)

Potahová vrstva:Hypromelóza (E464), Makrogol 400, Oxid titaničitý (E171)

Jak přípravek Exemestane PharOS Generics vypadá a co obsahuje toto baleníBílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo “25”.

Exemestane PharOS Generics je dostupný v PVC-PVdC/Al blistrech:10, 14, 20, 30, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciFarmia s.r.o.Hlavná 49, 943 01 Štúrovo Slovensko

VýrobceEirGen Pharma Ltd. Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, WaterfordIrsko

Siegfried Generics (Malta) Ltd.HHF070 Hal Far Industrial Estate, Hal Far BBG3000

Malta

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EHP pod těmito názvy:

Velká Británie: Exemestane 25mg Film-coated tabletsČeská republika:Exemestane PharOS Generics 25mgŘecko:

Exemestane / PharOS Generics 25mg Επικαλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Španělsko:

Exemestane PharOS Generics 25mg comprimidos recubiertos con pelicula

EFGMaďarsko:

Exemestane PharOS Generics 25mg filmtabletta

Itálie:

Exemestane PharOS Generics 25mg compresse rivestite con film

Slovensko:

Exemestane PharOS Generics 25mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 26.10.2011.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls191448/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

Název přípravku

Exemestane PharOS Generics 25 mg, potahované tablety

2.

Kvalitativní a kvantitativní složení

Exemestanum

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Léková forma

Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo “25”.

4.

Klinické údaje

4.1

Terapeutické indikace

Exemestane PharOS Generics je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního časného karcinomu prsu u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2-3 letech úvodní adjuvantní léčby tamoxifenem.

Exemestane PharOS Generics je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. Účinnost přípravku nebyla zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacientiDoporučená dávka přípravku Exemestane PharOS Generics je jedna tableta (25 mg) podávaná perorálně jedenkrát denně, po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Exemestane PharOS Generics pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté přípravkem Exemestane PharOS Generics), příp. kratší dobu, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by léčba přípravkem Exemestane PharOS Generics měla pokračovat do doby zjevné progrese tumoru.

U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Děti a mladiství

Není doporučeno podávání u dětí a mladistvých.

4.3

Kontraindikace

Přípravek Exemestane PharOS Generics je kontraindikován u:-

žen v premenopauzálním období,

-

těhotných a kojících žen,

-

pacientek se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo kteroukoliv složku

přípravku

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exemestane PharOS Generics nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto by měl být, kdykoliv je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu.

Exemestane PharOS Generics je třeba užívat s opatrností u pacientek s poškozením jater nebo ledvin.

Exemestane PharOS Generics značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání bylopozorováno snížení denzity kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). Ženy trpící osteoporózou a ty, u nichž je riziko tohoto onemocnění, by měly při zahájení a rovněž v průběhu adjuvantní léčby přípravkem Exemestane PharOS Generics

podstoupit

denzometrické vyšetření kostní tkáně. Pŕestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobený podáváním přípravku Exemestane PharOS Generics, u rizikových pacientek by měla být zahájena příslušná léčba osteoporózy. Pacientky léčené přípravkem Exemestane PharOS Generics je třeba pečlivě sledovat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje významné CYP izoenzymy.

V klinické farmakokinetické studii neměla specifická inhibice CYP3A4 ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně, byla po podání jednorázové dávky exemestanu 25 mg snížena AUC exemestanu o 54% a Cmax o 41%. Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné směsi obsahující “hypericum perforatum” (třezalka tečkovaná), u nichž je známo, že indukují CYP3A4, snížit účinek přípravku Exemestane PharOS Generics.

Exemestane PharOS Generics se musí podávat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném podávánípřípravku Exemestane PharOS Generics s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Exemestane PharOS Generics nesmí být podáván současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíNejsou k dispozici dostatečné klinické údaje o podávání exemestanu v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu exemestanu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Exemestane PharOS Generics je proto kontraindikován u těhotných žen.

KojeníNení známo, zda je exemestan vylučován do mateřského mléka. Exemestane PharOS Generics by neměly užívat kojící ženy.

Ženy v perimenopauzálním období nebo v plodném věkuLékař musí projednat nutnost účinné antikoncepce u žen, které mohou potenciálně otěhotnět(jako jsou ženy v perimenopauzálním období nebo u nichž menopauza právě nastala), dokud jejich postmenopauzální stav není s jistotou prokázán (viz body 4.3 a 4.4).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost, závratě. Proto mají být pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, může být ovlivněna jejich fyzická nebo psychická schopnost obsluhovat stroje nebo řídit auto.

4.8

Nežádoucí účinky

V klinických studiích prováděných s exemestanem při dávce 25 mg/den byl exemestan obecně dobře snášen, a nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně závažné.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4% pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22%), bolestikloubů (18%) a únava (16%).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8% pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14%) a nauzea (12%). Většinu nežádoucích účinků lze připsat běžným farmakologickým důsledkům estrogenové deprivace (např. návaly horka).

Hlášené nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu. Pro četnost výskytu je použita následující škála: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000)

Třída orgánových systémů

Velmi

časté

(≥1/10)

Časté(≥1/100

až

<1/10)

Méně

časté

(≥1/1000

až

<1/100)

Vzácné(≥1/10,000 až<1/1000)

Velmi vzácné(<1/10000)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Insomnie

Deprese

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Závrať, syndrom karpálního tunelu

Somnolence

Cévní poruchy

Návaly horka

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Bolesti břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Zvýšené pocení

Kožní vyrážka, alopecie

Poruchy svalové

a

kosterní soustavy

a

pojivové tkáně

Bolest kloubů a pohybového aparátu (*)

Osteoporóza, fraktury

Celkové poruchy

a

reakce v místě aplikace

Únava

Bolest,periferní otoky

Astenie

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů

Poruchy krve a lymfatického systémuU púacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukemie. U 20% pacientek užívajících exemestan se zjistilo občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl zaznamenán odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

Poruchy jater a žlučových cestBylo pozorováno zvýšení parametrů v testech jaterních funkcí včetně enzymů, bilirubinu a alkalické fosfatázy.

V tabulce níže je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným karcinomem prsu (IES). Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení terapie.

Nežádoucí

účinky

a

choroby

Exemestan(N = 2249)

Tamoxifen(N = 2279)

Návaly horka

491 (21,8%)

457 (20,1%)

Únava

367 (16,3%)

344 (15,1%)

Bolest hlavy

305 (13,6%)

255 (11,2%)

Insomnie

290 (12,9%)

204 (9,0%)

Zvýšené pocení

270 (12,0%)

242 (10,6%)

Gynekologické

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Závrať

224 (10,0%)

200 (8,8%)

Nauzea

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporóza

116 (5,2%)

66 (2,9%)

Vaginální krvácení

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Jiný primární nádor

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Zvracení

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Poruchy vidění

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Tromboembolismus

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Osteoporotické zlomeniny

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Infarkt myokardu

13 (0,6%)

4 (0,2%)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupině léčené exemestanem byla 4,5% a ve skupině léčené tamoxifenem 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9% oproti8,4%), infarktu myokardu (0,6% oproti 0,2%) a srdečního selhání (1,1% oproti 0,7%).

V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu hypercholesterolemie ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (3,7% oproti 2,1%).

V rámci specifického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu nízkého rizika, kterým byl podávánexemestan (N=73) nebo placebo (N=73) po dobu 24 měsíců, bylo podávání exemestanu spojeno s průměrně 7 - 9% snížením střední hodnoty HDL cholesterolu ve srovnání s 1% zvýšením u placeba. Ve skupině léčené exemestanem bylo rovněž zaznamenáno 5 - 6% snížení hodnoty apolipoproteinu A1 ve srovnání s 0 - 2% snížením u placeba. Účinek na další analyzované lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triaglyceridy, apolipoprotein B a lipoprotein a) byly velmi podobné u obou léčených skupin. Klinický význam těchto výsledků je neznámý.

V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu v exemestanové skupině ve srovnání se skupinou užívající tamoxifen (0,7% oproti <0,1%). Většina pacientekléčených exemestanem, která měla žaludeční vřed, užívala současně nesteroidní protizánětlivépřipravky a/nebo měla žaludeční vřed v anamnéze.

Nežádoucí účinky pozorované po uvedení na trh

Poruchy jater a žlučových cest: hepatitida, cholestatická hepatitida

Jelikož jsou nežádoucí účinky hlášeny dobrovolně z neznámé velikosti populace, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci a stanovit kauzální vztah k podávání léku.

4.9

Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním jednorázové dávky až 600 mg exemestanu denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována při jednorázových dávkách, které odpovídaly 2000-a 4000-násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na mg/m

2.

Neexistuje specifické antidotum a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacientky.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzné látky, enzymové inhibitory.

ATC: L02BG06

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturálně příbuzný přírodnímusubstrátu androstendionu. U postmenopauzálních žen se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřenictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčbou u hormonálně

dependentního

karcinomu

prsu

u

postmenopauzálních

žen.

U

postmenopauzálních žen exemestan významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90%) je dosaženo při podávání dávek 10-25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98%.

Exemestan nevykazuje žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při podávání vyšších dávek. Ve studiích opakovaného denního dávkování neměl exemestan žádný prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, měřenou před nebo po ACTH stimulaci, což ukazuje na jeho selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokorikoidů a mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsuDo multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení bylo zařazeno 4724 postmenopauzálních pacientek, jenž trpěly estrogen receptor-pozitivnímkarcinomem prsu nebo karcinomem prsu neznámého typu, které po adjuvantní léčbě tamoxifenem trvající 2 až 3 roky zůstavaly bez příznaků nemoci., Pacientky byly randomizovány do 2 skupin, z nichž jedné byl po dobu 2 až 3 let podáván exemestan (25mg/den) a druhé tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a staticky významné prodloužení doby bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy karcinomu prsu o 24% ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76, p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.

Exemestanerovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0.57, p=0.04158).

V celkové populaci zařazené do studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p=0,07362),což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77: Wald chi square test: p=0,0069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (např. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní účinky u všech pacientek (“intention-to-treat”) a u pacientek s estrogen receptor-pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová populace

Exemestanudálostí /N (%)

Tamoxifenudálostí /N (%)

Poměr

rizika

(95% CI)

Hodnotap*

Přežití bez příznaků nemoci

a

Všechny pacientky

354 /2352 (15,1%) 453

/2372

(19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ pacientky

289 /2023 (14,3%) 370

/2021

(18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Kontralaterální karcinom prsuVšechny pacientky

20 /2352 (0,9%)

35 /2372 (1,5%)0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ pacientky

18 /2023 (0,9%)

33 /2021 (1,6%)0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Přežití bez karcinomu prsu

b

Všechny pacientky

289 /2352 (12,3%) 373

/2372

(15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ pacientky

232 /2023 (11,5%) 305

/2021

(15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Přežítí bez vzdálené recidivy

c

Všechny pacientky

248 /2352 (10,5%) 297

/2372

(12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ pacientky

194 /2023 (9,6%) 242

/2021

(12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Celkové přežití

d

Všechny pacientky

222 /2352 (9,4%) 262

/2372

(11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ pacientky

178 /2023 (8,8%) 211

/2021

(10,4%)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;

a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;

b Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;

c Přežítí bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;

d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoliv příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen receptor-pozitivním nebo neznámým statutem byl neupravený poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p=0,04250), což představuje klinicky i staticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, které po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly exemestan, nastalo mírné snížení denzity kostní hmoty (BMD, bone mineral density). V souhrnné klinické studii byla četnost zlomenin, hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby, vyšší u pacientek léčených exemestanem v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5% resp. 3,3%, p=0.038).

Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinického hodnocení, se u 54% pacientek užívajících Exemestane PharOS Generics upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Léčba pokročilého karcinomu prsuV randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den staticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění (TTP, time to progression) i doby do selhání léčby (TTF, time to treatment failure) ve srovnání se

standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi během léčby nebo po léčbě tamoxifinem podávaným buď jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorálním podání přípravku Exemestane PharOS Generics je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní bilogická dostupnost u lidí není známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Podobný efekt vede u potkanů a psů k hodnotě absolutní biologické dostupnosti5%. Po podání jednorázové dávky 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml přibližně po dvou hodinách. Podávání společně s jídlem zvyšuje biologickou dostupnost o 40%.

Distribuce: Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20000 litrů. Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené krvinky.Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Metabolismus a vylučování: Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktáz následované konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce na perorální biologickou dostupnost.Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky. Množství nezměněného léku vyloučeného močí je menší než 1% dávky. Ekvivalentní množství (40 %) radioaktivně značeného (

14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných

Věk: U exemestanu nebyl pozorován významný vztah mezi systémovou expozicí a věkem.

Renální insuficience: U pacientů se závažnou ledvinovou nedostatečností (CLcr < 30 ml/min) byla systémová expozice exemestanu dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Jaterní insuficience:Systémová expozice exemestanu byla u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností 2-3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity: Výsledky toxikologických studií po opakovaném podání u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány (adnexa). Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické použití.

Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo pro myší jáderka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita: Exemestane byl embrytoxický u potkanů a králíků při systémové expozici podobné expozici u člověka pŕi dávce 25 mg/den. Nejsou důkazy o teratogenitě.

Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorované žádné nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, který byl pozorovaný u myší, avšak ne v klinických studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a projevuje se v dávkách odpovídajících 63-násobku terapeutické dávky u lidí. Žádné z těchto zjištěnínebylo shledáno klinicky relevantním pro pacientky léčené exemestanem.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Mannitol (E421)KopovidonKrospovidonSilicifikovaná mikrokrystalická celulózaSodná sůl karbomethylškrobu (Typ A) Magnesium–stearát (E470b)

Potahová vrstva:Hypromelóza (E464)Makrogol 400Oxid titaničitý (E171)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tenhle lékařský přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC-PVdC/Al blistr obsahující10, 14, 20, 30, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Farmia s.r.o.Hlavná 49, 943 01 Štúrovo Slovensko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/528/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.7.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

26.10.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Exemestane PharOS Generics 25 mg, potahované tablety

Exemestanum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety10 potahovaných tablet.14 potahovaných tablet.20 potahovaných tablet.30 potahovaných tablet.60 potahovaných tablet.90 potahovaných tablet.100 potahovaných tablet.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ,

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Exp:9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

2

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Farmia s.r.o.Hlavná 49, 943 01 Štúrovo Slovensko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/528/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Exemestane PharOS Generics 25 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

PVC-PVdC/Al blistry

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Exemestane PharOS Generics 25 mg, potahované tablety

Exemestanum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Farmia s.r.o.

3.

POUŽITELNOST

Exp.4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.5.

JINÉ