Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls36510/2008

Příbalová informace – Informace pro uživatele

ETOPOSIDE-TEVA etoposidumKoncentrát pro přípravu infuzního roztoku

VýrobcePHARMACHEMIE B.V., Swensweg 5, Haarlem, Nizozemsko

DržitelTeva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

SloženíEtoposidum 20 mg v 1 ml.Pomocná látka:Kyselina citrónová, polysorbat 80, bezvodý ethanol, makrogol 300.

Indikační skupinaCytostatikum

CharakteristikaEtoposid je semisyntetickým derivátem podofylotoxinu.Cytostatický účinek je dán zabráněním mitóze buněk nebo přímou destrukcí buněk v premitotické fázi.Přesný mechanismus účinku etoposidu není znám, ale cytotoxický efekt látky se vysvětluje destrukcí DNA vedoucí k inhibici nebo alteraci syntézy DNA. Etoposid je závislý na fázích buněčného cyklu. Cytostatický účinek zastavuje fázi G2 a vyvolává buněčnou smrt ve fázích G2 a S.

MutagenicitaNa buňkách savců byl prokázán mutagenní a genotoxický účinek etoposidu. Etoposid vyvolává aberace počtu a struktury chromozomů v embryonálních buňkách hlodavců a v lidských buňkách hematopoetického systému. Dále byly popsány mutace v ovariálních buňkách čínských křečků a rozrušení vláken spolu s tvorbou vazeb mezi DNA a proteiny v myších leukemických buňkách, které vedou k destrukci DNA.

KarcinogenitaLátka je u lidí považována za potenciálně karcinogenní. Experimentální údaje nejsou k disposici.

TeratogenitaEtoposid je embryotoxický i teratogenní u potkanů a myší v dávkách dosahujících 1-3 % doporučené klinické dávky v přepočtu na tělesný povrch.

Farmakokinetické údajeAbsorpce a distribuceEtoposid po i.v.podání vykazuje bifazickou aktivitu s distribučním poločasem kolem 1,5 hodiny a terminálním eliminačním poločasem 4 až 11 hodin. Celková clearance látky se pohybuje mezi 33-48 ml/min nebo 16-36 ml/min a stejně jako terminální eliminační poločas je v dávkovacím rozmezí 100-600 mg/m

2 na dávce nezávislá.

Etoposid proniká minimálně do pleurální dutiny. Látka byla detekována ve slinách, játrech, slezině, ledvinách, myometriu, zdravé mozkové tkáni a mozkových tumorech. Některá pozorování svědčí pro minimální průnik etoposidu do žluče. Není jasné, zda etoposid proniká do mateřského mléka. Látka u experimentálních zvířat proniká placentou.

Etoposid málo proniká do CNS (koncentrace v mozkomíšním moku se pohybují od nedetekovatelných do 5 % plasmatických koncentrací během prvních 24 hodin po i.v. podání látky, a to i po podání vysokých dávek).In vitro se etoposid silně váže na lidské plasmatické proteiny (97 %).

Metabolismus a vylučováníMetabolismus etoposidu nebyl dosud zcela objasněn. Látka je nejspíše metabolizována především na hydroxykyselinu, která je farmakologicky inaktivní. Dalšími metabolity jsou glukuronát a sulfátové konjugáty. Tyto deriváty mají in vitro minimální cytotoxickou aktivitu. Látka je vylučována renálně i extrarenálně, tzn. metabolisací a biliární exkrecí. Vliv snížené funkce ledvin na exkreci etoposidu není znám. Vylučování žlučí je pravděpodobně nevýznamné, po intravenózním podání lze ve žluči detekovat maximálně 6 % podané látky ve formě etoposidu a metabolismus je pravděpodobně hlavním mechanismem extrarenální exkrece.Hlavním metabolitem přítomným v moči je hydroxykyselina. Glukuronid a sulfátové konjugáty vylučované do moči představují 5-22 % podané dávky. U dospělých koreluje celková clearance etoposidu s kreatininovou clearancí, sérovou koncentrací albuminu a nonrenální clearancí.U dětí jsou zvýšené hladiny ALT a rovněž předchozí podání cisplatiny spojeny se sníženou celkovou clearancí látky. U dětí se během 24 hodin vylučuje do moči přibližně 55 % látky ve formě etoposidu. Průměrná renální clearance je 7-10 ml/min/m

2 nebo asi 35 % celkové clearance při dávce 80-600

mg/m

2.

IndikaceRefrakterní tumor varlat

-

v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky u pacientů, kteří již absolvovali patřičnou

chirurgickou, cytostatickou a radiační terapii.

Malobuněčný karcinom plic

-

jako lék první volby v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky.

KontraindikaceAlergické reakce na etoposid, jaterní insuficience.

TěhotenstvíEtoposid podaný těhotným ženám může způsobit fetální malformace. Kontrolované studie nejsou dosud k disposici. Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku by měly být upozorněny na možné riziko pro plod.

KojeníNení známo, zda je etoposid vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k možnému riziku není kojení při léčbě etoposidem doporučeno.

Nežádoucí účinkyVětšina nežádoucích účinků etoposidu je při včasném záchytu reversibilní. Při těžkých reakcích je nutné upravit dávkování nebo léčbu přerušit a zaměřit se na léčbu komplikací (viz Upozornění).

HematologickéÚtlum kostní dřeně závisí na velikosti podané dávky a je tedy faktorem limitujícím velikost dávky. K největšímu poklesu v počtu granulocytů dochází mezi 7. a 14. dnem a v počtu trombocytů mezi 9. a 16. dnem. Úprava se obvykle dostavuje do 20. dne po podání. Dosud nebyla popsána kumulativní toxicita.Frekvence toxických projevů postihujících krvetvorbu je 60-91 % při leukopenii pod 4.10

9 /l a 3-17 %

pod 1.10

9 /l, 22-41 % při trombocytopenii pod 100.109 /l a 1-20 % pod 50.109 /l nebo 33 % při anemii.

U pacientů léčených etoposidem v kombinaci s dalšími protinádorovými léky je vzácně popisován výskyt akutní leukémie.

GastrointestinálníZvracení a nauzea. Stupeň závažnosti těchto projevů je obvykle mírný až střední. Dobře reagují na běžná antiemetika, k přerušení léčby vedou u 1 % pacientů.Frekvence gastrointestinálních nežádoucích projevů je následující: nauzea/zvracení (31-43 %), anorexie (10-13 %), průjem (1-13 %), bolesti břicha (<2 %), stomatitis (1-6 %), hepatotoxicita (<3 %), dysfagie, obstipace.

KardiovaskulárníU 1-2 % pacientů byla popsána přechodná hypotense po rychlém intravenózním podání. Nebyla prokázána souvislost tohoto symptomu s kardiotoxicitou nebo změnami EKG. Jako prevence této vzácné komplikace je podávání etoposidu v pomalé intravenózní 30-60minutové infuzi. Při zjištění významnějšího poklesu krevního tlaku obvykle stačí přerušit infuzi a podat náhradní roztoky, eventuelně i další vhodnou terapii. Při dalším podání je doporučována nižší rychlost infuze.

Alergické reakce (viz Upozornění)Anafylaktické reakce spojené se zimnicí, horečkou, tachykardií, bronchospasmem, dyspnoí a hypotensí byly popsány u 0,7-2 % pacientů. Tyto komplikace obvykle rychle ustupují po přerušení infuze a po podání presorických látek, kortikosteroidů, antihistaminik nebo volumoexpandérů. Byla popsána jedna fatální ana-fylaktická reakce s bronchospasmem. Rovněž byla pozorována hypertense a zčervenání kůže.Krevní tlak se obvykle normalizuje během několika hodin po přerušení infuze.

KožníAž u 66 % pacientů byla pozorována reversibilní alopecie, která může progredovat až do úplné ztráty vlasů.

DentálníMyelosupresivní účinky mohou vyvolat zvýšenou incidenci mikrobiálních infekcí, opožděné hojenía krvácení z dásní. Vzácně může dojít k těžké stomatitidě.

JinéVzácně byly popsány chuťové abnormality, vyrážka, horečka, abnormální pigmentace, pruritus, bolesti břicha, zácpa, dysfagie a přechodná korová slepota. Exacerbace radiační dermatitidy byla popsána v jednom případě.U pacientů léčených vysokými dávkami etoposidu je uváděna hepatotoxicita a metabolická acidosa.

DávkováníRefrakterní tumory varlatEtoposid se podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky v dávce 50-100 mg/m

2 denně po dobu

pěti dní. Při podávání 1., 3. a 5. den je obvyklá dávka 100 mg/m

2.

Malobuněčný karcinom plicEtoposid se podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky v dávce 35 mg/m

2 denně po dobu čtyř

dní nebo 50 mg/m

2 denně při pětidenním podávání. Chemoterapeutické kúry se opakují v

3-4týdenních intervalech po úpravě toxických projevů.

Způsob podáváníEtoposid se podává pouze v pomalé intravenózní infuzi (obvykle během 30-60 minut). Při podávání v kombinaci s dalšími myelotoxickými látkami nebo s radioterapií musí být dávka přizpůsobena.Etoposid se ředí 0,9% chloridem sodným nebo 5% glukosou na konečnou koncentraci roztoku 0,2 mg/ml nebo 0,4 mg/ml. Infuze etoposidu se nemá míchat s jinými farmaky. Roztok obsahující sraženiny je třeba znehodnotit.

UpozorněníVětšina nežádoucích účinků je při včasném zachycení reversibilní. Objeví-li se náhlá reakce, je nutné upravit dávkování nebo léčbu přerušit a zaměřit se na léčbu komplikací. Další kúru lze podat jen s nejvyšší opatrností. Před zahájením léčby a v průběhu léčby etoposidem je nutno pravidelně kontrolovat krevní obraz. Obdobně je nutné monitorovat i renální a jaterní funkce.

Předávkování ProjevyHematologické.

LéčbaAntidotum etoposidu neexistuje. Léčba předávkování je symptomatická.

Uchovávání:Přípravek uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Chemická a fyzikální stabilita po naředění na koncentraci 0,2 mg/ml do infuzních roztoků 5% glukosy nebo 0,9% chloridu sodného byla prokázána na dobu 120 hodin při teplotě 15-25 °C a po naředění na koncentraci 0,4 mg/ml do obou infuzních roztoků na dobu 24 hodin při teplotě 15-25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po naředění.

ManipulaceBezpečná manipulace a používaní se musí řídit speciálními opatřeními:1. S lékem může zacházet pouze zkušený personál. Těhotné ženy nesmí s lékem zacházet vůbec.2. Toto může probíhat pouze ve vyhrazených prostorech, nejlépe v digestoři. Pracovní povrch musí být kryt absorpční podložkou na jedno použití, která je zespodu kryta plastikovou vrstvou.3. Je třeba používat ochranné oděvy. V případě kontaktu látky s očima je nutno je vymýt velkým množstvím vody nebo fysiologického roztoku.4. Doporučuje se používat injekční stříkačky a infuzní sety s luerovým uzávěrem.5. Všechen odpad a nepoužitý materiál, který přišel do kontaktu s látkou, musí být umístěn do polyethylenového sáčku s dvojitým uzávěrem a spálen. Tekutý odpad se musí spláchnout velkým množstvím vody.

VarováníEtoposid by měl být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním cytostatik.Útlum kostní dřeně s následnými infekčními nebo krvácivými komplikacemi je nejčastějším toxickým projevem této látky a limituje výši dávky etoposidu. Před zahájením terapie a před každou další kúrou je nutné stanovit počet trombocytů, hemoglobin a diferenciální rozpočet bílých krvinek. Počet trombocytů méně než 50.10

9/l, nebo absolutní počet neutrofilů méně než 0,5.109/l, je indikací k

přerušení léčby až do doby úpravy těchto parametrů. Je třeba počítat s rizikem anafylaktické reakce. Její léčba je pouze symptomatická. Je nutné okamžitě ukončit infuzi a podat presorické látky, kortikosteroidy, antihistaminika nebo volumoexpandéry.

BaleníEtoposide-Teva: lahvičky obsahující 5 ml, 10 ml.

Datum poslední revize : 10.11.2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls36510/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Etoposide-TevaKoncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Etoposidum 100 mg a 200 mg v lahvičkách po 5 ml a 10 ml, koncentrace roztoku je 20 mg/ml.

Obsahuje 241 mg/ml bezvodého ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Popis přípravku: čirý nažloutlý slabě viskózní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Etoposid je indikován v léčbě: refrakterních testikulárních nádorůEtoposide-Teva je indikován ke kombinační léčbě spolu s jinými chemoterapeutiky u nemocných s refrakterními testikulárními tumory, kteří již podstoupili odpovídající chirurgickou léčbu, chemoterapii nebo radioterapii. malobuněčného bronchogenního karcinomuEtoposide-Teva je indikován spolu s jinými chemoterapeutiky jako kombinační léčba první volby u nemocných s malobuněčným bronchogenním karcinomem.

4.2. Dávkování a způsob podání

Refrakterní testikulární nádoryObvyklá dávka etoposidu (Etoposide for Injection Concentrate), podávaného v kombinaci s jinými schválenými chemoterapeutiky, se pohybuje v rozmezí od 50-100 mg/m

2 první den po

5 až 100 mg/m

2/den, podávaná 1., 3. a 5. den.

Malobuněčný bronchogenní karcinomDávka etoposidu (Etoposide for Injection Concentrate) v kombinaci s jinými schválenými chemoterapeutiky se pohybuje v rozmezí od 35 mg/m

2/den po 4 dny do 50 mg/m2/den po 5 dnů.

Chemoterapeutické kúry se opakují v 3-4týdenních intervalech, vždy po náležité úpravě všech toxických projevů.Užití u dětíBezpečnost a účinnost užití u dětí nebyla ustavena.

Způsob podáníPokud je to vzhledem k charakteru roztoku a obalu možné, je třeba u parenterálních lékových produktů před podáním zrakem zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a zda u nich nedošlo ke změně barvy.Etoposid se podává pouze formou pomalé nitrožilní infuze (obvykle během 30 až 60 minut), protože jako možný vedlejší účinek rychlé intravenózní injekce byla popsána hypotenze.

4.3. Kontraindikace

Etoposid je kontraindikován: u nemocných se známou hypersenzitivitou k přípravku, u nemocných s projevy závažné jaterní dysfunkce.Etoposid nesmí být podán jako injekce do tělních dutin.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Etoposid se smí podávát jen pod dohledem lékaře, zkušeného v podávání chemoterapeutik v léčbě zhoubných nádorů.

Příprava pro intravenózní podáníEtoposide-Teva je při opakovaném propichování lahvičky chemicky i fyzikálně stabilní po dobu nejméně 72 hodin. Etoposide-Teva se ředí 5% glukosou pro intravenózní použití nebo 0,9% chloridem sodným pro intravenózní použití tak, aby výsledná koncentrace činila 0,2 mg/ml nebo 0,4 mg/ml. Roztoky Etoposide-Teva o koncentraci 0,2 mg/ml v 5% glukose nebo 0,9% chloridu sodném jsou stabilní 120 hodin; roztoky o koncentraci 0,4 mg/ml v 5% glukose nebo 0,9% chloridu sodném jsou stabilní 24 hodin.

Poznámky: Etoposid se nesmí podávat v rychlé intravenózní injekci.

Etoposid se fyzikálně nemísí s jinými léky. Roztok se známkami precipitace se musí zlikvidovat.

Útlum kostní dřeněU pacientů léčených etoposidem může dojít k závažné myelosupresi s následnou infekcí nebo krvácením, proto musí být během léčby i po léčbě pravidelně kontrolováni s ohledem na útlum kostní dřeně. Dávkování omezující útlum kostní dřeně je nejvýznamnější toxicitou, spojenou s léčbou etoposidem. Výskyt anemie se zjišťuje u 0-33 % pacientů. Při zahájením léčby, a před každou další dávkou etoposidu, je třeba laboratorně vyšetřit: počet trombocytů, hodnotu hemoglobinu a diferenciál bílých krvinek. Hodnota destiček pod 50 000/mm

3 a absolutní počet neutrofilů pod 500/mm3 je indikací

k přerušení léčby, dokud se krevní obraz dostatečně neupraví.

AnafylaxeK anafylaxi, manifestující se třesavkou, horečkou, tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí, dochází u 0,7 až 2 % pacientů, kteří obdrželi intravenózní etoposid. Tyto reakce většinou rychle reagovaly na ukončení infuze a zavedení vhodné léčby (léčba viz též v Reakce z přecitlivělosti v oddíle Nežádoucí účinky).

Gastrointestinální toxicita

Hlavními projevy gastrointestinální toxicity jsou nauzea a zvracení. Jejich závažnost je obvykle mírná až střední, s přerušením léčby nutným asi u 1 % pacientů. Nauzeu i zvracení lze obvykle zvládnout standardní antiemetickou léčbou.Častost gastrointestinální toxicity: nauzea/zvracení (31-43 %), anorexie (10-13 %), průjem (1-13 %), bolest v břiše (< 2 %), stomatitida (1-6 %), jaterní toxicita (< 3 %), dysfagie, zácpa.

HypotenzeEtoposid se podává pomalou nitrožilní infuzí (obvyklého trvání 30 až 60 minut), protože jako možný vedlejší účinek rychlého intravenózního podání byla hlášena hypotenze.

AlopecieAž u 66 % pacientů byla pozorována reverzibilní alopecie, někdy končící úplnou holohlavostí.

Jiná toxicitaOjediněle byly hlášeny následující nežádoucí reakce: pachuť v ústech, raš, horečka, pigmentace, pruritus, bolest v břiše, zácpa, dysfagie, přechodná kortikální slepota a jedna zpráva o obnovení radiační dermatitidy.

Užití u dětíInjekční roztok etoposidu obsahuje polysorbát 80. V souvislosti s podáním injekčního produktu s vitaminem E, který obsahoval polysorbát 80, byl u nezralých dětí zaznamenán život ohrožující syndrom, manifestující se selháním jater a ledvin, plicním postižením, trombocytopenií a ascitem.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů léčených etoposidem v kombinaci s jinými protinádorovými léky, např. bleomycinem, cisplatinou, ifosfamidem a metotrexátem byla vzácně hlášena akutní leukémie, v některých případech s předcházející preleukemickou fází.

Poznámka: Do intravenózních roztoků etoposidu, připravených k užití, se nesmí přidávat žádné jiné léky.

Etoposid/vakcíny obsahující usmrcené viryVzhledem k tomu, že léčba etoposidem může tlumit normální obranné mechanizmy, může být protilátková odpověď na vakcínu snížena. Interval mezi vysazením léčby, způsobující imunosupresi, a obnovením pacientovy schopnosti odpovědět na vakcínu závisí na intenzitě a typu užitého imunosupresivního léku, na základním onemocnění a dalších faktorech. Odhaduje se, že může trvat od 3 měsíců do jednoho roku.

Etoposid/vakcíny obsahující živé viryProtože normální obranné schopnosti mohou být v důsledku léčby etoposidem utlumeny, může souběžné podání vakcíny, obsahující živé viry, posílit replikaci virů vakcíny a zvýraznit jejich nežádoucí účinky a/nebo snížit pacientovu protilátkovou odpověď na vakcínu. Imunizaci těchto pacientů je možné provádět pouze s mimořádnou opatrností, po pečlivém hematologickém vyšetření a s vědomím a souhlasem lékaře, řídícího léčbu etoposidem. Interval mezi vysazením léčby, způsobující imunosupresi, a obnovou pacientovy schopnosti odpovědět na vakcínu závisí na intenzitě a typu užitého imunosupresi působícího léku, základním onemocnění a dalších faktorech. Odhaduje se, že může trvat od 3 měsíců do jednoho roku.Pacientům s leukemií v remisi se vakcína se živými viry podává nejdříve za tři měsíce od poslední chemoterapie. U osob, které jsou v těsném kontaktu s pacientem, zejména rodinných příslušníků, je třeba posunout imunizaci perorální vakcínou s poliovirem.

4.6. Těhotenství a kojení

Užití v těhotenstvíPo podání těhotné ženě může etoposid způsobit poškození plodu. Neexistují žádné adekvátní, dobře kontrolované studie u těhotných žen. V případě, že je lék užit v těhotenství nebo pacientka během jeho užívání otěhotní, je třeba ji upozornit na možné riziko pro plod.U žen v plodném věku se léčba etoposidem zahajuje až po vyloučení těhotenství. Pacientky je nutno plně upozornit na závažné riziko pro plod, pokud by během léčby otěhotněly.

Užití v době laktaceNení známo, zda se lék vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k hrozbě závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo podávání léku, přičemž se je třeba vzít ohled na důležitost léku pro matku.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Etoposid neovlivňuje schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Většina nežádoucích účinků je při včasném zjištění reverzibilních. V případě závažných reakcí je třeba snížit dávkování nebo lék vysadit a zavést korektivní opatření (viz Speciální upozornění).

Poruchy krve a lymfatického systému Útlum kostní dřeně, který závisí na dávce, je omezující pro dávkování. K maximálnímu poklesu granulocytů dochází 7.-14. den po podání léku a nejnižší počty trombocytů lze očekávat mezi 9. a 16. dnem po podání léku. Zotavení kostní dřeně obvykle proběhne k 20. dni; nejsou žádné zprávy o kumulativní toxicitě. Hemopoetické toxické účinky se vyskytují s následující frekvencí:Leukopenie:

< 4 000 leukocytů/mm

3 (60-91 %)

< 1 000 leukocytů/mm

3 (3-17 %)

Trombocytopenie:

< 100 000 destiček/mm

3 (22-41 %)

< 50 000 destiček/mm

3 (1-20 %)

Anemie:

(< 33 %)

U pacientů léčených etoposidem v kombinaci s jinými protinádorovými léky, např. bleomycinem, cisplatinou, ifosfamidem a metotrexátem byla vzácně hlášena akutní leukémie, v některých případech s předcházející preleukemickou fází.

Gastrointestinální poruchyHlavními projevy gastrointestinální toxicity jsou nauzea a zvracení. Jejich závažnost je obvykle mírná až střední, s přerušením léčby nutným asi u 1 % pacientů. Nauzeu i zvracení lze obvykle zvládnout standardní antiemetickou léčbou.Častost gastrointestinální toxicity: nauzea/zvracení (31-43 %), anorexie (10-13 %), průjem (1-13 %), bolest v břiše (< 2 %), stomatitida (1-6 %), jaterní toxicita (< 3 %), dysfagie, zácpa.

Srdeční poruchyU 1 % až 2 % pacientů byla po rychlém intravenózním podání hlášena přechodná hypotenze, která nebyla spojena s kardiální toxicitou nebo elektrokardiografickými změnami. Opožděná hypotenze nebyla zaznamenána. K prevenci této zřídka se vyskytující příhody se doporučuje etoposid podávat pomalou intravenózní infuzí v trvání 30-60 minut. Dojde-li k hypotenzi, obvykle se upraví po zastavení infuze a podání tekutin nebo zavedení jiné podpůrné léčby. Infuze se poté obnoví nižší rychlostí.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceAnafylaktoidní reakce, charakterizované třesavkou, horečkou, tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí, byly hlášeny u 0,7 až 2 % pacientů, kteří obdrželi intravenózní etoposid. Tyto reakce

většinou rychle odpověděly na ukončení infuze a příslušné podání presorických látek, kortikosteroidů, antihistaminik nebo volumexpanderů. Byla hlášena jedna fatální akutní reakce spojená s bronchospasmem. Rovněž byly popsány hypotenze a zčervenání. Krevní tlak se většinou normalizuje do několika hodin po ukončení infuze.

Poruchy kůže a podkožní tkáněAž u 66 % pacientů byla pozorována reverzibilní alopecie, někdy končící úplnou holohlavostí.

Stomatologické účinkyÚtlum kostní dřeně způsobený etoposidem může vést k zvýšenému výskytu mikrobiální infekce, opožděnému hojení a krvácení z dásní.Etoposid může působit pro pacienta značně obtížnou stomatitidu.

Jiná toxicitaOjediněle byly hlášeny následující nežádoucí reakce: pachuť v ústech, raš, horečka, pigmentace, pruritus, bolest v břiše, zácpa, dysfagie, přechodná kortikální slepota a jedna zpráva o obnovení radiační dermatitidy. Bylo referováno o jaterní toxicitě u nemocných, kteří dostávali vyšší dávky etoposidu, než jaké jsou doporučovány. U pacientů léčených těmito vyššími dávkami byla také hlášena metabolická acidóza.

4.9. Předávkování

VarováníEtoposid se smí podávat jen pod dohledem lékaře zkušeného v podávání chemoterapie v léčbě zhoubných nádorů.Může dojít k závažné myelosupresi s následnou infekcí nebo krvácením, proto musí být pacienti během léčby i po léčbě pravidelně kontrolováni s ohledem na útlum kostní dřeně. Dávkování omezující útlum kostní dřeně je nejvýznamnější toxicitou, spojenou s terapií etoposidem. Při zahájení léčby a před každou další dávkou etoposidu je nutno laboratorně vyšetřit: počet trombocytů, hodnotu hemoglobinu a diferenciál bílých krvinek. Hodnota destiček pod 50 000/mm

3 a absolutní počet neutrofilů pod 500/mm3

je indikací k přerušení léčby, dokud se krevní obraz dostatečně neupraví. Etoposid se podává pouze formou pomalé nitrožilní infuze (obvykle během 30 až 60 minut), protože jako možný vedlejší účinek rychlé intravenózní injekce byla popsána hypotenze.Může vzniknout anafylaxe, manifestující se třesavkou, horečkou, tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí (viz Nežádoucí účinky). Léčba je symptomatická. Okamžitě je nutno ukončit infuzi a podle ordinace lékaře podat presorické látky, kortikosteroidy, antihistaminika nebo volumexpandery.

Manifestace předávkováníAkutní komplikace souvisí s hematotoxicitou etoposidu.Léčba předávkováníNení známo žádné antidotum, a proto je třeba přijmout symptomatická opatření na podporu pacienta po celé období toxicity, které nastane. V případě opožděné toxicity je u pacienta každé 3-4 týdny třeba kontrolovat funkci ledvin a jater.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikumATC kód:L01CB01Etoposid je polosyntetický protinádorový prostředek, odvozený od podofylotoxinu. Etoposid působí cytostaticky tím, že brání buňkám vstoupit do mitózy nebo je ničí v premitotické fázi.

Přesný mechanizmus účinku etoposidu není znám, ale zdá se, že cytotoxických účinků lék dosahuje poškozením DNA, způsobujícím inhibici nebo poruchu syntézy DNA. Etoposid je patrně závislý na buněčném cyklu a fázově specifický; navozuje zástavu v G2 fázi a přednostně zabíjí buňky v G2 a pozdní S fázi.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribucePo intravenózním podání je dostupnost etoposidu nejlépe vyjádřena bifazickým procesem s distribučním poločasem 1,5 hodiny a terminálním eliminačním poločasem od 4 do 11 hodin. Hodnoty celkové tělesnéclearance kolísají mezi 33-48 ml/min nebo 16-36 ml/min a podobně jako terminální eliminační poločas jsou v rozmezí 100-600 mg/m

2 nezávislé na dávce. V témže rozmezí dávek se plochy pod křivkami

plazmatické koncentrace versus čas (AUC) a hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) zvyšují lineárně s dávkou. Při denním podávání 100 mg/m

2 po 4-5 dnů se etoposid nekumuluje

v plazmě. Etoposid minimálně distribuuje do pleurální tekutiny a byl zjištěn ve slinách, játrech, slezině, ledvinách, děložní svalovině, zdravé mozkové tkáni a tkáni mozkových tumorů. Podle omezených údajů lék jen minimálně distribuuje do žluče. Není známo, zda přechází do mateřského mléka. U zvířat lék zřejmě překračuje placentární barieru. Etoposid nijak snadno neproniká do CNS (ačkoli koncentrace etoposidu v mozkomíšním moku se během úvodních 24 hodin po intravenózním podání léku obecně pohybují od neměřitelných po méně než 5 % souběžných koncentrací plazmatických, a to i po podání velmi vysokých dávek).In vitro se etoposid silně váže (97 %) na lidské plazmatické bílkoviny.

Metabolizmus a exkreceMetabolická cesta etoposidu nebyla úplně zjištěna. Zdá se, že se etoposid metabolizuje v zásadě na hydroxykyselinu; tento metabolit je pravděpodobně farmakologicky neaktivní. Další metabolity zahrnují glukuronid a konjugáty sulfátu. In vitro vykazují minimální cytotoxickou účinnost. Etoposid je odstraňován jak renálními, tak extrarenálními procesy, tj. metabolizací a biliární exkrecí. Není známo, jaký vliv na plazmatickou clearanci etoposidu má onemocnění ledvin. Biliární exkrece se zdá být vedlejší cestou eliminace etoposidu. Jen 6 % nebo méně intravenózně podané dávky lze jako etoposid získat ze žluče. Většina extrarenální clearance etoposidu připadá na metabolizaci. Hlavním močovým metabolitem etoposidu u dospělých i dětí je hydroxykyselina. Glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty etoposidu jsou vylučovány do moči a představují 5-22 % dávky.U dospělých koreluje celková tělesná clearance etoposidu s clearance kreatininu, koncentrací sérového albuminu a extrarenální clearance. U dětí se vyšší sérové hladiny ALT sdružují se sníženou celkovou tělesnou clearancí léku. Ke snížení celkové tělesné clearance etoposidu u dětí také může vést předešlé podávání cisplatiny. U dětí se přibližně 55 % dávky vylučuje během 24 hodin do moči jako etoposid. Průměrná renální clearance etoposidu je 7-10 ml/min/m

2 nebo asi 35 % celkové tělesné clearance v rámci rozmezí dávek

od 80 do 600 mg/m

2.

5.3. Překlinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

MutagenicitaMutagenní a genotoxický potenciál etoposidu byl prokázán na savčích buňkách. Etoposid způsoboval aberace počtu a struktury chromozomů u embryonálních myších buněk a lidských hemopoetických buněk, genové mutace ovariálních buněk čínského křečka a poškození DNS následkem zlomů vláken a můstků mezi DNA a bílkovinami u myších leukemických buněk.

KancerogenitaTesty kancerogenity etoposidu nebyly u laboratorních zvířat provedeny. Etoposid je nutno považovat za potenciální lidský kancerogen.

TeratogenitaEtoposid je teratogenní a embryotoxický u potkanů a myší v dávkách 1 až 3 % doporučené klinické dávky, vypočtené podle povrchu těla. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam všech pomocných látek

Kyselina citrónová, polysorbát 80, bezvodý ethanol, makrogol 300.

6.2. Inkompatibility

Do připraveného roztoku pro intravenózní podání se nesmí přidávat jiné léky.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.Chemická a fyzikální stabilita po naředění na koncentraci 0,2 mg/ml do infuzních roztoků 5% glukosy nebo 0,9% chloridu sodného byla prokázána na dobu 120 hodin při teplotě 15-25 C a po naředění na koncentraci 0,4 mg/ml do obou infuzních roztoků na dobu 24 hodin při teplotě 15-25 C.Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po naředění.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastikový kryt, krabička.Velikost balení: 1 lahvička 100 mg/ 5 ml

1 lahvička 200 mg/ 10 ml

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava pro intravenózní podání:Etoposide-Teva se ředí 5% glukosou pro intravenózní použití nebo 0,9% chloridem sodným pro intravenózní použití tak, aby výsledná koncentrace činila 0,2 mg/ml nebo 0,4 mg/ml. Etoposid se fyzikálně nemísí s jinými léky.Roztok se známkami precipitace se musí zlikvidovat (viz též Dávkování a způsob podání).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/347/98-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9.12.1998 / 10.11.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU : 10.11.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA <VNĚJŠÍM OBALU> <A> <VNITŘNÍM OBALU>

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Etoposide-TevaKoncentrát pro přípravu infuzního roztokuEtoposidum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Etoposidum 100 mg a 200 mg v lahvičkách po 5 ml a 10 ml, koncentrace roztoku je 20 mg/ml.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Kyselina citrónová, polysorbát 80, bezvodý ethanol, makrogol 300

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku1 lahvička 100 mg/ 5 ml1 lahvička 200 mg/ 10 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podáníPřed použitím si přečtete příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Po naředění ihned spotřebujte.

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny!

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/347/98-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázan na lékářský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Přečtěte pozorně údaje v přiložené příbalové informaci o dávkování, indikacích a způsobu podání.

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se- odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

{DRUH/TYP}

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Etoposide-TevaEtoposidum Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku100 mg/5 ml (200 mg/10 ml)

6.

JINÉ

Logo Teva