Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls136/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Exemestane Accord 25 mg potahované tablety

exemestanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je Exemestane Accord 25 mg a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Exemestane Accord 25 mg užívat

3.

Jak se Exemestane Accord 25 mg užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Exemestane Accord 25 mg uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE EXEMESTANE ACCORD 25 MG A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Lék, který jste dostala, se nazývá Exemestane Accord 25 mg. Exemestane Accord 25 mg patří do skupiny léků známých jako inhibitory aromatasy. Tyto léky potlačují působení látky zvané aromatasa, které je potřeba pro tvorbu ženského pohlavního hormonu – estrogenu, a to zvláště u žen po přechodu. Snižování hladin estrogenu v těle je jedním ze způsobů, jak léčit rakovinu prsu závislou na hormonech.

Exemestane Accord 25 mg se používá k léčbě hormonálně dependentní (závislé na přítomnosti hormonu) časné rakoviny prsu u žen po přechodu poté, co byly léčeny přípravkem zvaným tamoxifen po dobu 2 až 3 let.

Používá se také k léčbě hormonálně dependentní pokročilé rakoviny prsu u žen po přechodu v případě, že léčba jiným hormonálním lékem nebyla dostatečně účinná.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE EXEMESTANE ACCORD

25 MG UŽÍVAT

Neužívejte Exemestane Accord 25 mg:



jestliže jste nebo jste předtím byla alergická (přecitlivělá) na exemestan nebo na kteroukoli jinou složku tablet exemestanu .Prosím, přečtěte si oddíl 6.



jestliže ještě nejste v menopauze, tzn., máte-li ještě měsíční krvácení



jestliže jste, nebo myslíte si, že jste těhotná nebo kojíte

Zvláštní opatrnosti při používání přípravku Exemestane Accord 25 mg je zapotřebí:



Tablety exemestanu obsahují zakázanou látku, která může způsobit pozitivní výsledky dopingových testů.



Před léčbou přípravkem Exemestane Accord 25 mg Vám možná lékař nechá provést vyšetření krve, aby se ujistil, že jste již v menopauze.



Než začnete užívat Exemestane Accord 25 mg, informujte lékaře, máte-li problémy s játry nebo ledvinami.



Jestliže máte v anamnéze nebo právě trpíte jakýmkoli onemocněním, které ovlivňuje sílu kostí. To proto, že léky této skupiny snižují hladiny ženských hormonů a to může vést ke ztrátám minerálního obsahu kostí, což může snížit jejich sílu. Před začátkem léčby a během léčby budete možná muset podstoupit vyšetření pro změření hustoty kostí. Léky této skupiny snižují hladiny ženských hormonů a to může vést ke ztrátě minerálních látek v kostech, což může způsobit jejich řídnutí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Tablety exemestanu by neměly být užívány současně s hormonální substituční léčbou (HST).Informujte lékaře, užíváte-li právě takové léky, jako jsou:



rifampicin (antibiotikum)



karbamazepin nebo fenytoin (antikonvulziva užívaná k léčbě epilepsie)



rostlinný přípravek třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) nebo rostlinné směsi, které ji obsahují

Těhotenství a kojení

Neužívejte tablety exemestanu jestliže jste těhotná nebo kojíte.Jestliže jste těhotná, nebo domníváte-li se, že možná jste těhotná, sdělte to lékaři.Poraďte se s lékařem o vhodné antikoncepci, jestliže existuje možnost, že byste mohla otěhotnět.

Poraďte se svým lékařem nebolékárníkem než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení vozidel a obsluha strojů

Pociťujete-li při užívání přípravku Exemestane Accord 25 mg ospalost, závratě nebo slabost, neměla byste řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE EXEMESTANE ACCORD 25 MG UŽÍVÁ

Exemestane Accord 25 mg by se měl užívat po jídle, každý den přibližně ve stejnou dobu. Exemestan užívejte vždy přesně podle pokynů lékaře. Lékař Vám řekne, jak užívat exemestan a jak dlouho. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem

Obvyklá dávka je jedna potahovaná tableta 25 mg denně.

Jestliže potřebujete navštívit nemocnici během užívání exemestanu, řekněte zdravotnímu personálu jaké léky užíváte.

Děti Exemestane Accord 25 mg není vhodný pro užití u dětí.

Jestliže jste užila více přípravku Exemestane Accord 25 mg, než jste měla:

Jestliže jste užila náhodou příliš mnoho tablet, vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost. Ukažte jim balení přípravku Exemestane Accord 25 mg potahované tablety.

Jestliže jste zapomněla užít Exemestane Accord 25 mg:

Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnila vynechanou dávku.Jestliže jste zapomněla užít potahovanou tabletu, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Pokud je to již téměř v době, kdy máte užít následující dávku, užijte ji v obvyklé době.

Jestliže jste přestala užívat Exemestane Accord 25 mg:

Nepřestávejte užívat potahované tablety, i když se cítíte lépe, jestliže Vám to neřekne lékař.

Jestliže máte jakékoli dotazy v souvislosti s užíváním tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i exemestan nežádoucí vedlejší účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Obecně jsou tablety přípravku Exemestane Accord 25 mg dobře snášeny a nežádoucí vedlejší účinky uvedené níže, které byl u pacientek zaznamenány, jsou převážně mírné nebo středně závažné povahy. Většina vedlejších účinků souvisí s nedostatkem estrogenu (např. návaly horka).

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s užíváním tablet exemenstanu.

Velmi časté vedlejší účinky (vyskytují se u více než 1 pacientky z 10):



potíže se spánkem



bolest hlavy



návaly horka



nevolnost



zvýšené pocení



bolest ve svalech a kloubech (včetně osteoartritidy, bolesti zad, artritidy a ztuhlosti kloubů)



únava

Časté vedlejší účinky (vyskytují se u více než 1 pacientky ze 100, ale méně než u 1 pacientky z 10):



ztráta chuti k jídlu



deprese



závratě, syndrom karpálního tunelu (kombinace pocitu „jehel a špendlíků“, znecitlivění a

bolesti postihující celou ruku s výjimkou malíčku)



bolest žaludku, zvracení (nevolnost), zácpa, trávicí potíže, průjem



kožní vyrážka, ztráta vlasů



řídnutí kostí, které snižuje jejich sílu (osteoporóza), vedoucí v některých případech

k frakturám (zlomeniny, praskání)



bolest končetin, otoky rukou a nohou

Méně časté vedlejší účinky (vyskytují se u více než 1 pacientky z 1 000, ale méně než u 1 pacientky ze 100):



ospalost



slabost svalů

Může se vyskytnout zánět jater (hepatitida). Příznaky tohoto onemocnění jsou celkový pocit nevolnosti, nucení na zvracení, žloutenka (žloutnutí kůže a očí), svědění, bolest na pravé straně břicha a ztráta chuti k jídlu. Domníváte-li se, že máte kterýkoli z těchto příznaků, vyhledejte neprodleně lékaře.

Jestliže jste absolvovala nějaké vyšetření krve, možná Vám byly zjištěny změny v hodnotách jaterních testů.Mohou se vyskytnout změny v počtu jistých druhů krvinek (lymfocytů) a krevních destiček (krevní buňky, které způsobují srážení krve) obíhajících v krvi, a to zejména u pacientek, které již trpí lymfopenií (snížený počet lymfocytů v krvi).

Jestliže se některý vedlejší účinek vyskytne v závažné míře nebo jestliže zaznamenáte kterýkoli vedlejší účinek neuvedený v této příbalové informaci, sdělte to, prosím, co nejdříve svému lékaři nebo lékárníkovi.

JAK EXEMESTANE ACCORD 25 MG UCHOVÁVAT



Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.



Nepoužívejte Exemestane Accord 25 mg po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na blistru a krabičce za zkratkou EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.



Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.



Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Exemestane Accord 25 mg je a co obsahuje:

Léčivou látkou je exemestan. Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg exemestanu.Dalšími složkami přípravku jsou:Jádro tablety: Mannitol, mikrokrystalická celulosa,krospovidon, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), hypromelosa 2506/5 , polysorbát 80, koloidný bezvodý oxid křemičitý , magnésium stearát

Potahová vrstva:Hypromelosa 2910/6 (E464),Makrogol , oxid titaničitý (E171)

Jak Exemestane Accord 25 mg potahované tablety vypadá a co obsahuje toto balení:

Bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo „E25“, druhá strana hladká.Exemestane Accord 25 mg se prodává v bílých neprůhledných PVC/PVC-Alu blistrech o velikosti:15,20,28,30,90,98,100 a 120 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Velká Británie

Výrobce:

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Velká Británie

nebo

CEMELOG-BRS Ltd.

H-2040 Budaors, Vasut u.13

Maďarsko

Tento léčivý přípravek byl schválen v členských zemích Evropského společenství pod následujícími názvy:

Dánsko:

Exemestane Accord 25 mg filmovertrukne tabletter

Bulharsko:

Exemestane Акорд 25 mg Филмирани таблетки

Belgie:

Exemestane Accord Healthcare 25 mg comprimés pelliculés/ filmomhulde Tabletten / Filmtabletten

Estonsko:

Exemestane Accord 25 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Francie:

Exemestane Accord 25 mg comprimés pelliculés

Německo:

Exemestane Accord 25 mg Filmtabletten

Řecko:

Exemestane Accord 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Maďarsko:

Exemestane Accord 25 mg Filmtabletta

Irsko:

Exemestane 25 mg Film-coated Tablets

Itálie:

Exemestane Accord Healthcare 25 mg compresse rivestite con film

Lotyšsko:

Exemestane Accord 25 mg apvalkotās tabletek

Litva:

Exemestane Accord 25 mg plėvele dengtos tabletės

Polsko:

Exemestane Accord

Rumunsko:

Exemestan Accord 25 mg, comprimate filmaře

Slovensko:

Exemestane Accord 25 mg filmom obalené tablety

Španělsko:

Exemestane Accord 25 mg comprimidos recubiertos con película

Nizozemsko: Exemestane Accord 25 mg Filmomhulde Tabletten

Velká Británie: Exemestane 25 mg Film-coated Tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:

26.5.2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls136/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Exemestane Accord 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.Pomocná látka: Mannitol 90,40 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.Popis přípravku: bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo „E25“, druhá strana hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Exemestan je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního časného karcinomu prsu u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2-3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem.

Exemestan je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. Účinnost nebyla zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientkyDoporučená dávka přípravku Exemestane Accord 25 mg je jedna tableta 25 mg jedenkrát denně, užitá perorálně, po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Exemestane Accord 25 mg pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté přípravkem Exemestane Accord 25 mg), příp. kratší dobu, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by léčba přípravkem Exemestane Accord 25 mg měla pokračovat do doby zjevné progrese tumoru.U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2.).

DětiNení doporučeno pro použití u dětí.

4.3. Kontraindikace

Exemestan je kontraindikován u nemocných se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo kteroukoliv složku přípravku, u žen v premenopauzálním období a u těhotných a kojících žen ( viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Exemestan nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto by měl být, kdykoliv je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu.

Exemestan je třeba užívat s opatrností u pacientů s poškozením jater nebo ledvin.

Tablety exemestanu obsahují zakázanou látku, která může způsobovat pozitivní výsledky při dopingových testech.

Exemestan značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1.). Ženy trpící osteoporózou a ty, u nichž je riziko tohoto onemocnění, by měly při zahájení a rovněž v průběhu adjuvantní léčby přípravkem Exemestane Accord 25 mg podstoupit denzitometrické vyšetření kostní tkáně. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobené přípravkem Exemestane Accord 25 mg, u rizikových pacientek by měla být zahájena příslušná léčba osteoporózy. Pacientky léčené exemestanem je třeba pozorně sledovat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2.) a neinhibuje významné CYP izoenzymy. V klinických studiích zaměřených na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné směsi obsahující „hypericum perforatum“ (třezalka tečkovaná), které indukují CYP3A4, snížit účinek přípravku Exemestane Accord 25 mg.

Exemestane Accord 25 mg je nutné používat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití přípravku Exemestane Accord 25 mg s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Exemestane Accord 25 mg nesmí být podáván současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

4.6. Těhotenství a kojení

TěhotenstvíNejsou k dispozici klinické údaje o užití přípravku Exemestane Accord 25 mg v těhotenství. Při reprodukčních studiích na zvířatech se projevily některé toxické účinky exemestanu (viz bod 5.3.). Možné riziko pro člověka není známé. Exemestan je proto kontraindikován u těhotných žen.

KojeníNení známo, zda je exemestan vylučován do lidského mléka. Přípravek Exemestane Accord 25 mg by neměly užívat kojící ženy.

Ženy v perimenstruačním období a plodné ženyLékař musí s pacientkami, které mohou otěhotnět, včetně pacientek v perimenstruačním období a pacientek s časnou menopauzou, prodiskutovat nutnost používat adekvátní antikoncepci, a to do potvrzení plně postmenopauzální stavu ( viz bod 4.3 a 4.4).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost, závratě. Proto mají být pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou zhoršit jejich fyzickou a/nebo psychickou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Obecně byl exemestan v klinických studiích prováděných s exemestanem při standardní dávce 25 mg/den dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly (22 %), bolesti kloubů (18 %) a únava (16 %).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea (12 %).

Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové deprivace (např. návaly).

Hlášené nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu.

Pro četnost výskytu je použita následující škála: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10,000) a neznámé (z dostupných údajů nelze určit)

Třídy orgánových systémů

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté(≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

Vzácné (≥ 1/10,000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10,000)

Poruchy metabolismu a výživy

anorexie

Psychiatrické poruchy

insomnie

deprese

Poruchynervovéhosystému

bolest hlavy

závrať, syndrom karpálního tunelu

somno-lence

Cévní poruchy

návaly horka

Gastrointesti-

nausea

bolesti

nální poruchy

břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně

zvýšené pocení

kožní vyrážka, alopecie

Poruchy svalové

a

kosterní soustavy

a

pojivové tkáně

bolest kloubů a pohybového aparátu*

osteoporóza, fraktury

Celkové poruchy

a

reakce v místě aplikace

únava

bolest, periferní otoky

astenie

* Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů

Poruchy krve a lymfatického systémuU pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie. U 20 % pacientek užívajících exemestan se zjistilo občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl zaznamenán odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

Poruchy jater a žlučových cestBylo pozorováno zvýšení parametrů v testech jaterních funkcí včetně enzymů, bilirubinu a alkalické fosfatázy.

V tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným karcinomem prsu. Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení terapie.

Nežádoucí účinky a choroby

Exemestan(N = 2249)

Tamoxifen(N = 2279)

Návaly horka

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Únava

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Bolest hlavy

305 (13,6%)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Zvýšené pocení

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Závrať

224 (10,0%)

200 (8,8%)

Nauzea

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporóza

116 (5,2 %)

66 (2,9%)

Vaginální krvácení

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Gynekologické

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Jiný primární nádor

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Zvracení

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Oční poruchy

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Osteoporotické zlomeniny

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Tromboembolismus

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Infarkt myokardu

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupinách léčených exemestanem a tamoxifenem byla 4,5 %, respective 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro jakoukoliindividuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6% versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %).

V IES studii byl exemestan spojován s vyšším výskytem hypercholesterolémie ve srovnání s tamoxifenem (3,7% versus 2,1%).

V separátní, dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii u postmenopauzálních žen s časným karcinomem plic s nízkým rizikem, léčených exemestanem (N = 73) po dobu 24 měsíců, byl exemestan spojován s průměrně 7 – 9% snížením plazmatického HDL cholesterolu, na rozdíl od 1% zvýšení u placeba. Ve skupině užívající exemestan došlo také k 5 – 6% snížení apolipoproteinu A1 na rozdíl od 0 – 2% u placeba. Účinek na další analyzované parametry lipidů (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein B a lipoprotein A) byl ve skupinách podobný. Klinický význam těchto zjištění je nejasný.

V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7% versus <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem, která měla žaludeční vřed užívala současně léčbu nesteroidními protizánětlivými přípravky a/nebo jižměla žaludeční vřed v anamnéze.

Nežádoucí účinky v postmarketingovém užíváníPoruchy jater a žlučových cest: hepatitída, cholestatická hepatitída

Protože nežádoucí účinky jsou hlášeny dobrovolně a u populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo určit příčinnou souvislost k expozici léku.

4.9. Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanuaž 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním jednorázových dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována při dávkách, které odpovídaly 2000-a 4000-násobku doporučené jednorázové dávky pro člověka přepočtené na mg/m

2. Neexistuje specifické antidotum pro předávkování a léčba musí být symptomatická. Je

indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzýmové inhibítory, exemestan ATC: L02BG06

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny

prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo dávkou 10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsuMulticentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení se zúčastnilo 4 724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu estrogen receptor-pozitivního nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, abycelková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158).

V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0.07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0.0069) bylo pozorováno u exemestatu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j., ER status, stav uzlin, předchozí chemotherapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s estrogen receptor-pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:

CílováSkupina

ExemestanUdálostí /N (%)

TamoxifenUdálostí /N (%)

Poměr

rizika

(95% CI)

Hodnotyp*

Přežití bez příznaku nemoci

a

Všechny pacientky

354 /2352 (15,1%)

453 /2372 (19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ pacientky

289 /2023 (14,3%)

370 /2021 (18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Kontralaterální karcinom prsuVšechny pacientky

20 /2352 (0,9%)

35 /2372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ pacientky

18 /2023 (0,9%)

33 /2021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Přežití bez karcinomu prsu

b

Všechny pacientky

289 /2352 (12,3%)

373 /2372 (15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ pacientky

232 /2023 (11,5%)

305 /2021 (15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Přežití bez vzdálené recidivy

c

Všechny pacientky

248 /2352 (10,5%)

297 /2372 (12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ pacientky

194 /2023 (9,6%)

242 /2021 (12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Celkové přežití

d

Všechny pacientky

222 /2352 (9,4%)

262 /2372 (11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ pacientky

178 /2023 (8,8%)

211 /2021 (10,4%)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek léčených exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla celém klinickém hodnocení vyšší u pacientek užívajících exemestan v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038).Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících Exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Léčba pokročilého karcinomu prsuV randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorálním podání tablet přípravku Exemestane Accord 25 mg je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Absolutní biologická dostupnost u potkanů a psů je 5 %. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml po dvou hodinách. Potraviny zvyšují biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce: Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů. Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené krvinky.Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Metabolismus a vylučování:Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktáz následované konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce pro perorální biologickou dostupnost.Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky.Množství nezměněného léku vyloučeného močí je menší než 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %) radioaktivně značeného (

14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocnýchVěk: u exemestanu nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí a věkem.

Renální insuficience: u pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (CLcr < 30 ml/min.) byla systémová expozice exemestanu po jednorázové dávce dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Jaterní insuficience: systémová expozice exemestanu byla u jedinců se středně těžkou nebo těžkou jaterní nedostatečností 2-3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity: Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány. Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické použití.

Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita: Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné expozici získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky teratogenity.

Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v klinických studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a byla pozorována při dávce, která je 63-násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním k léčbě pacientek exemestanem.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMACE

6.1. Seznam pomocných látekJádro tablety: mannitol mikrokrystalická celulózakrospovidonsodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)hypermelosa 2506/5polysorbát 80koloidný bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

Potah tabletyHypromelosa 2910/6 (E464)makrogol 400oxid titaničitý (E 171)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Bilý neprůhledný PVC-PVdC/Al blistry

Velikost balení: 15,20,28,30, 90,98,100 a 120 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení..

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare LimitedSage House,319 Pinner Road,North Harrow,Middlesex, HA1 4HF,Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO44/418/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE26.5.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU26.5.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

{KRABIČKA}

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Exemestane Accord 25 mg potahované tabletyexemestanum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety

15 potahovaných tablet20 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet90 potahovaných tablet98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet120 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited,North Harrow,Middlesex, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č: 44/418/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Exemestane Accord 25 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

PVC- PVdC/Al blistrové stripy

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Exemestane Accord 25 mg potahované tabletyexemestanum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord (Logo)

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT.:

5.

JINÉ