Stránka 1 z 7

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls112191/2011, sukls112198/2011 a sukls112201/2011 a příloha ke sp.zn. sukls229949/2010, sukls229952/2010 a sukls229953/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je ESTRAHEXAL a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ESTRAHEXAL užívat

3. Jak se ESTRAHEXAL užívá4.

Možné nežádoucí účinky

5. Uchovávání přípravku ESTRAHEXAL6.

Další informace

ESTRAHEXAL 25

ESTRAHEXAL 50

ESTRAHEXAL 100

(estradiolum hemihydricum)

náplast

Léčivou látkou je estradiolum hemihydricum 2,066 mg (odpovídá estradiolum 2,00 mg) v jedné náplasti (transdermálním terapeutickém systému) rozměru 10 cm2, což odpovídá uvolňování 25 mikrogramů estradiolu denně.

Léčivou látkou je estradiolum hemihydricum 4,13 mg (odpovídá estradiolum 4,00 mg) v jedné náplasti (transdermálním terapeutickém systému) rozměru 20 cm2, což odpovídá uvolňování 50 mikrogramů estradiolu denně.

Léčivou látkou je estradiolum hemihydricum 8,26 mg (odpovídá estradiolum 8,00 mg) v jedné náplasti (transdermálním terapeutickém systému) rozměru 40 cm2, což odpovídá uvolňování 100 mikrogramů estradiolu denně.

Pomocné látky jsou akrylátový kopolymer, pegoterát, tokoferol alfa D.

Držitel rozhodnutí o registraci

Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Německo

Výrobce

Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Německo

1. CO JE ESTRAHEXAL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

ESTRAHEXAL je transdermální terapeutický systém ve formě náplasti s obsahem ženského pohlavního hormonu estradiolu.

Stránka 2 z 7

K čemu se používá přípravek ESTRAHEXAL?

ESTRAHEXAL 25, 50, 100 je určen k léčbě klimakterických obtíží u žen po menopauze a k prevenci obtíží z vyhasnutí funkce vaječníků; jde o tyto obtíže: návaly horka, návaly pocení, projevy ochabování orgánů močových cest a ženského pohlavního ústrojí.

Dále je určen k náhradě hormonů po chirurgickém odstranění vaječníků.

Samotný přípravek ESTRAHEXAL bez doplnění dalším ženským pohlavním hormonem ze skupiny tzv. gestagenů lékař předepíše pouze ženám, kterým byla chirurgicky odstraněna děloha.ESTRAHEXAL 50, 100

Pokud máte zvýšené riziko zlomenin kvůli osteoporóze (řídnutí kostí), a nemůžete být léčena jinou formou, nebo se jiná léčba ukázala jako neúčinná, může být léčivý přípravek použit také k preventivní léčbě osteoporózy. Váš lékař by měl s Vámi zvážit všechny pro Vás vhodné možnosti.

Tento přípravek předepsal lékař osobně Vám a neměla byste jej dát nikomu jinému.

2. DŘÍVE NEŽ ZAČNETE UŽÍVAT ESTRAHEXAL Pečlivě dodržujte všechna doporučení lékaře nebo lékárníka.Dříve než začnete užívat ESTRAHEXAL, přečtěte si následující informace.

ESTRAHEXAL neužívejte pokud:



pokud jste měla jakoukoli neobvyklou nebo alergickou reakci na estrogeny nebo ostatní pomocné látky obsažené v náplasti;



pokud máte nebo jste měla rakovinu prsu, endometria (děložní výstelky) nebo jakýkoliv nádor citlivý na estrogeny (při vyhodnocení výsledků dlouhodobého užívání hormonální substituční léčby bylo zjištěno, že se při jejím užívání zvyšuje riziko vzniku nádoru prsu a stoupá s délkou užívání; toto riziko se však vrací k normálu během několika let po vysazení léčby. U žen ve věku 50 až 70 let, které hormonální substituční léčbu neužívají, bude rakovina prsu diagnostikována zhruba u 45 žen z 1000. U žen ve věku 50 až 64 let, které HRT užívají, činí počet případů rakoviny prsu zjištěných navíc na 1000 žen 2, 6 a 12, a to po 5 a 10 a 12 letech léčby HRT. Riziko není závislé na věku a je stejné bez ohledu na to, zda začnete HRT užívat ve 40, 50 nebo 60 letech. Máte-li obavy z rizika vzniku rakoviny prsu, promluvte si o rizicích a přínosech léčby hormonální substituční terapií se svým lékařem.);



krvácení z pochvy nejasného původu. Užívání HRT obsahující pouze estrogen po delší dobu může zvýšit riziko vzniku karcinomu děložní sliznice (endometrium). Užívání progesteronu u žen pomáhá snížit toto zvýšené riziko;



těžké jaterní onemocnění;trpíte poruchou krevního barviva, porfýrií;



venózní trombóza, emblóliePokud v současné době trpíte nebo jste v minulosti trpěla onemocněním cév, které bylo vyvoláno tvorbou krevních sraženin. Toto může být příčinou bolestivého zánětlivého onemocnění žil (tromboflebitida), uzávěru cév na nohou (trombóza hlubokých žil na dolních končetinách), v plicích (plicní embolie) nebo v jiných orgánech. V klinických studiích bylo zjištěno, že riziko žilní tromboembólie (ucpání žil krevní sraženinou) je u žen užívajících hormonální substituční léčbu 2 – 3x vyšší než u žen, které ji neužívají. Pravděpodobnost vzniku žilního tromboembolického onemocnění je vyšší během prvního roku léčby. U žen neužívajících hormonální substituční terapii se odhaduje, že počet případů žilního tromboembolismu, které se vyskytnou během 5letého období je asi 3 na 1000 žen ve věku 50-59 let a 8 na 1000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u zdravých žen, které užívají

Stránka 3 z 7

přípravky pro hormonální substituční terapii pět let, bude počet dodatečných případů žilního tromboembolismu během 5letého období 2 až 6 ( nejlepší odhad = 4) na 1000 žen ve věku 50-59 let a 5 až 15 ( nejlepší odhad = 9) na 1000 žen ve věku 60-69 let. Riziko žilního tromboembolického onemocnění se může přechodně zvýšit při dlouhodobé imobilizaci, vážném zranění nebo velkém chirurgickém zákroku. Víte-li o tom, že máte podstoupit operaci, která bude mít za následek dlouhodobou nepohyblivost, a to zvláště břišní operaci nebo operaci nohou, informujte prosím, svého lékaře. Lékař Vás může požádat, abyste přestala užívat HRT 4 až 6 týdnů před operací, neboť se tak sníží riziko žilního tromboembolického onemocnění. Lék budete moci začít znovu užívat, jakmile budete opět plně pohyblivá. Dojde-li u Vás k otoku nohou nebo pocítíte prudkou bolest na prsou a dýchací obtíže, okamžitě přestaňte HRT užívat a obraťte se na svého lékaře, neboť se může jednat o první příznaky žilního tromboembolického onemocnění. Obecně uznávanými rizikovými faktory pro žilní tromboembolismus jsou rizikové faktory v osobní nebo rodinné anamnéze, závažná obezita ( Body Mass Index  30 kg/m

2 )a

systémový lupus erythematosus. Ohledně křečových žil u žilního tromboembolismu nedošlo ke shodě. Pokud se po zahájení léčby žilní tromboembolismus rozvine, lék musí být vysazen.Pokud jste někdy měla infarkt myokardu, anginu pectoris nebo mozkovou cévní příhodu, promluvte si o možných rizicích a přínosech užívání HRT se svým lékařem. Riziko onemocnění srdečních cév může být v prvním roce užívání HRT mírně zvýšeno. Riziko cévní mozkové příhody se u všech žen zvyšuje s věkem. Poslední vědecká zjištění dokazují, že hormonální substituční terapie riziko postižení cévní mozkovou příhodou mírně zvyšuje. Pravděpodobnost postižení cévní mozkovou příhodou se zvyšuje v případě vysokého krevního tlaku, kouření , nadměrného pití alkoholu nebo nepravidelného srdečního rytmu.



pokud jste prodělala několik spontánních potratů;



pokud jste těhotná nebo si myslíte, že můžete být těhotná nebo kojíte.

Pokud trpíte některou z výše uvedených zdravotních potíží, poraďte se o užívání ESTRAHEXALu s lékařem.

ESTRAHEXAL užívejte zvlášť opatrně:Dříve než začnete užívat ESTRAHEXAL se Vás lékař bude ptát, jaké choroby jste prodělala v minulosti, jakými trpíte v současnosti a jaké choroby se vyskytovaly v rodině. Budete se muset podrobit kompletnímu fyzikálnímu a gynekologickému vyšetření.

Lékaři nezapomeňte sdělit, že v současné době trpíte, nebo jste v minulosti trpěla následujícími chorobami:

Výskyt nádoru prsu v rodině.



Máte bulku v prsu.



Máte nebo jste měla fibroidní (vazivový) nebo jiný nezhoubný nádor dělohy.



Endometriózu (pánevní onemocnění, které je příčinou bolestivé menstruace).



Vysoký krevní tlak.



Trpíte onemocněním srdce, ledvin nebo jater.



Máte epilepsii (padoucnici).



Trpíte na migrénu.



Máte astma.



Máte obtíže se žlučníkem.



Máte cukrovku.



Máte vysoké hladiny lipidů v krvi.



Pokud se vyskytla žloutenka nebo svědění kůže v souvislosti s užíváním estrogenů nebo v těhotenství.



Trpíte otosklerózou (ztráta sluchu způsobená onemocněním ušních kůstek).

Stránka 4 z 7

Pokud se u Vás některé výše uvedené potíže vyskytují, může lékař požadovat některá zvláštní opatření.

Ujistěte se, že jste lékaře informovala o tom, že je u Vás zvýšené riziko žilní trombózy (tvorba krevních sraženin v žilách), riziko se zvyšuje s věkem a také:

Pokud Vy nebo někdo v přímém příbuzenstvu trpěl trombózou žil, výskytem krevních sraženin v cévách dolních končetin nebo v plicních cévách.



Pokud máte nadváhu.



Pokud trpíte systémovým lupus erythematodes.



Pokud máte žilní varixy (městky).

Mohou ESTRAHEXAL užívat děti?

Nikoliv, ESTRAHEXAL nesmí být podáván dětem.

Těhotenství a kojení:ESTRAHEXAL nesmíte užívat, pokud jste těhotná, mohlo by dojít k poškození nenarozeného dítěte. ESTRAHEXAL také nesmíte užívat, pokud kojíte. Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: ESTRAHEXAL neovlivňuje schopnost řídit automobil nebo obsluhovat stroje.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky:Účinky náplastí ESTRAHEXAL a účinky jiných současně užívaných léků se mohou navzájem ovlivňovat. Váš lékař má být proto informován o všech lécích, které v současné době užíváte, které jste užívala v nedávné minulosti nebo které začnete užívat, a to na lékařský předpis i bez něj. Jestliže Vám jiný lékař bude předepisovat nebo doporučovat nějaký další lék, informujte ho, že již užíváte náplasti ESTRAHEXAL. Než začnete současně s užíváním náplastí ESTRAHEXAL užívat nějaký volně prodejný lék, poraďte se s lékařem.Týká se to především léků: proti úzkosti (např. meprobamat), proti epilepsii (padoucnici) např. fenobarbital, fenytoin nebo karbamazepin; léků proti zánětu nazývané fenylbutazon, antibiotika a jiné protiinfekční přípravky (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz, ritonavir, nelfinavir); dále to jsou některé rostlinné přípravky obsahující např. nať třezalky. Vzhledem k možnosti vzájemného ovlivnění může být nezbytné, aby Vám lékař upravil dávkování některých léků.

3. JAK SE ESTRAHEXAL POUŽÍVÁDodržujte všechny instrukce, které Vám dal lékař nebo lékárník. Bez porady s lékařem neměňte dávkování ani neukončujte léčbu.

Jaké množství přípravku ESTRAHEXAL máte používat a jak často?

Sílu přípravku (tj. zda užívat přípravek ESTRAHEXAL 25 , 50 nebo 100) Vám určí lékař. Pokud Vám lékař nepředepsal jinak, přípravek ESTRAHEXAL přikládejte 2krát týdně, tj. novou náplast přiložíte střídavě vždy za 3 a pak za 4 dny.

Jak a kdy máte používat přípravek ESTRAHEXAL?

1. Jednotlivé náplasti jsou baleny zvlášť. Těsně před aplikací natrhněte ochrannou obálku jedné jednotlivé náplasti na jednom z míst, označených u dvou rohů obálky, a opatrně odtrhněte okraj obálky; náplast vyjměte z obalu opatrně tak, aby se nepoškodila.

2. Náplast opatrně ohýbejte v perforovaném zářezu opakovaně sem a tam tak dlouho, až se většina krycí folie podle zářezu oddělí od lepící plochy vlastní eliptické náplasti. Tuto část krycí folie

Stránka 5 z 7

uchopte za jeden z okrajových hrotů, který se při ohýbání uvolnil, a tuto část krycí folie z náplasti stáhněte.

3. Uvolněnou část lepivé plochy náplasti přiložte na zdravé a dobře očištěné místo na kůži zadní plochy hýždí.

4. Zbývající dosud překrytou část náplasti lehce nadzvedněte a opatrně odstraňte zbývající část krycí folie; pak náplast přilepte celou plochou na kůži.

5. Bezprostředně po nalepení celou plochu náplasti asi 10 sekund pevně přitlačujte plochou rukou na kůži.

6. Pro každé další přiložení náplasti volte nové, dosud nepoužité místo na kůži. Náplast nesmíte nalepovat na prsy.

Náplast je třeba chránit před přímým slunečním světlem.

Při manipulaci je třeba vyhnout se dotyku s lepící plochou.

Bezprostředně před nalepením náplasti nesmíte na příslušné místo kůže nanášet žádnou mast.

Správně přiložená náplast zůstává pevně přilepená také při koupání, sprchování a různých typech tělesné aktivity. Pokud by se při koupeli v horké vodě nebo v sauně náplast odlepila, je třeba použít novou náplast; odlepenou náplast znova nepřilepujte.

Jak dlouho máte přípravek ESTRAHEXAL užívat?ESTRAHEXAL se má užívat jen po dobu nezbytně nutnou. Obvykle budete ESTRAHEXAL užívat po dobu několika měsíců nebo déle. Pomůže Vám to k překonání projevů po menopauze a k prevenci řídnutí kostí. Pravidelně byste měla chodit na kontrolu k lékaři, který posoudí přínos a riziko léčby a také zváží, zda i nadále máte náplasti užívat. U žen, které užívají hormonální substituční léčbu, je zvýšené riziko výskytu krevních sraženin v cévách, nádoru prsu nebo dělohy, srdečního onemocnění nebo mozkové cévní příhody. Pokud Vám nebyla provedena hysterektomie (operativní odstranění dělohy), předepíše Vám lékař ještě tablety, které obsahují jiný typ hormonu nazývaný progestin, abyste je užívala jako doplněk léčby náplastmi, aby se snížilo riziko výskytu nádoru dělohy. Na konci období léčby progestinem se obvykle dostaví krvácení z vysazení. Lékaře informujte, pokud krvácení bude nepravidelné.U žen, které užívají samotný estrogen delší dobu, je zvýšené riziko výskytu nádoru vaječníku ve srovnání s ženami, které estrogen neužívaly. Souvislost mezi nádorem vaječníku a léčbou přípravkem ESTRAHEXAL není známa. S lékařem byste se měla poradit o přínosu a riziku léčby při Vašem současném zdravotním stavu.

Jestliže jste zapomněla použít ESTRAHEXALJestliže zapomenete náplast vyměnit, udělejte to, jakmile si vzpomenete. Je jedno který den to bude, dále pokračujte podle dávkovacího rozvrhu.

Jestliže jste použila více ESTRAHEXALu než jste mělaVzhledem ke způsobu aplikace náplasti ESTRAHEXAL je předávkování nepravděpodobné.

Pokud používáte ESTRAHEXALMusíte chodit pravidelně na lékařskou prohlídku (tj. nejméně jednou za rok). U některých pacientek může být nutná častější kontrola. S lékařem byste se měla poradit o úpravě dávkování nebo o pokračování léčby. Pokud užíváte HRT, doporučuje se, stejně jako u všech žen, pravidelné vyšetření prsů, stejně jako samovyšetřování, o kterém Vás lékař poučí. Toto je prevence proti nežádoucímu účinku HRT. V případě podezření se poraďte s lékařem.

Stránka 6 z 7

Lékaře informujte také o plánované operaci. Pokud musíte jít neočekávaně do nemocnice, informujte lékaře, který Vás přijímá, že užíváte ESTRAHEXAL. Riziko vzniku krevních sraženin v žilách může být dočasně zvýšeno, jako výsledek operace, závažného poranění nebo prodlouženého pobytu na lůžku. Léčba ESTRAHEXALem smí být obnovena, teprve až jste plně mobilní. Pokud si myslíte, že Vám léčba nepomáhá, nebo se při užívání náplastí ESTRAHEXAL necítíte dobře, poraďte se s lékařem.Pokud máte nějaké dotazy nebo nejasnosti, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKYVšechny léky mohou mít nežádoucí účinky. Někdy jsou závažné, ale většina z nich je mírná nebo středně závažná.

Vyhledejte neprodleně lékaře a odstraňte náplast, pokud se u Vás vyskytnou následující příznaky 

Příznaky alergické reakce: náhlé dýchací potíže, svíravá bolest na hrudi, generalizovaná vyrážka, otoky nebo svědění, anafylaktická reakce, angioedém



příznaky žloutenky: zežloutnutí kůže, očního bělma



Bolesti v lýtkách, svírání na hrudi, náhlé zkrácení dechu, kašlání krve, rychlý puls nebo závratě (příznaky tromboembolie). V klinických studiích bylo zjištěno, že riziko žilní tromboembolie (ucpání žil krevní sraženinou) je u žen užívajících hormonální substituční léčbu 2 – 3x vyšší než u žen, které ji neužívají.



Příznaky srdečního záchvatu: bolesti na hrudi, závratě, nevolnost, krátký dech, dušnost, nepravidelný puls. Jestliže jste měla anginu pektoris nebo infarkt, promluvte si o možných rizicích a přínosech užívání HRT se svým lékařem. Riziko onemocnění srdečních cév může být v prvním roce užívání HRT mírně zvýšeno.



Příznaky mozkové cévní příhody: kolaps, znecitlivění nebo slabost rukou nebo nohou, bolest hlavy, závratě a zmatenost, poruchy zraku, obtíže polykat, nezřetelná řeč a ztráta řeči. Riziko cévní mozkové příhody se u všech žen zvyšuje s věkem. Poslední vědecká zjištění dokazují, že hormonální substituční terapie riziko postižení cévní mozkovou příhodou mírně zvyšuje. Pravděpodobnost postižení cévní mozkovou příhodou se zvyšuje v případě vysokého krevního tlaku, kouření, nadměrného pití alkoholu nebo nepravidelného srdečního rytmu.

Výše uvedené příznaky jsou závažné a vyžadují naléhavou lékařskou pomoc. Tyto příznaky jsou vzácné.

Pokud se u Vás vyskytnou následující příznaky, informujte lékaře:

Vyrážka a svědění velké plochy kůže



Svědění pod náplastí, zarudnutí kůže po odstranění náplasti



Napětí nebo bolestivost prsů



Špinění (krvácení v období mezi menstruacemi)



Zvýšení krevního tlaku



Závratě, nevolnost, křeče v břiše, nadýmání



Bolesti hlavy



Neobvyklé změny tělesné hmotnosti, otoky nebo hromadění tekutin v dolních končetinách, bolesti nohou, zvětšení varikozních žil.



Deprese, nervozita, poruchy libida.

Dále se může vyskytnout i rakovina vaječníků nebo rakovina prsu.

Stránka 7 z 7

U žen, které užívají po dobu nejméně 5 až 10 let HRT založenou pouze na bázi estrogenu a jimž byla odstraněna děloha, může být riziko vzniku rakoviny vaječníků o něco vyšší než u žen, které hormonální substituci nikdy neužívaly. Není jisté, zda s sebou dlouhodobé užívání přípravků kombinované estrogen/progestagenové hormonální substituční terapie nese jiné riziko, než použití přípravků obsahujících pouze estrogeny. Při vyhodnocení výsledků dlouhodobého užívání hormonální substituční léčby bylo zjištěno, že se při jejím užívání zvyšuje riziko vzniku nádoru prsu a stoupá s délkou užívání; toto riziko se však vrací k normálu během několika let po vysazení léčby.

V závislosti na dávce estrogenu a délce léčby je hlášený vzrůst rizika rakoviny endometria u pacientek užívajících estrogeny bez protiváhy gestagenů vyšší ve srovnání s ženami, které neužívaly tuto léčbu. Přidáním gestagenu k samotné estrogenové léčbě se značně snižuje toto riziko, které se dále minimalizuje omezením počtu let léčby.

Po čtyřletém sledování žen průměrného věhu 71 let, které perorálně užívaly kombinaci estrogenu s gestagenem, bylo nalezeno zvýšení pravděpodobnosti rozvoje demence z 22 žen (bez HRT) na 1000 sledovaných na 45 (s HRT) na 1000 sledovaných. Není známo, zda lze toto zjištění aplikovat u mladších menopauzálních žen nebo u jiných HRT příptavků jako je Estrahexal.

Co dělat, objeví-li se nežádoucí účinky?

Zjistíte-li jakékoli nežádoucí nebo neobvyklé účinky - i takové, které nejsou v této informaci uvedeny - informujte o tom, prosím, svého lékaře, který rozhodne o dalším postupu.

5. UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU ESTRAHEXAL

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu!

Jak dlouho můžete uchovávat přípravek ESTRAHEXAL po otevření?

Po otevření obálky s náplastí náplast ihned přiložte.

Přípravek ESTRAHEXAL uchovávejte při teplotě do 30 oC. Neuchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem.

6. DALŠÍ INFORMACE

Velikost baleníESTRAHEXAL 25: 6, 18 nebo 24 náplastíESTRAHEXAL 50: 6, 18 nebo 24 náplastíESTRAHEXAL 100: 6, 18 nebo 24 náplastí

Datum poslední revize textu: 23.11.2011

Stránka 1 z 13

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls112191/2011 a příloha ke sp.zn. sukls229949/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ESTRAHEXAL 25

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Estradiolum hemihydricum 2,066 mg (odpovídá estradiolum 2,00 mg) v jedné náplasti

(transdermálním terapeutickém systému) rozměru 10 cm2, za 24 hodin se uvolní 25 g estradiolu.

Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Popis přípravku: oválná průsvitná vícevrstevná náplast složená z bezbarvé ochranné folie, z adhezívní vrstvy obsahující účinnou látku (účinná plocha 10 cm2) a z průhledné lesklé snadno snímatelné obdélníkové folie (polyester/silikon o rozměru 38x46 mm) s bílým potiskem (název přípravku a logo firmy Hexal).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

ESTRAHEXAL 25 je určen k léčbě klimakterických obtíží a k prevenci obtíží z vyhasnutí

ovariálních funkcí.

Bez současného pravidelného podávání hormonů corpus luteum (gestagenů) se ESTRAHEXAL

25 v průběhu klimakteria a po klimakteriu může podávat pouze ženám, u nichž byla provedena hysterektomie.

Přípravek ESTRAHEXAL 25 má tyto indikace:

- Obtíže a změny vyplývající z ukončení ovariálních funkcí s následným deficitem estrogenů v

průběhu klimakteria a po klimakteriu: Návaly horka, profúzní pocení, projevy involuce a atrofie orgánů urogenitálního systému.

- Substituce estrogenů po ovarektomii (arteficiální menopauza vyvolaná chirurgickým výkonem).

4.2 Dávkování a způsob podání

Při substituci deficitu estrogenů se transdermální systémy s estradiolem přikládají 2x týdně, tj.

nová náplast se přiloží střídavě vždy za 3 a 4 dny.

Terapie se má zahájit transdermálním systémem, který obsahuje 4 mg estradiolu (ESTRAHEXAL

50). V dalším průběhu léčby se dávkování individuálně upraví podle potřeby.

Stránka 2 z 13

ESTRAHEXAL 25 je vhodný pro ty pacientky, u nichž se po začáteční dávce 4 mg estradiolu v

transdermálním systému, podávaném po dobu 2 cyklů, objevily projevy předávkování - např. pocit napětí v prsech, fluor vaginalis, abnormální krvácení, retence vody anebo flatulence.

Pro udržovací terapii je nutno zásadně používat nejnižší účinnou dávku.

Způsob podání

1. Jednotlivé náplasti jsou baleny zvlášť. Těsně před aplikací se ochranná obálka jedné jednotlivé

náplasti natrhne na jednom z míst, označených u dvou rohů obálky, a opatrně se odtrhne okraj obálky; náplast se vyjme z obalu opatrně tak, aby se nepoškodila.

2. Náplast se opatrně ohýbá v perforovaném zářezu opakovaně sem a tam tak dlouho, až se většina

krycí folie podle zářezu oddělí od lepící plochy vlastní eliptické náplasti. Tato část krycí folie se uchopí za jeden z okrajových hrotů, který se při ohýbání uvolnil, a tato část krycí folie se s náplasti stáhne.

3. Uvolněná část lepivé plochy náplasti se přiloží na zdravé a dobře očistěné místo na kůži zadní

plochy hýždí.

4. Zbývající dosud překrytá část náplasti se lehce nadzvedne a opatrně se odstraní zbývající část

krycí folie; náplast se pak přilepí celou plochou na kůži.

5. Bezprostředně po nalepení se celá plocha náplasti asi 10 sekund pevně přitlačuje plochou rukou

na kůži.

6. Při každé další aplikaci se volí nové, dosud nepoužité místo na kůži. Náplast se nesmí aplikovat

na prsy.

Náplast je třeba chránit před přímým slunečním světlem.

Při manipulaci je třeba vyhnout se dotyku s lepící plochou.

Bezprostředně před nalepením se na příslušné místo kůže nesmí nanášet mast.

Správně přiložená náplast zůstává pevně přilepená také při koupání, sprchování a různých typech

tělesné aktivity. Pokud by se při koupeli v horké vodě nebo v sauně náplast odlepila, je třeba použít novou náplast, odlepená náplast se znova nepřilepuje.

Trvání terapie

Přípravek ESTRAHEXAL 25 se obvykle podává cyklicky, tj. po dobu 3 týdnů, po kterých

následuje 1 týden bez terapie.

Kontinuální necyklická terapie přichází v úvahu u žen po hysterektomii anebo u pacientek, u

nichž se v období bez terapie objevují intenzívní příznaky nedostatku estrogenů.

Terapii je třeba kombinovat s perorální sekvenční terapií gestagenem. Gestagen se podává

posledních 10 až 12 dnů terapie estradiolem. Při cyklické terapii to znamená, že se 3 transdermální náplasti podávají bez aplikace gestagenu, další 3 transdermální náplasti s každodenním podáváním gestagenu. Jeden další týden zůstává pacientka bez terapie.

4.3

Kontraindikace

ESTRAHEXAL 25 nesmějí užívat ženy za kterékoli z těchto situací:-

Známá přecitlivělost vůči kterékoli složce transdermálního terapeutického systému

-

Zjištěný nebo suspektní karcinom prsu anebo karcinom prsu v anamnéze

-

Zjištěné nebo suspektní estrogen-dependentní maligní tumory včetně karcinomu endometria

-

Diagnosticky blíže neobjasněné nenormální krvácení z vaginy

-

Těžká porucha jater

Stránka 3 z 13

-

Venózní trombóza a embolie (VTE, venous thromboemboljusm) např. trombóza hlubokých vén, plicní embolie), přítomná anebo v anamnéze

-

Trombofilické poruchy anebo tromboflebitida

-

Arteriální tromboembolické onemocnění (např. ischemická choroba srdeční, iktus), stávající nebo v anamnéze

-

Porfyrie

-

Zjištěná nebo suspektní gravidita

-

Období kojení

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

UpozorněníOsteoporózaPři zahájení HRT (Hormone Replacement Therapy, substituční hormonální léčba) k prevenci osteoporózy je třeba pečlivě zvážit očekávaný prospěch oproti rizikům u dané pacientky. Jestliže rizika převažují nad prospěchem, je nutno uvážit o potenciálním alternativním způsobu léčby. Doporučuje se provádět periodické hodnocení průběhu léčby.

Kontaktní senzitizaceJe známo, že kontaktní senzitizace se může objevit při každé topické aplikaci. Závažní reakce přecitlivělosti je sice je velmi vzácná, je však třeba upozornit ženy, u nichž se vyvinula senzitizace vůči kterékoli složce náplasti, že při pokračující expozici vyvolávajícímu agens se může vážná reakce hypersenzitivity vyvinout.

Závažné anafylaktické / anafylaktoidní reakce a angioedémPo uvedení na trh byly hlášeny případy anafylaktických / anafylaktoidních reakcí, které se vyvinulykdykoliv v průběhu terapie EXTRAHEXALem 25 a vyžadovaly lékařské vedení. Bylyzaznamenány reakce postihující kůži (kopřivka, svědění, otok rtů, jazyka a obličeje), dýchací cesty(respiratory compromise) anebo trávicí trakt (bolesti břicha, zvracení). V post-marketingovémpoužití ESTRAHEXALu 25 došlo k angioedému postihujícímu oko / víčka, obličej, hltan, hrtan, jazyk a končetiny (ruce, nohy, kotníky a prsty), s anebo bez kopřivky, který vyžadoval lékařský zásah. Pokud angioedém postihuje jazyk, hlasivky anebo hrtan, může dojít k obstrukci dýchacích cest. Pacientkám, u nichž se po léčbě ESTRAHEXALem 25 vyvinul angioedém, nemá být ESTRAHEXAL 25 znovu podáván.

Estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému, a to zejména u žen s hereditárnímangioedémem.

Kardiovaskulární onemocněníHRT se nepoužívá k prevenci kardiovaskulárních onemocnění.

Rozsáhlé klinické studie (Women´s Health Initiative, WHI, a Estrogen/Progestin Replacement Study) vyhodnotily riziko kardiovaskulárních příhod při používání přípravků HRT v těchto studiích.

Studie WHI (Women´s Health Iniative) byly rozsáhlé randomizované klinické studie provedené buď s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním konjugovaného ekvinního estrogenu (CEE) a medoxyprogesteron-acetátu (MPA) při době sledování v průměru 5,2 roků anebo s orálním podávání CEE při průměrné době sledování 6,8 roků. Při kombinovaném kontinuálním sledování perorálně podávané HRT ve studii WHI bylo absolutní zvýšení rizika postižení koronárních cév 7 dalších případů na 10.000 pacientoroků (37 proti 30) u žen léčených HRT, a

Stránka 4 z 13

relativní riziko bylo 1,29. Ve studii WHI pouze s estrogenem použití CEE samotného neovlivnilo incidenci koronárního onemocnění u žen po menopauze.

Mimoto obě studie WHI ukázaly zvýšenou incidenci iktu. Jako absolutní zvýšení rizika ve studii s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním CEE a medoxyprogesteron-acetátu (MPA) přibylo 8 případů navíc na 10.000 pacientoroků (29 oproti 21) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 1,41. Absolutní riziko ve studii s kontinuálním podáváním CEE bylo 12 případů navíc na 10.000 pacientoroků (44 oproti 32) u žen léčených HRT, relativní riziko bylo 1,39.

Studie HERS (Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study), kontrolovaná klinická studie s použitím CEE a MPA k sekundární prevenci u postmenopauzálních žen s prokázaným postižením srdce, ukázala zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod v prvním roce užívání a žádný prospěch pro kardiovaskulární situaci později.

Dosud nebyly provedeny randomizované kontrolované klinické studie, které by určily riziko kardiovaskulátní morbidiby nebo mortality anebo iktu při používání kombinovaných transdermálních HRT-přípravků s estrogenem a gestagenem. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost kardiovaskulárních příhod a iktu je odlišná při použití transdermáního terapeutického systému ESTRAHEXAL 25.

Venózní trombózy a tromboemboliePodávání samotného estrogenu i kombinace estrogenu s progesteronem k HRT je spojeno s vyšším rizikem vývoje venózních trombóz a teromboembolií (venous thromboembolism, VTE), např. trombózy hlubokých žil anebo plicní embolie.

Některé ramdomizované studie (např. WHI se samotných estrogenem, WHI s kombinovanou HRT, HERS) a epidemuiologické studie nalezly dvojnásobně až trojnásobně vyšší riziko u osob léčených proti neléčených.

Kontinuální kombinovaná studie WHI (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění) ukázala zvýšenou incidenci plicní embolie. Absolutní zvýšení rizika bylo 8 dalších případů na 10.000 pacientoroků (15 proti 7) u žen léčených HRT, a relativní roziko bylo 2,13.

Zvýšení rizika bylo nalezenou pouze u žen, které HRT aktuálně užívaly, riziko nepřetrvávalo u těch, které HRT užívaly pouze v minulosti. Zdá se, že riziko bylo vyšší v prvních létech užívání ve srovnání s léty pozdějšími.

U žen, které HRT neužívaly, bylo zjištěno, že počet případů VTE, které se objeví v průběhu pětiletého období je zhruba 3 na 1.000 žen ve věku 50 až 59 let, a 8 na 1.000 žen ve věku 60 až 69 let. Bylo zjištěno, že u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se počet VTE zvýší přibližně o 2 až 6 navíc na 1.000 žen ve věku 50 až 59 let o 5 až 15 navíc na 1.000 že ve věku 60 až 69 let.

Proto je třeba zvažovat riziko i očekávaný prospěch velmi pečlivě při rozhovoru s pacientkou při předpisování HRT ženám, u nichž existuje i takový rizikový faktor vzniku VTE, který není uveden v oddíle 4.3 Kontraindikace.

Všeobecně známé rizikové faktory pro VTE zahrnují tromboembolické onemocnění v osobní nebo rodinné anamnéze (výskyt VTE u blízkého příbuzného v již v mladém věku může svědčit pro genetickou predispozici), obezita (BMI >30 kg/m

2) a systémový lupus erythematosus (SLE).

Riziko VTE se zvyšuje také věkem. Není jednota v názorech o možném významu varikózních žil pro VTE.

Stránka 5 z 13

V anamnéze je třeba zjišťovat také spontánní aborty, aby se vyloučila trombofilická predispozice. U žen, u nichž je tato diagnóza potvrzena, se použití HRT považuje za kontraindikované.

Riziko VTE může být dočasně zvýšeno dlouhodobou imobilizací, závažným elektivním nebo posttraumatickým chirurgickým výkonenm nebo závažným traumatem. U žen užívající HRT je třeba věnovat zcela mimořádnou pozornost profylaktickým opatřením k prevenci VTE po chirurgickém výkonu. V závislosti na důvodu a trvání imobilizace je třeba uvážit dočasné přerušení HRT několik týdnů předem, pokud je to možné. Terapie se nemá znova zahájit, dokud žena není plně mobilní.

Ženy je třeba upozornit, aby vyhledaly lékaře ihned, jakmile by zjistily příznak možné embolické příhody (např. bolestivý otok nohy, náhlou bolest na hrudi, dušnost).

Jestliže se venózní tromboembolická porucha vyvine po zahájení léčby, je třeba terapii přerušit.

Karcinom prsuRandomizované kontrolované studie i epidemiologické studie zjistily zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících HRT. Z žen užívajících kombinovanou estrogen-gestagenovou HRT bylo riziko potenciálně vyšší než u žen užívajících pouze estrogen samotný. Riziko rozvoje dalších případů karcinomu prsu navíc se zvyšuje s dobou užívání samotného estrogenu i kombinované estrogen-gestagenové HRT.

Kontinuální kombinovaná studie WHI ukázala (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění), že absolutní zvýšení rizika invazivního karcinomu prsu je 8 případů navíc na 10.000 pacientoroků (38 proti 30) u žen léčených HRT a relativní riziko je 1,26.

V metaanalýze 51 epidemiologických studií provedených v sedmdesátých až časných devadesátých létech 20. století byla kumulativní incidence karcinomu prsu u žen, které HRT neužívaly, zhruba 45 na 1.000 žen ve věku 50 – 70 let. Kumulativní počty případů navíc u karcinomu prsu diagnostikovaných na 1.000 žen, které začaly užívat HRT mezi svým 50 až 70 rokem, a užívaly ji po 5, 10 nebo 15 let, byly 2, 6 a 12 případů navíc.

Počet případů rakoviny prsu navíc je velmi podobný u žen, které zahájily HRT ve věku mezi 45 až 65 let, bez zřetele k jejich věku při zahájení terapie.

Zdá se, že hodnota zvýšeného rizika se po ukončení terapie vrací k výchozím hodnotám v průběhu zhruba 5 let.

Pro určení výše rizika vzniku rakoviny prsu dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické studie s transdermálními HRT-přípravky, ať již čistě estrogenovými anebo kombinovanými estrogen-gestagenovými. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost karcinomu prsu je odlišná při použití transdermáního terapeutického systému ESTRAHEXAL 25.

Ženy je třeba upozornit, že změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře. Je třeba provést potřebná vyšetření včetně mamografie v souladu s běžnými screeningovými postupy a upravená podle klinických potřeb příslušné pacientky.

Karcinom endometriaRiziko karcinomu endometria je u uživatelek samotných estrogenů s intaktní dělohou větší než u žen, které estrogenovou HRT neužívají; zdá se, že závisí na trvání léčby a na dávce estrogenu. Zdá

Stránka 6 z 13

se také, že největší riziko je spojeno s dlouhodobím užíváním. Bylo zjištěno, že přiměřená průvodní terapie gestagenem snižuje incidenci hyperplazie endometria a tím i potenciální riziko karcinomu endometria, spojené s dlouhodobým užíváním terapie estrogeny.

Ve všech případech diagnosticky neobjasněného přetrvávajícího vaginálního krvácení nebo špinění je třeba zahájit příslušná diagnostická opatření včetně vyšetření vzorku endometria, pokud je to indikováno; je třeba vyloučit abnormality a znova uvážit o pokračování v léčbě.

Karcinom ovariaV některých epidemiologických studií bylo dlouhodobé užívání estrogenů samotných i estrogenů s gestageny u hysterektomovaných a nehysterektomovaných žen spojeno se zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovaria.

DemenceV randomizované placebem kontrolované pomocné studii WHI, tj. ve Women´s Health Iniative Memory Study (WHIMS), bylo nalezeno, že ženy ve věku 65 let a starší (průměrného věku 71 let), léčené perorálně CEE a MPA průměrně po 4 roky sledování, mají dvojnásobně zvýšené riziko pravděpodobnosti vzniku demence. Absolutní zvýšení rizika pravděpodobnosti vývoje demence u žen léčených CEE/MPA bylo 23 případů navíc na 10.000 pacientoroků (45 proti 22), relativní riziko bylo 2,05.

V randomizované, placebem kontrolované pomocné studii WHI (WHIMS) s estrogenem samotným, absolutní zvýšení rizika pravděpodobného vzniku demence po průměrně 5,2-letém sledování bylo 12 případů navíc na 10.000 pacientoroků (37 proti 25) u žen léčených CEE a relativní riziko bylo 1,49; riziko nedosáhlo hodnot statistické významnost (p = 0,18) ve srovnání s placebem. Protože obě substudie byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda tyto nálezy platí také pro mladší menopauzální ženy.

Dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické studie u transdermální čistě estrogenové anebo kombinované estrogen-gestagenové HRT k určení rizika pravděpodobného vzniku demence. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost demence je odlišná při použití transdermáního terapeutického systému ESTRAHEXAL 25.

Opatření před zahájením terapie přípravkem ESTRAHEXAL 25Před zahájením nebo obnovením HRT-terapie je třeba provést kompletní osobní a rodinnou anamnézu a přiměřené fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů, viz oddíl Kontraindikace, a výše).

Je třeba zaměřit se na co nejnižší dávkování a na co nejkratší trvání terapie.

Ženám po hysterektomii, které potřebují postmenopauzální hormonální substituční léčbu, se má podávat pouze estrogenová náhradní terapie, pokud tomu nebrání jiný důvod (např. endometrióza).

Při rizikových faktorech estrogen-dependentních tumorů (např. tehdy, jestliže přímá příbuzná někdy měla karcinom prsu) je třeba opatrnost.

Ženy je třeba upozornit, že ESTRAHEXAL 25 není kontraceptivum a že ani nezlepší fertilitu.

Stránka 7 z 13

Monitorování v průběhu terapie přípravkem ESTRAHEXAL 25V průběhu terapie se doporučuje provádět pravidelné kontroly, jejichž povaha a frekvence se upraví podle situace u příslušné pacientky. U žen léčených HRT je třeba v určitých intervalech pečlivě hodnotit míru rizika a očekávaného prospěchu a je nutné periodicky hodnotit potřebu HRT.

Pečlivě je třeba ženu monitorovat, jestliže se u ní objevuje nebo dříve objevily – např. v průběhu těhotenství anebo předchozí hormonální léčby – zejména: leiomyom nebo endometrióza, tromboembolické poruchy, srdeční selhání, hypertenze, poruchy ledvin nebo jater (např. jaterní adenom), diabetes mellitus s postižením cév anebo bez něho, cholelitiáza, migréna nebo silné bolesti hlavy, systémový lupus erythematosus, hyperplazie endometria, epilepsie, astma, otoskleróza, onemocnění žlučníku, žloutenka se vztahem k estrogenům a pruritus.

Je třeba vzít v úvahu, že tyto situace se mohou znovu objevit anebo zhoršit v průběhu léčby estrogeny.

Při zhoršení kterékoli z výše uvedených poruch anebo při podezření na ni v průběhu HRT je nutné znova zhodnotit přínos a riziko HRT.

Estrogeny mohou vyvolat retenci tekutin, a proto je třeba ženy se srdeční nebo renální dysfunkcí pečlivě monitorovat.

V průběhu HRT je nutno pečlivě sledovat ženy s hypertriglyceridémií, protože u této skupiny pacientek byly při perorální aplikaci HRT vzácně popsány případy vysokého vzestupu plazmatických triglyceridů vedoucí k pankreatitidě.

Ačkoli dosavadní pozorování naznačují, že estrogeny včetně transdermálně podávaného estradiolu nezasahují rušivě do metabolismu sacharidů, je třeba diabetičky při zahájení terapie monitorovat, pokud nebudou k dispozici další informace.

Aby se zajistilo, že hladina hormonu štítné žlázy setrvá v přijatelném rozmezí, je třeba pravidelně monitorovat funkci štítné žlázy pravidelně u pacientek, které potřebují substituční terapii hormonem štítné žlázy a které užívají také estrogen. Přerušení terapie přípravkem ESTRAHEXAL 25Terapii je nutno přerušit v těchto případech: žloutenka nebo zhoršení jaterní funkce, významné zvýšení krevního tlaku, znova se objevující bolesti migrénového typu, těhotenství, anebo situace popsané v bodě 4.3 Kontraindikace.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů a gestagenů může zvýšit saoučasné užívání látek, které indukují metabolizující enzymy, zejména enzymy systému cytochromu P450; jde např. o antiepileptika (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), meprobamát, fenylbutazon a některé látky používané proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Opatrnosti je zapotřebí u žen, které užívají buď inhibitory proteázy (např. ritonavir a nelfinavir), o nichž je známo, že silně inhibují enzymy sysétmu cytochromu P450, anebo naopak látky, které zvyšují účinky současně podávaných steroidních hormonů.

Stránka 8 z 13

Rostlinné přípravky obsahující třezalku (Hypericum perforatum) mohou urychlit dekompozici estrogenu a gestagenu.

Klinicky může urychlení metabolismu estrogenů a gestagenů vyvolat snížení jejich účinnosti a změny profilu děložního krvácení.

Při transdermálním podávání HRT se obchází first pass effect v játrech, a proto mohou být transdermáně aplikované estrogeny méně ovlivněny enzymovými induktory než perorálně aplikované hormony.

Estrogenová terapie může pozměnit výsledky některých laboratorních testů, např. test tolerance glukózy nebo test funkce štítné žlázy.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíESTRAHEXAL 25 se v těhotenství podávat nesmí. Při aplikaci těhorné ženě mohou estrogeny vyvolat poškození plodu.

KojeníESTRAHEXAL 25 se v období kojení podávat nesmí.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiíích a hlášené na základě postmarketingových zkušeností jsou uvedeny v souladu se systémem MEDRA. V každé třídě orgánového systému jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti výskytu, od nejčastějších sestupně k nejméně častým. V každé skupině četnosti jsou pak nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle závažnosti. Dále je pro jednotlivé skupiny četnosti uvedena charakteristika podle této konvence (CIOMS III):Velmi časté ( ≥1/10)Časté (≥1/100 až <1/10)Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 1Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté: Karcinom prsu

Poruchy imunitního systémuVelmi vzácné: Anafylaktoidní reakce (5)Neznámé frekvence*: Hypersenzitivita(zahrnující anafylaktickou reakci a angioedém)

Psychiatrické poruchyNeznámé frekvence*: Deprese, nervozita, afektivní labilita, poruchy libida

Poruchy nervového systémuČasté: Bolesti hlavy

Stránka 9 z 13

Vzácné: ZávratěNeznámé frekvence*: Migréna Cévní poruchyVelmi vzácné: Embolie, hypertenze, žilní varixy (včetně exacerbací)

Gastrointestinální poruchyČasté: Nauzea, bolesti v břiše, abdominální distenzeVelmi vzácné: Abnormální hodnoty jaterních testů, cholestatická žloutenkaNeznámé frekvence*: Cholelitiáza, zvracení, průjem, poruchy žlučníku

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi vzácné: Kontaktní dermatitida, poruchy pigmentace, generalizovaný pruritus,

generalizovasný exantém

Neznámé frekvence*: Alopecie, chloasma

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVzácné: Bolesti končetin (bolesti v nohou (4))Neznámé frekvence*: Bolesti v zádech

Poruchy reprodukčního systému a prsuVelmi časté: Pocit diskomfortu v prsech (1), krvácení z průniku (2,3)Neznámé frekvence*: Hyperplazie endometria, leiomyom uteru, bolesti v prsech, pocit napětí

v prsech

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté: Reakce v místě aplikaceVzácné: Edém, zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti

(*) Hlášeno ve zkušenostech postmarketingového sledování.(1) Známka účinku estrogenu, známka předávkování.(2) Obvykle známka předávkování estrogenu.(3) Při přiměřené kombinaci estrogenu s gestagenem se objevuje pravidelné krvácení z odnětí, tak

jak tomu je při normálním menstruačním cyklu. Tak jako každá terapie estrogenem může také transdermální estrogenní léčba vyvolat hyperplazii endometria, pokud přívod estrogenu není doplněn přiměřenou dávkou gestagenu.

(4) Bolest není v souvislosti s tromboembolickým onemocněním a obvykle bývá přechodná,

setrvává 3 – 6 týdnů. Jestliže přetrvává déle, je třeba snížit dávkování estrogenu.

(5) Některé tyto ženy měly alergické poruchy v anamnéze.

V souvislosti s některými postupy kombinované trapie estrogenem a gestagenem byly hlášeny další nežádoucí účinky:-

Benigní i maligní estrogen-dependentní novotvary, např. karcinom endometria

-

Venózní trombózy a embolie, např. trombóza hlubokých žil dolní končetiny nebo pánevních žil a plicní embolie

-

Mozková cévní příhoda

-

Infarkt myokardu

-

Demence

-

Suché oči

-

Změny složení slz

Stránka 10 z 13

4.9

Předávkování

Způsobem aplikace je dáno, že předávkování estradiolu je nepravděpodobné, a v případě potřeby se dá rychle ukončit odstraněním náplasti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormon, estrogen.

Estradiol je nejúčinnější přirozený estrogen. Vytváří ve zrajícím folikulu v ovariu, v corpus

luteum, v placentě, ale také v testes i v jiných orgánech (např. v játrech) a tkáních (např. v tukové tkáni).

Estradiol má veškeré typické estrogenní účinky na cílové orgány a na metabolismus. Vyvolává

proliferaci endometria, stimuluje růst myometria a rozšiřuje branku děložního hrdla. Stimuluje tvorbu a sekreci cervikálního hlenu, snižuje jeho viskozitu a zvyšuje jeho vláčnost; takto pozměněným hlenem pak spermie snáze pronikají. Estradiol podporuje proliferaci epitelu vaginy, uretry a močového měchýře.

V mléčných žlázách estradiol stimuluje růst žlazové tkáně i vývodů.

Estrogen zvyšuje proliferaci buněk epidermis, syntézu kolagenu a hyaluronové kyseliny i

elasticitu kůže a pojiva. Protože tlumí funkci osteoklastů a protože zlepšuje retenci i resoprci vápníku, inhibuje dekompozici kostí, vyvolanou nedostatkem estrogenů.

Estradiol zvyšuje retenci extracelulárního natria i vody.

Při nedostatku estrogenu má estradiol příznivé působení na metabolismus lipidů. Zejména po

perorální podávání snižuje hladinu HDL-lipoproteinů a snižuje hladinu LDL-lipoproteinů, takže zlepšuje parametry, významné pro zábranu vzniku aterosklerotických změn. Má výrazné vazodilatační působení, chránící před ischemickým poškozením a zvyšuje přívod krve do cílových orgánů estrogenního působení i do podkoží a dalších tkání.

Zejména po perorálním podávání estradiol zvyšuje syntézu proteinů v játrech - např. syntézu

různých koagulačních faktorů a faktorů fibrinolýzy, angiotensinogenu, globulinů pro vazbu hormonů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při použití transdermálního terapeutického systému je zaručen plynulý kontrolovaný přívod

malých dávek estradiolu, přičemž se estrogenem nezaplavují střeva ani játra. Nebylo zjištěno ovlivnění jaterních proteinů jako např. angiotensinogenu, koagulačních faktorů (fibrinogenu), degradačních produktů fibrinogenu, antitrombinu III ani globulinů vážících pohlavní hormony, tyroxin nebo kortisol. Také metabolická přeměna estradiolu na estron anebo konjugované sloučeniny zůstává ve fyziologických mezích. Tak se poměr koncetrací estradiolu ke koncentracím estronu z hodnot 0,2 - 0,5 zvýší na přibližně 1, tj. dosáhne hodnot zjištěných u žen s normální funkcí ovarií před menopauzou.

Oproti situaci po transdermálním podání se perorálně podané estrogeny již v průběhu první pasáže

játry přemění z největší části na estron a jeho konjugované produkty, takže poměr koncentrací estradiol:estron poklesne hluboko pod jednu a aktuální koncetrace estronu se nefyziologicky zvýší.

Po aplikaci náplasti transdermálního přípravku ESTRAHEXAL 25 se denně do kůže uvolní

průměrně 25 mikrogramů estradiolu. Dík speciálnímu způsobu parenterální aplikace stačí tato

Stránka 11 z 13

minimální množství aktivní látky k tomu, aby dosáhla již po 4 až 6 hodinách fyziologické koncentrace estradiolu v séru.

Po opakované aplikaci je dosaženo maximální koncentrace průměrně 25 pikog/ml. Průměrná

koncentrace estradiolu v plazmě je 16 pikog/ml a je překračována v průměru po dobu 44 hodin v 96-hodinovém cyklu.

Koncentrace estradiolu tak dosahují hodnot, srovnatelných s hodnotami v časném až středním

období folikulární fáze u žen reprodukčního věku.

Při pravidelné výměně transdermálních systémů se koncentrace estradiolu v séru udržují na

vyrovnané výši, přestože poločas účinné látky je přibližně 1 hodina; to znamená, že se hodnoty udržují v rozsahu uvedeném výše. Po odstranění transdermálního systému se koncentrace estradiolu sníží na původní bazální hodnoty již v průběhu 24 hodin.

Tabulka 2 udává hodnoty získané v klinické studii r. 1994 u 18 pacientek po menopauze. Ženy

měly po 3 dny přiložen první terapeutický systém; ten byl vyměněn za druhý a nyní byly hladiny estradiolu v krvi sledovány po dobu 96 hodin, tj. po dosažení rovnovážného stavu.

_______________________________________________________________________________

Tab. 2. Farmakokinetické parametry v průběhu 96 h po aplikaci přípravku ESTRAHEXAL

25, podaného za 96 h po aplikaci první dávky.

_______________________________________________________________________________

Cmaxx [pikog/ml] 24,5 ± 18(max. koncentrace v plasmě)

tmax [h] 31,26 ± 26,85(čas dosažení tmax)

AUC0-tx [pikog/ml*h] 1546 ± 1137(plocha pod křivkou

koncentrace-čas)

PTFx 1,01 ± 0,33

(fluktuace vrchol-důl koncentrací )

______________________________________________________________

Jsou uvedeny průměry ± směrodatné odchylky.

x hodnoty jsou upraveny; ukazují pouze zvýšení nad základní výchozí koncentraci estradiolu.______________________________________________________________

Estradiol se metabolizuje ve střevě a zejména v játrech, plazmatická clearance dosahuje hodnot 650 až 900 litrů/den/m2. Hlavní metabolity jsou estron, estriol a jejich konjugáty s kyselinou sírovou a glukuronovou. Metabolity jsou mnohem méně účinné než výchozí estradiol.

Metabolity estrogenu mají enterohepatální cirkulaci. Vylučují se převážně močí ve formě

glukuronidu a síranu. V průběhu terapie je exkrece metabolitů pravidelně zvýšena (dosahuje hodnot až 2,0 - 2,5 mikrogramu metabolitu na 1 g vyloučeného kreatininu). Do 2 až 3 dnů po odstranění transdermální náplasti hodnoty vylučovaných metabolitů poklesnou až na výchozí hodnotu 0,5 mikrog na 1 g vyloučeného kreatininu.

Stránka 12 z 13

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Výsledky toxikologických studií z pokusů na zvířatech nejsou k dispozici. Pro výrazné

mezidruhové rozdíly u zvířat i pro rozdílné vztahy k situaci u člověka mají experimentální data právě v této oblasti velmi omezený prediktivní význam pro hodnocení aplikace přípravku ženám.

Lokální snášenlivost

Senzibilizace a subchronická snášenlivost se sledovala za použití vysokodávkového

terapeutického systému, obsahujícího 8 mg estradiolu. Na morčatech nebyly zjištěny známky senzibilizace.

Při subchronickém 28-denním sledování snášenlivosti přípravku u králíků s přikládáním náplasti

na intaktní anebo skarifikovanou kožní oblast vyvolala náplast s estradiolem stejně jako náplast bez obsahu účinné látky podráždění kůže, a to nejdříve po 11 dnech aplikace. U člověka takové podráždění neočekáváme, pokud se transdermální systém aplikuje doporučeným způsobem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Akrylátový kopolymer, pegoterát, tokoferol alfa D.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 oC. Neuchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Obal:

Každá náplast v zataveném sáčku (papír/PE/Al/PE), krabička.

Balení:

6 náplastí, 18 náplastí, 24 náplasti

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky; viz bod 4.2.

Stránka 13 z 13

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hexal AG

Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/211/00-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.4.2000 / 6.2.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

23.11.2011