Příloha č.1 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn.sukls109031/2012 a příloha

k sp.zn.sukls109240/2012 a sukls109247/2012

Příbalová informace: informace pro uživatele

Escepran 25 mg

potahované tablety

exemestanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.

Co je přípravek Escepran 25 mg a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Escepran 25 mg užívat

3.

Jak se přípravek Escepran 25 mg užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Escepran 25 mg uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Escepran 25 mg a k čemu se používá

Exemestan patří do skupiny léků známých jako inhibitory aromatázy. Tyto léky potlačují působení

látky zvané aromatáza, které je potřeba pro tvorbu ženského pohlavního hormonu - estrogenu, a to

zvláště u žen po přechodu. Snižování hladin estrogenu v těle je jedním ze způsobů, jak léčit rakovinu

prsu závislou na hormonech.

Exemestan se používá k léčbě hormonálně dependentní (závislé na přítomnosti hormonu) časné

rakoviny prsu u žen po přechodu poté, co byly léčeny přípravkem zvaným tamoxifen po dobu 2 až 3

let.

Exemestan se také používá k léčbě hormonálně dependentní (závislé na přítomnosti hormonu)

pokročilé rakoviny prsu u žen po přechodu v případě, že léčba jiným hormonálním lékem nebyla

dostatečně účinná.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Escepran 25 mg užívat

Neužívejte přípravek Escepran 25 mg:

-

jestliže jste nebo jste dříve byla alergická (přecitlivělá) na exemestan nebo na kteroukoli další

složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-

jestliže ještě nejste v menopauze, tzn. máte-li ještě měsíční krvácení

-

jestliže jste, nebo si myslíte, že můžete být těhotná nebo jestliže kojíte.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Escepran se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem.

- Přípravek Escepran obsahuje „zakázanou“ látku, která může způsobit pozitivní výsledek

dopingového testu.

- Před léčbou přípravkem Escepran Vám možná lékař nechá provést vyšetření krve, aby se ujistil, že

jste již v menopauze.

- Než začnete užívat přípravek Escepran, informujte lékaře, máte-li problémy s játry nebo

ledvinami.

Informujte svého lékaře, jestliže máte v anamnéze nebo právě trpíte jakýmkoli onemocněním, které

ovlivňuje sílu Vašich kostí. Váš lékař Vám možná před začátkem léčby přípravkem Escepran a během

ní bude provádět vyšetření pro změření hustoty kostí. To proto, že léky této skupiny snižují hladiny

ženských hormonů a to může vést ke ztrátám minerálního obsahu kostí, což může snížit jejich

sílu.Další léčivé přípravky a přípravek Escepran 25 mg

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala

nebo které možná budete užívat.

Přípravek Escepran by neměl být užíván současně s hormonální substituční léčbou (HRT).

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z níže uvedených léků:

- rifampicin (antibiotikum)

- karbamazepin nebo fenytoin (antikonvulziva užívaná k léčbě epilepsie)

- rostlinný přípravek třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) nebo rostlinné směsi, které ji

obsahují (používá se jako antidepresivum).

Přípravek Escepran 25 mg s jídlem, pitím a alkoholem

Přípravek Escepran by měl být užíván po jídle, každý den přibližně ve stejnou dobu.

Těhotenství, kojení a fertilita

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Neužívejte přípravek Escepran, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Pokud jste těhotná nebo se domníváte,

že můžete být těhotná, informujte svého lékaře.

Poraďte se s lékařem o vhodné antikoncepci, jestliže existuje možnost, že byste mohla otěhotnět.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pociťujete-li při užívání přípravku Escepran ospalost, závratě nebo slabost, neměla byste řídit vozidlo

nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE

3.

Jak se přípravek Escepran 25 mg užívá

Přípravek Escepran užívejte po jídle, vždy přibližně ve stejnou denní dobu.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna 25 mg tableta denně.

Pokud nastupujete během užívání přípravku Escepran do nemocnice, oznamte lékařskému personálu,

jaké léky užíváte.

Použití u dětí

Přípravek Escepran není vhodný pro užití u dětí.

Jestliže jste užila více přípravku Escepran 25 mg, než jste měla

Jestliže jste užila náhodou příliš mnoho tablet, vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou

pohotovost. Ukažte jim balení přípravku Escepran.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Escepran 25 mg

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže jste zapomněla užít tabletu, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Pokud je to již téměř v době,

kdy máte užít následující dávku, užijte ji v obvyklé době.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Escepran 25 mg

Nepřestávejte užívat tablety, i když se cítíte lépe, jestliže Vám to neřekne Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Obecně je přípravek Escepran dobře snášen a nežádoucí účinky uvedené níže, které byly u pacientek

léčených exemestanem zaznamenány, jsou převážně mírné nebo středně závažné povahy. Většina

nežádoucích účinků souvisí s nedostatkem estrogenu (např. návaly horka).

U osob užívajících tablety s obsahem exemestanu byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky (vyskytují se u více než 1 pacientky z 10):

•

potíže se spánkem

•

bolest hlavy

•

návaly horka

•

nevolnost

•

zvýšené pocení

•

bolest ve svalech a kloubech (včetně osteoartritidy, bolesti zad, artritidy a ztuhlosti kloubů)

•

únava

Časté nežádoucí účinky (vyskytují se u 1 až 10 pacientek ze 100):

•

ztráta chuti k jídlu

•

deprese

•

závratě, syndrom karpálního tunelu (kombinace pocitu „jehel a špendlíků“ – brnění, znecitlivění a

bolesti postihující celou ruku s výjimkou malíčku)

•

bolest žaludku, zvracení (nevolnost), zácpa, trávicí potíže, průjem

•

kožní vyrážka, ztráta vlasů

•

řídnutí kostí, které snižuje jejich sílu (osteoporóza), v některých případech vedoucí k frakturám

(zlomeniny, praskání)

•

bolest končetin, otoky rukou a nohou

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytují se u 1 až 10 pacientek z 1 000):

•

ospalost

•

svalová slabost

Může se vyskytnout zánět jater (hepatitida). Příznaky tohoto onemocnění jsou celkový pocit

nevolnosti, nucení na zvracení, žloutenka (zežloutnutí kůže a očí), svědění, bolest na pravé straně

břicha a ztráta chuti k jídlu. Domníváte-li se, že máte kterýkoli z těchto příznaků, vyhledejte

neprodleně lékaře.

Jestliže jste absolvovala nějaké vyšetření krve, možná Vám byly zjištěny změny v hodnotách

jaterních testů.

Mohou se vyskytnout změny v počtu jistých druhů krvinek (lymfocytů) a krevních destiček (krevní

buňky, které způsobují srážení krve) obíhajících v krvi, a to zejména u pacientek, které již trpí

lymfopenií (snížený počet lymfocytů v krvi).

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek Escepran 25 mg uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Escepran 25 mg obsahuje

- Léčivou látkou je exemestanum. Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

- Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: mannitol, mikrokrystalická celulosa, krospovidon, sodná sůl karboxymethylškrobu

(typ A), hypromelosa 2506/5, polysorbát 80, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potah tablety: hypromelosa 2910/6 (E464), makrogol 400, oxid titaničitý (E 171).

Jak přípravek Escepran 25 mg vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Escepran jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně

označené „E25“, na druhé straně bez označení.

Přípravek Escepran je dostupný v bílých neprůhledných PVC-PVdC/Al blistrech po 15, 20, 30, 90,

100 nebo 120 tabletách v balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 5.9.2012

Příloha č.2 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn.sukls109031/2012 a příloha

k sp.zn.sukls109240/2012 a sukls109247/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Escepran 25 mg

potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Mannitol 90,40 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně označené „E25“,

druhá strana hladká.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Exemestan je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního

časného karcinomu prsu u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2-3 letech

adjuvantní léčby tamoxifenem.

Exemestan je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo

uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem.

Účinnost nebyla zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientky

Doporučená dávka přípravku Escepran je jedna 25 mg potahovaná tableta jedenkrát denně po

jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Escepran pokračovat až do

dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve

tamoxifenem, poté přípravkem Escepran), příp. kratší dobu, pokud dojde k recidivě

nádorového onemocnění.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by léčba přípravkem Escepran měla pokračovat

do doby zjevné progrese tumoru.

U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Není doporučeno pro užití u dětí.

4.3

Kontraindikace

Přípravek Escepran je kontraindikován u nemocných se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo

kteroukoli pomocnou látku přípravku, u žen v premenopauzálním období a u žen těhotných a kojících.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Escepran nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto

by měl být, kdykoli je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením

hladin LH, FSH a estradiolu.

Přípravek Escepran je třeba užívat s opatrností u pacientek s poškozením jater nebo ledvin.

Přípravek Escepran obsahuje „zakázanou“ látku, která může způsobit pozitivní výsledek

dopingového testu.

Exemestan značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek kostní

hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). Ženy trpící osteoporózou a ty, u nichž je riziko

tohoto onemocnění, by měly při zahájení a rovněž v průběhu adjuvantní léčby přípravkem

Escepran podstoupit denzitometrické vyšetření (DEXA = Dual-Energy X-Ray

Absorptiometry) kostní tkáně. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu

léčby na úbytek kostní hmoty způsobené přípravkem Escepran, u rizikových pacientek by

měla být zahájena příslušná léčba osteoporózy. Pacientky léčené přípravkem Escepran je

třeba pozorně sledovat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450

(CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje významné CYP izoenzymy. V

klinických studiích zaměřených na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP 3A4

ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a

jednorázové dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax o 41 %.

Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné

podávání látek jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné

směsi obsahující „hypericum perforatum“ (třezalka tečkovaná), které indukují CYP3A4, snížit

účinek přípravku Escepran.

Přípravek Escepran je nutné používat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány

cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití přípravku Escepran s

jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Přípravek Escepran nesmí být podáván současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože

by mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o užití přípravku Escepran v těhotenství. Studie na zvířatech

prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3.). Přípravek Escepran je proto kontraindikován u

těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda je exemestan vylučován do lidského mléka. Přípravek Escepran by neměly

užívat kojící ženy.

Ženy v perimenopauzálním období a fertilní ženy

Lékař musí s pacientkami, které mohou otěhotnět, včetně pacientek v perimenopauzálním

období a pacientek nedávno vstoupivších do období postmenopauzy, prodiskutovat nutnost

používat adekvátní antikoncepci, a to do potvrzení plně postmenopauzálního stavu (viz bod

4.3 a 4.4).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost a závratě. Proto mají být

pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou ovlivnit jejich fyzické a/nebo

psychické schopnosti potřebné pro řízení vozidla nebo obsluhu strojů

4.8

Nežádoucí účinky

Obecně byl exemestan v klinických studiích prováděných při standardní dávce exemestanu 25

mg/den dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem

prsu podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní

léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly (22 %), bolesti

kloubů (18 %) a únava (16 %).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým

karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a

nauzea (12 %).

Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům

estrogenové deprivace (např. návaly).

Hlášené nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti

výskytu.

Pro četnost výskytu je použita následující škála: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <

1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy metabolismu a výživy:

Časté

Anorexie

Psychiatrické poruchy:

Velmi časté

Insomnie

Časté

Deprese

Poruchy nervového systému:

Velmi časté

Bolest hlavy

Časté

Závrať, syndrom karpálního tunelu

Méně časté

Somnolence

Cévní poruchy:

Velmi časté

Návaly horka

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté

Nauzea

Časté

Bolesti břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Velmi časté

Zvýšené pocení

Časté

Kožní vyrážka, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Velmi časté

Bolest kloubů a pohybového aparátu (*)

Časté

Osteoporóza, fraktury

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Velmi časté

Únava

Časté

Bolest, periferní otoky

Méně časté

Astenie

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy,

myalgie a ztuhlosti kloubů.

Poruchy krve a lymfatického systému

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a

leukopenie. U 20 % pacientek užívajících exemestan se zjistilo občasné snížení počtu

lymfocytů, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu

lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl

zaznamenán odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve

studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

Poruchy jater a žlučových cest

Bylo pozorováno zvýšení parametrů v testech jaterních funkcí včetně enzymů, bilirubinu a

alkalické fosfatázy.

V tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez

ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným karcinomem

prsu (IES). Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení terapie.

Nežádoucí účinky a choroby

Exemestan

(N = 2249)

Tamoxifen

(N = 2279)

Návaly horka

491 (21,8%)

457 (20,1%)

Únava

367 (16,3%)

344 (15,1%)

Bolest hlavy

305 (13,6%)

255 (11,2%)

Insomnie

290 (12,9%)

204 (9,0%)

Zvýšené pocení

270 (12,0%)

242 (10,6%)

Gynekologické

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Závrať

224 (10,0%)

200 (8,8%)

Nauzea

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporóza

116 (5,2%)

66 (2,9%)

Vaginální krvácení

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Jiný primární nádor

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Zvracení

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Oční poruchy

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Tromboembolismus

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Osteoporotické zlomeniny

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Infarkt myokardu

13 (0,6%)

4 (0,2%)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupinách léčených

exemestanem a tamoxifenem byla 4,5 %, resp. 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné

rozdíly pro jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus

8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %).

V IES studii byl exemestan spojován s vyšším výskytem hypercholesterolemie ve srovnání s

tamoxifenem (3,7 % versus 2,1 %).

V separátní, dvojitě zaslepené, randomizované studii u postmenopauzálních žen s časným

karcinomem prsu s nízkým rizikem, léčených exemestanem (N = 73) nebo placebem (N=73)

po dobu 24 měsíců, byl exemestan spojován s průměrně 7 – 9 % snížením plazmatického

HDL cholesterolu, na rozdíl od 1 % zvýšení u placeba. Ve skupině užívající exemestan došlo

také k 5 – 6 % snížení apolipoproteinu A1 na rozdíl od 0 – 2 % u placeba. Účinek na další

analyzované parametry lipidů (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy,

apolipoprotein B a lipoprotein A) byl v obou léčebných skupinách podobný. Klinický význam

těchto zjištění je nejasný.

Ve studii IES byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s

exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7 % versus <0,1 %). Většina

pacientek léčených exemestanem, která měla žaludeční vřed, užívala současně léčbu

nesteroidními protizánětlivými přípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze.

Nežádoucí účinky v postmarketingovém užívání

Poruchy jater a žlučových cest: hepatitida, cholestatická hepatitida.

Protože jsou nežádoucí účinky hlášeny dobrovolně a u populace neznámé velikosti, není vždy

možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo určit příčinnou souvislost k expozici léku.

4.9

Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek

exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním

jednorázových dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka

exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a

psech byla letalita pozorována při dávkách, které odpovídaly 2000- a 4000-násobku

doporučené jednorázové dávky pro člověka přepočtené na mg/m2. Neexistuje specifické

antidotum pro předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná

podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzné látky, inhibitory enzymů,

ATC

kód: L02BG06

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát

androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na

estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu

pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu

prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan významně snižuje sérovou

koncentraci estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (> 90 %) je dosaženo dávkou

10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková

tělesná aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita,

způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách.

Ve studii opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální

biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal

svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH

a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci

farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem

ke snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u

postmenopauzálních žen.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie se zúčastnilo 4724

postmenopauzálních pacientek s primárním karcinomem prsu estrogen receptor-pozitivním nebo

primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po

tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z

nich

užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby

celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Z

výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52

měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby

tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci

(PBN, v angličtině DFS) ve srovnání s

pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve

sledovaném období klinické studie exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o

24

% ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve

srovnání s

tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí

chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57;

p=0,04158).

V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222

úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což

představuje 15

% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23 % snížení

rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald

chi square test: p = 0,0069) bylo pozorováno

u exemestatu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj.

ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s

estrogen receptor-

pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová skupina Exemestan

Událostí /N (%)

Tamoxifen

Událostí /N (%)

Poměr rizika

(95% CI)

Hodnoty p*

Přežití bez příznaku nemoci a

Všechny

pacientky

354 /2352 (15,1%)

453 /2372

(19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ pacientky

289 /2023 (14,3%)

370 /2021

(18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Kontralaterální karcinom prsu

Všechny

pacientky

20 /2352 (0,9%)

35 /2372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ pacientky

18 /2023 (0,9%)

33 /2021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Přežití bez karcinomu prsu b

Všechny

pacientky

289 /2352 (12,3%)

373 /2372

(15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ pacientky

232 /2023 (11,5%)

305 /2021

(15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Přežití bez vzdálené recidivy c

Všechny

pacientky

248 /2352 (10,5%)

297 /2372

(12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ pacientky

194 /2023 (9,6%)

242 /2021

(12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Celkové přežití d

Všechny

pacientky

222 /2352 (9,4%)

262 /2372

(11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ pacientky

178 /2023 (8,8%)

211 /2021

(10,4%)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;

a

Přežití bez příznaků nemoci je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené

recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z

jakékoli příčiny;

b

Přežití bez nádoru prsu je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy,

kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;

c

Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do

úmrtí na karcinom prsu;

d

Celkové přežití je definováno jako doba do úmrtí z

jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl

neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje

klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, které po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly

exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek léčených

exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla v celé klinické studii vyšší u pacientek

užívajících exemestan v

porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p

=0,038).

Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek

užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s

žádnou

významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na

počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se

vrátila k normálu (< 5 mm).

Léčba pokročilého karcinomu prsu

V

randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den

statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění (TTP, Time to

Progession) i doby do selhání léčby (TTF, Time to Treatment Failure) ve srovnání se standardní

hormonální léčbou megestrol-acetátem u postmenopauzálních pacientek s

pokročilým karcinomem

prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní

nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání přípravku

Escepran je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky absorbovaná

ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa, ačkoli se dá

předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Absolutní biologická dostupnost u potkanů a

psů je 5 %. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml po 2

hodinách. Současné požití potravy zvyšuje biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce

Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů.

Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny

je přibližně 90

% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené

krvinky.

Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Metabolismus a vylučování

Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu

CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktázy následované konjugací.

Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce pro perorální biologickou dostupnost.

Metabolity

jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky.

Množství nezměněného léku

vyloučeného močí je menší než 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %) radioaktivně značeného

(14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných

Věk:

U exemestanu nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí a věkem.

Renální insuficience:

U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (CLcr<30 ml/min) byla systémová expozice

exemestanu dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Vzhledem k

bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Jaterní insuficience:

Systémová expozice exemestanu byla u jedinců se středně těžkou nebo těžkou jaterní nedostatečností

2-3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba

dávku upravovat.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k

bezpečnosti

Studie toxicity: Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně

odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní

orgány (adnexa). Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici

dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam

pro klinické použití.

Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských

křečků, potkaní hepatocyty nebo v myší mikrojadérkové eseji. Přestože byl exemestan klastogenní pro

lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita: Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové

expozice podobné expozici získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky

teratogenity.

Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory

související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou

nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence

jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do

vztahu s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v

klinických studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších

samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně

specifickou a byla pozorována při dávce, která je 63-násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z

těchto pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním k léčbě pacientek exemestanem.

6.

FARMACEUTICKÉ

ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mannitol

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Hypromelosa 2506/5

Polysorbát 80

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah tablety:

Hypromelosa 2910/6 (E464)

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E171)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a

obsah balení

Escepran 25 mg potahované tablety jsou baleny v bílých neprůhledných PVC/PVdC-Al blistrech.

Velikost balení:

15, 20, 30, 90, 100 a 120 tablet v

blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s

ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/558/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE

/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.7.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

5.9.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Escepran 25 mg

potahované tablety

exemestanum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahované tablety.

15 potahovaných tablet

20 potahovaných tablet

30 potahovaných tablet

90 potahovaných tablet

100 potahovaných tablet

120 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,

Slovinsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 44/558/10-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Escepran 25 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Escepran 25 mg

potahované tablety

exemestanum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA

3.

POUŽITELNOST

Datum použitelnosti bude vytištěno při výrobě.

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže bude vytištěno při výrobě.

5.

JINÉ