1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls105644/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Exemestan Actavis 25 mg

potahované tablety

exemestanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je přípravek Exemestan Actavis 25 mg a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Exemestan Actavis 25 mg užívat3. Jak se přípravek Exemestan Actavis 25 mg užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Exemestan Actavis 25 mg uchovávat6. Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK EXEMESTAN ACTAVIS 25 MG A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Exemestan Actavis 25 mg patří do skupiny léků známých jako inhibitory aromatázy. Tyto léky potlačují působení látky zvané aromatáza, která je potřebná při tvorbě ženských pohlavních hormonů – estrogenů – zejména v období po menopauze (ukončení pravidelného menstruačního krvácení u žen v přechodu). Snížení hladiny estrogenu je jeden způsob léčby hormonálně závislé rakoviny prsu.

Přípravek Exemestan Actavis 25 mg se užívá k léčbě hormonálně závislé časné rakoviny prsu u žen po menopauze poté, kdy ukončily dvou- až tříletou léčbu lékem zvaným tamoxifen.

Přípravek Exemestan Actavis 25 mg se také užívá k léčbě hormonálně závislé pokročilé rakoviny prsu u žen po menopauze, pokud léčba jiným hormonálním lékem nebyla dostatečně úspěšná.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK EXEMESTAN ACTAVIS 25 MG UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Exemestan Actavis 25 mg

jestliže jste, nebo jste byla, alergická (přecitlivělá) na exemestan (léčivou látku přípravku Exemestan Actavis 25 mg) nebo na kteroukoli další složku přípravku Exemestan Actavis 25 mg. Úplný seznam pomocných látek je uveden v bodu 6 „Co přípravek Exemestan Actavis 25 mg obsahuje“.



jestliže u Vás ještě nedošlo k menopauze, tj. stále máte měsíční krvácení (menstruaci)



jestliže jste nebo byste mohla být těhotná nebo kojíte.

2

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Exemestan Actavis 25 mg je zapotřebí



Před zahájením léčby přípravkem Exemestan Actavis 25 mg Vám může lékař odebrat vzorky krve, aby se ujistil, že jste již v menopauze.



Dříve než začnete přípravek Exemestan Actavis 25 mg užívat, sdělte svému lékaři, zda máte problémy s játry nebo ledvinami.



Sdělte svému lékaři, jestliže jste dříve trpěla nebo trpíte onemocněním, které postihuje pevnost kostí. Před zahájením léčby přípravkem Exemestan Actavis 25 mg a během ní Vám lékař může měřit denzitu kostí. Je to proto, že léky této skupiny snižují hladiny ženských hormonů, což může vést ke ztrátě kostních minerálů, čímž může být snížena pevnost kostí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Přípravek Exemestan Actavis 25 mg se nemá podávat ve stejné době, kdy podstupujete hormonálnísubstituční léčbu.Následující léky by měly být užívány s opatrností, jestliže užíváte přípravek Exemestan Actavis 25 mg. Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky, jako jsou:

rifampicin (antibiotikum)



karbamazepin nebo fenytoin (léky proti křečím užívané k léčbě epilepsie)



třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) nebo přípravky, které ji obsahují.

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Neužívejte přípravek Exemestan Actavis 25 mg, jestliže jste těhotná nebo kojíte.Jestliže jste, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, sdělte to svému lékaři.Konzultujte se svým lékařem možnosti vhodné antikoncepce, pokud existuje možnost, že byste mohla otěhotnět.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůJestliže se cítíte ospalá, pociťujete závratě nebo slabost během užívání přípravku Exemestan Actavis25 mg, neměla byste řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK EXEMESTAN ACTAVIS 25 MG UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Exemestan Actavis 25 mg přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dospělí a starší pacientiPřípravek Exemestan Actavis 25 mg se užívá ústy, po jídle, přibližně ve stejnou dobu každý den. Váš lékař Vám řekne, jakým způsobem a jak dlouho máte přípravek Exemestan Actavis 25 mg užívat. Doporučená dávka přípravku je jedna potahovaná tableta denně.Nepřestávejte přípravek užívat, i když se cítíte dobře, aniž by Vám to Váš lékař řekl.Pokud musíte jít do nemocnice v době, kdy užíváte přípravek Exemestan Actavis 25 mg, informujte personál, že užíváte tento přípravek.

DětiPřípravek Exemestan Actavis 25 mg není určen pro použití u dětí.

Jestliže jste užila více přípravku Exemestan Actavis 25 mg, než jste mělaJestliže jste náhodně užila příliš mnoho tablet, kontaktujte ihned svého lékaře nebo jděte přímo na nejbližší oddělení pohotovosti v nemocnici. Ukažte jim obal přípravku Exemestan Actavis 25 mg.

3

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Exemestan Actavis 25 mgNezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou tabletu.Pokud zapomenete užít tabletu, vezměte si ji hned, jakmile si vzpomenete. V případě, že se blíží časpříští dávky, vezměte si ji v obvyklou dobu.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Exemestan Actavis 25 mg nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Obecně je přípravek Exemestan Actavis 25 mg dobře snášen a níže uvedené nežádoucí účinky pozorované u pacientek léčených tímto přípravkem byly většinou mírné až středně závažné. Většina nežádoucích účinků souvisí s úbytkem estrogenu (např. návalyhorka).

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 z 10 léčených osob)



Nespavost



Bolesti hlavy



Návaly horka



Pocit na zvracení



Zvýšené pocení



Bolesti svalů a kloubů (včetně osteoartritidy, bolesti zad, artritidy a ztuhlosti kloubů)



Únava.

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 léčených osob ze 100)



Nechutenství



Deprese



Závratě, syndrom karpálního tunelu (kombinace mravenčení, znecitlivění a bolesti, kterápostihuje celou ruku, vyjma malíčku)



Bolest břicha, zvracení, zácpa, trávicí potíže, průjem



Kožní vyrážka, vypadávání vlasů



Řídnutí kostí, které může oslabovat jejich pevnost (osteoporóza) a vést k frakturám (zlomeninám) kostí



Bolest, otoky rukou a nohou.

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 léčených osob z 1000)



Ospalost



Svalová slabost.

Může se vyskytnout zánět jater (hepatitida). Projevuje se jako pocit celkové nevolnosti, nucení na zvracení, žloutenka (zežloutnutí kůže a očí), svědění, bolest břicha na pravé straně a nechutenství. Pokud se domníváte, že se u Vás objevily některé z těchto příznaků, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Jestliže Vám byly provedeny krevní testy, mohou být zjištěny změny jaterních funkcí. Mohou se u Vás vyskytnout změny v počtu některých krvinek (lymfocyty) a krevních destiček, zvláště u pacientek s dříve přítomnou lymfopenií (sníženým počtem určitého typu bílých krvinek – lymfocytů -v krvi).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to ihned svému lékaři nebo lékárníkovi.

4

5.

JAK PŘÍPRAVEK EXEMESTAN ACTAVIS 25 MG UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Přípravek Exemestan Actavis 25 mg neužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za „Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Exemestan Actavis 25 mg obsahuje

Léčivou látkou je exemestanum. Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.



Pomocnými látkami jsouv jádru tablety: povidon K 30, kukuřičný škrob (bělený), předbobtnalý kukuřičný škrob (částečně), sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), mikrokrystalická celulosa (typ 101), mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, polysorbát 80v potahové vrstvě: částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, mastek, makrogol 3350 a oxid titaničitý (E171).

Jak přípravek Exemestan Actavis 25 mg vypadá a co obsahuje toto baleníPřípravek Exemestan Actavis 25 mg jsou bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s jednotnýmvzhledem a neporušenými okraji.

Velikosti balení: Blistry obsahující 10, 30, 40, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciActavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjördurIsland

VýrobceS.C. Sindan-Pharma SRL11, Ion Mihalache Blud011171 BucharestRumunsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Bulharsko: Exemestane ActavisEstonsko: Exemestane ActavisFrancie: Cotamox 25 mg, comprimé pelliculéKypr Exemestane/ActavisLitva: Exemestane ActavisLotyšsko: Exemestane Actavis

5

Maďarsko: CotamoxPolsko: CotamoxRumunsko: Exemestan Actavis 25 mg comprimate filmateŘecko: Exemestane/ActavisSlovensko: Cotamox 25 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 22.9.2010

1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls232830/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Exemestan Actavis 25 mgpotahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s jednotným vzhledem a neporušenými okraji.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikacePřípravek Exemestan Actavis 25 mg je indikován pro adjuvantní léčbu invazivního časného karcinomu prsu s pozitivními estrogenovými receptory u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2 - 3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem.

Přípravek Exemestan Actavis 25 mg je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. Účinnost nebyla zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2 Dávkování a způsob podáníDospělí a starší pacientiDoporučená dávka přípravku Exemestan Actavis 25 mg je jedna 25 mg tableta užívaná jednou denně po jídle.U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Exemestan Actavis 25 mg pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté přípravkem Exemestan Actavis 25 mg), nebo po kratší době, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.U pacientek s pokročilým karcinomem prsu má léčba přípravkem Exemestan Actavis 25 mg pokračovat do doby patrné progrese tumoru.U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

DětiPřípravek Exemestan Actavis 25 mg se nedoporučuje používat u dětí.

4.3 KontraindikaceZnámá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.Ženy v premenopauzálním období a těhotné nebo kojící ženy.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíExemestan se nemá podávat ženám v premenopauzálním endokrinním stavu. Proto má být, kdykoli je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu.

2

Exemestan je třeba užívat s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.Exemestan značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). Ženy trpící osteoporózou a ty, u nichž existuje riziko tohoto onemocnění, by měly při zahájení adjuvantní léčby exemestanem podstoupit denzitometrické vyšetření kostní tkáně. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobené exemestanem, u rizikových pacientek by měla být zahájena příslušná léčba osteoporózy. Pacientky léčené přípravkem Exemestan Actavis 25 mg je třeba pečlivě sledovat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcePři in vitro sledování bylo prokázáno, že léčivá látka je metabolizována prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje žádný z významných izoenzymů CYP. V klinické farmakokinetické studii se ukázalo, že specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem nemá významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, podávaným v dávce 600 mg denně a jednorázové dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54% a Cmax o 41%. Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, současné podávání látek jako rifampicin, antikonvulziv (např. fenytoin a karbamazepin) a rostlinných přípravků obsahujícíchtřezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), které indukují CYP3A4, může snížit účinnost exemestanu.

Exemestan se má používat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají úzkou terapeutickou šíři. O současném použití exemestanu s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Exemestan se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

4.6 Těhotenství a kojeníTěhotenstvíKlinické údaje o užití exemestanu v těhotenství nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Exemestan Actavis 25 mg je proto u těhotných žen kontraindikován.

KojeníNení známo, zda je exemestan vylučován do mateřského mléka. Přípravek Exemestan Actavis 25 mg by neměly užívat kojící ženy.

Ženy v perimenopauzálním období nebo ve fertilním věkuJe nutné, aby lékař probral nutnost adekvátní antikoncepce se ženami, které mohou potenciálně otěhotnět, a to včetně žen v období kolem menopauzy, nebo které jsou krátce v postmenopauze, dokud jejich postmenopauzální stav není zcela potvrzen (viz bod 4.3 a 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojePři podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost a závratě. Proto mají být pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky objeví, mohou zhoršit jejich fyzické a/ nebo psychické schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinkyObecně byl exemestan v klinických studiích při standardní dávce 25 mg/den dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně těžké.Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4% pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22%), bolest kloubů (18%) a únava (16%).

3

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8% ze všech pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14%) a nauzea (12%).Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka).

Hlášené nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány takto:Velmi časté (1/10)Časté (1/100 až <1/10)Méně časté (1/1000 až <1/100)Vzácné (1/10000 až < 1/1000)Velmi vzácné (<1/10000)Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy metabolizmu a výživyČasté

anorexie

Psychiatrické poruchyVelmi časté

nespavost

Časté

deprese

Poruchy nervového systémuVelmi časté

bolest hlavy

Časté

závrať, syndrom karpálního tunelu

Méně časté

spavost

Cévní poruchyVelmi časté

návaly horka

Gastrointestinální poruchyVelmi časté

nauzea

Časté

bolest břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté

zvýšené pocení

Časté

kožní vyrážka, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté

bolest kloubů a pohybového aparátu (zahrnuje: artralgii a méně časté bolesti končetin, osteoartritidu, bolest zad, artritidu, myalgii a ztuhlost kloubů)

Časté

osteoporóza, fraktury

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté

únava

Časté

bolest, periferní otoky

Méně časté

astenie

Poruchy krve a lymfatického systémuU pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie.U 20 % pacientek užívajících exemestan bylo pozorováno občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u pacientek s již přítomnou lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek významně nezměnily, ani nebyl pozorován odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

4

Poruchy jater a žlučových cestBylo pozorováno zvýšení hodnot v testech jaterních funkcí včetně enzymů, bilirubinu a alkalické fosfatázy.

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným karcinomem prsu (IES). Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení léčby.

Nežádoucí účinky a choroby

Exemestan(n = 2249)

Tamoxifen(n = 2279)

Návaly horka

491 (21,8%)

457 (20,1%)

Únava

367 (16,3%)

344 (15,1%)

Bolest hlavy

305 (13,6%)

255 (11,2%)

Nespavost

290 (12,9%)

204 (9,0%)

Zvýšené pocení

270 (12,0%)

242 (10,6%)

Gynekologické

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Závrať

224 (10,0%)

200 (8,8%)

Nauzea

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporóza

116 (5,2%)

66 (2,9%)

Vaginální krvácení

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Jiný primární nádor

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Zvracení

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Zrakové poruchy

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Tromboembolismus

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Osteoporotické zlomeniny

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Infarkt myokardu

13 (0,6%)

4 (0,2%)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod ve studii IES ve skupině léčené exemestanem byla 4,5% a ve skupině léčené tamoxifenem byla 4,2%. Nebyly zaznamenány významné rozdíly pro jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu, včetně hypertenze (9,9% oproti 8,4 %), infarkt myokardu (0,6% oproti 0,2%) a srdeční selhání (1,1% oproti 0,7%).

Ve studii IES byl ve skupině s exemestanem pozorován zvýšený výskyt hypercholesterolemiev porovnání s tamoxifenem (3,7% oproti 2,1%).

V samostatné dvojitě zaslepené randomizované klinické studii u postmenopauzálních žen s časnýmkarcinomem prsu s nízkým rizikem léčených po dobu 24 měsíců exemestanem (n = 73) nebo placebem (n = 73), bylo ve skupině s exemestanem pozorováno průměrné snížení HDL-cholesterolu v plazmě o 7 – 9% v porovnání s 1% zvýšením u placeba. Ve skupině s exemestanem došlo také ke snížení apolipoproteinu A1 o 5 – 6% v porovnání s 0 – 2% u placeba. Vliv na ostatní analyzované lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein B a lipoprotein-a) byl v obou léčených skupinách velmi podobný. Klinický význam těchto výsledků není jasný.

Ve studii IES byla pozorována vyšší četnost výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou s tamoxifenem (0,7% oproti <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem, které měly žaludeční vřed, užívala současně léčbu nesteroidními protizánětlivými přípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze.

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení exemestanu na trhPoruchy jater a žlučových cest: hepatitida, cholestatická hepatitidaVzhledem k tomu, že reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace neurčité velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah k expozici léku.

5

4.9 PředávkováníKlinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. U potkanů a psů byla letalita pozorována při jednorázových perorálních dávkách, které odpovídaly 2000- a 4000násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na mg/m

2. Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být

symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, enzymové inhibitoryATC kód: L02BG06

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou podobný přírodnímu substrátuandrostendionu. U postmenopauzálních žen se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu inhibicí aromatázy představuje účinnou a selektivní léčbu hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen perorální exemestan významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu počínaje dávkou 5 mg. Maximální suprese (více než 90%) je dosaženo dávkou 10 – 25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98%.

Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii s opakovaným denním dávkováním neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortisolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů proto není nutná. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení

hladiny

estrogenů,

která stimuluje

hypofyzární sekreci

gonadotropinů také

u postmenopauzálních žen.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsuMulticentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie se zúčastnilo 4 724 postmenopauzálních pacientek s primárním karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptorynebo primárním karcinomem prsu neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po adjuvantní léčbě tamoxifenem trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány do dvou skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 - 3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p = 0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o dobu přežití bez příznaků nemoci, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii.Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p = 0,04158).

6

V celkové populaci ve studii byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Waldův chi kvadrát test: p = 0,069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj., stav estrogenových receptorů, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek (populace „intention-to-treat“) a u pacientek s onemocněním s pozitivními estrogenovými receptory jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílováskupina

Exemestanpříhody /n (%)

Tamoxifenpříhody /n (%)

Poměr rizika (95% CI)

Hodnota p*

Přežití bez příznaků nemoci

a

Všechny pacientky

354 /2352 (15,1%)

453 /2372 (19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ pacientky

289 /2023 (14,3%)

370 /2021 (18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Kontralaterální karcinom prsuVšechny pacientky

20 /2352 (0,9%)

35 /2372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ pacientky

18 /2023 (0,9%)

33 /2021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Přežití bez karcinomu prsu

b

Všechny pacientky

289 /2352 (12,3%)

373 /2372 (15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ pacientky

232 /2023 (11,5%)

305 /2021 (15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Přežití bez vzdálené recidivy

c

Všechny pacientky

248 /2352 (10,5%)

297 /2372 (12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ pacientky

194 /2023 (9,6%)

242 /2021 (12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Celkové přežití

d

Všechny pacientky

222 /2352 (9,4%)

262 /2372 (11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ pacientky

178 /2023 (8,8%)

211 /2021 (10,4%)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank test; ER+ pacientky = pacientky s pozitivními estrogenovými receptory;

a Přežití bez příznaků nemoci je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;

b Přežití bez nádoru prsu je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;

c Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;

d Celkové přežití je definováno jako doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s pozitivními estrogenovými receptory nebo s jejich neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné snížení rizika úmrtí o 17%.

Výsledky podstudie hodnotící vliv na kosti ukazují, že u žen, jež po 2 - 3 letech léčby tamoxifenem užívaly exemestan, nastalo mírné snížení kostní denzity. Četnost zlomenin u pacientek léčených exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla v celé klinické studii vyšší u pacientek užívajících přípravek Exemestan Actavis 25 mg v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5%, resp. 3,3%, p =0,038).

Výsledky podstudie hodnotící vliv na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby exemestanem bylu pacientek medián zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou významnou změnou

7

u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšení tloušťky endometria, zjištěné na počátku studie, se u 54% pacientek léčených exemestanem upravilo a hodnota tloušťky endometria se vrátila k normálu (< 5 mm).

Léčba pokročilého karcinomu prsuV randomizované, kontrolované klinické studii vykázal exemestan v dávce 25 mg/den statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese nemoci i doby do selhání léčby ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePo perorálním podání se exemestan rychle vstřebává. Frakce dávky absorbované ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u člověka není známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý efekt prvního průchodu játry (first pass effect). Obdobný efekt vede k 5%absolutní biologické dostupnosti u potkanů a psů. Po jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml po dvou hodinách. Současný příjem stravy zvyšuje biologickou dostupnost o 40%.

DistribuceDistribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů. Kinetika je lineární a terminální eliminační poločas je 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené krvinky.Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Metabolizmus a vylučováníExemestan je metabolizován oxidací metylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktázy následované konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/hod., bez korekce pro perorální biologickou dostupnost.Metabolity jsou neaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky.Množství nezměněného léku vyloučeného močí je 1% dávky. Ekvivalentní množství (40%) radioaktivně značeného (

14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných

VěkU exemestanu nebyla pozorována významná korelace mezi systémovou expozicí a věkem.

Renální insuficienceU pacientů s těžkou renální insuficiencí (CLcr < 30 ml/min) byla systémová expozice exemestanudvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není nutné zvažovat úpravu dávky.

Jaterní insuficienceSystémová expozice exemestanu byla u pacientů se středně těžkou nebo těžkou jaterní insuficiencí 2 -3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není nutné zvažovat úpravu dávky.

8

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicityNálezy ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány. Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu pro klinické použití.

MutagenitaExemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo při mikronukleovém testu u myší. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicitaExemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné expozici získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky teratogenity.

KarcinogenitaVe dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s indukcí jaterních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak nikolivv klinických studiích. Dále byl pozorováno zvýšení incidence renálních tubulárních adenomů u samců myší při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a byla pozorována při dávce, která je 63násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků se nepovažuje za klinicky relevantní pro léčbu pacientek exemestanem.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látekJádro tabletypovidon K 30kukuřičný škrob (bělený)předbobtnalý kukuřičný škrob (částečně)sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)mikrokrystalická celulosa (typ 101)mastekkoloidní bezvodý oxid křemičitýmagnesium-stearátpolysorbát 80

Potahová vrstva tabletyčástečně hydrolyzovaný polyvinylalkoholoxid titaničitý (E171)makrogol 3350mastek

6.2 InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti2 roky

9

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost baleníAl/PVC blistr

Velikosti balení: 10, 30, 40, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjördurIsland

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg.č.: 44/724/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.9.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

18.2.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Exemestan Actavis 25 mgpotahované tabletyexemestanum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

10 potahovaných tablet30 potahovaných tablet40 potahovaných tablet60 potahovaných tablet90 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Perorální podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

2

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

Nevyhazujte do domácího odpadu.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjördurIsland

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 44/724/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Exemestan Actavis 25 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Exemestan Actavis 25 mgpotahovaé tabletyexemestanum

2.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo š.:

5.

JINÉ