Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls87927/2011,

sukls87928/2011, sukls87930/2011 a příloha k sp.zn.: sukls220439/2010, sukls220440/2010, sukls220442/2010 PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

ENDOXAN 200 mg ENDOXAN 500 mg ENDOXAN 1 g Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku (Cyclophosphamidum monohydricum) Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V této příbalové informaci bude přípravek ENDOXAN 200 mg, ENDOXAN 500 mg, ENDOXAN 1 g nazýván ENDOXAN. Důležité informace o přípravku ENDOXAN Lékař Vám předepsal přípravek ENDOXAN, protože trpíte léčitelnou formou nádorového onemocnění. Přípravek ENDOXAN je lék, který ničí nádorové buňky, ale zároveň působí i na zdravé buňky. Proto může vyvolat četné nežádoucí účinky. Lékař Vám přípravek ENDOXAN předepíše pouze v případě, že onemocnění pro Vás představuje větší riziko než možné nežádoucí účinky. Lékař Vás bude pravidelně sledovat a léčit případné nežádoucí účinky tam, kde je to možné. Přípravek ENDOXAN: - Sníží počet Vašich krvinek, takže se můžete cítit unavený/á a být náchylnější k infekcím. - Může poškodit Vaše ledviny a močový měchýř. Může Vám být předepsán další přípravek

obsahující mesnu, který pomůže předejít tomuto poškození. Pokud zaznamenáte krev v moči, ihned informujte svého lékaře.

- Stejně jako u jiných protinádorových přípravků Vám mohou vypadat vlasy (od zřídnutí až po úplné

vypadání), ale po ukončení léčby by zase měly začít růst. Zároveň můžete trpět nevolností a zvracením. Lékař Vám poradí, co v takovém případě dělat, nebo Vám může podat pomocné léky.

- Muži nebo ženy by neměli během léčby přípravkem ENDOXAN a nejméně 6 měsíců po jejím

ukončení počít dítě. Měl/a byste používat spolehlivé antikoncepční metody. Poraďte se se svým lékařem.

Nyní si přečtěte celou příbalovou informaci. Obsahuje důležité informace o použití přípravku ENDOXAN, které mohou být důležité právě pro Vás V příbalové informaci naleznete:

1. Co je přípravek ENDOXAN a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ENDOXAN používat 3. Jak se přípravek ENDOXAN používá 4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek ENDOXAN uchovávat 6. Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK ENDOXAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek ENDOXAN je cytotoxický, protinádorový léčivý přípravek. Působí tím, že ničí nádorové buňky a této léčbě se někdy říká „chemoterapie“. Přípravek ENDOXAN se používá k léčbě různých typů nádorových onemocnění. Často se podává současně s jinými protinádorovými léky nebo radioterapií (ozařováním). Občas Vám lékař může přípravek ENDOXAN předepsat na jiná onemocnění, která nesouvisejí s nádory; v takovém případě Vás o tom lékař bude informovat. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ENDOXAN POUŽÍVAT

Přípravek ENDOXAN Vám nebude podán jestliže:

jste někdy měl/a alergickou reakci na cyklofosfamid. Alergická reakce se může projevit dušností, sípáním, vyrážkou, svěděním či otokem obličeje a rtů.

Vaše kostní dřeň nefunguje správně (zejména pokud jste již podstoupil/a chemoterapii nebo radioterapii). Budou Vám prováděny krevní testy k ověření funkce Vaší kostní dřeně.

máte zánět močových cest, který můžete rozpoznat podle bolesti při močení (cystitida)

v současné době trpíte nějakou infekcí

u Vás předchozí chemoterapie či radioterapie vyvolala problémy s ledvinami či močovým měchýřem.

Informujte lékaře, jestliže: -

podstupujete nebo jste nedávno podstoupil/a chemoterapii nebo radioterapii

-

máte diabetes (cukrovku)

-

máte problémy s játry

-

máte problémy s ledvinami. Váš lékař krevními testy ověří, jak Vaše játra a ledviny pracují.

-

máte problémy se srdcem nebo jste podstoupil/a radioterapii (ozařování) v oblasti srdce

-

Váš celkový zdravotní stav není dobrý nebo jste zesláblý/á

-

jste vyššího věku.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Zejména je informujte o následujících lécích či léčbách, jelikož nemusí správně účinkovat současně s přípravkem ENDOXAN: - léky na cukrovku podávané ústy, které se nazývají deriváty sulfonylurey, neboť při souběžné léčbě

s přípravkem ENDOXAN mohou nadměrně snížit hladinu cukru v krvi

- lék používaný k léčbě dny nazývaný alopurinol, jelikož může zvýšit nežádoucí účinky přípravku

ENDOXAN

- lék na uvolnění svalů během operačních výkonů nazývaný suxamethonium, jelikož se může zesílit

jeho účinek

- pentostatin nebo léky nazývané antracykliny, které se používají k léčbě nádorů - jestliže podstupujete radioterapii, protože veškeré kožní problémy se mohou zhoršit a může se

objevit vyrážka připomínající těžké spáleniny od slunce nazývaná „památka na radioterapii“.

Účinky na krev a imunitní systém

Krevní buňky se tvoří v kostní dřeni. Tvoří se tři různé typy krevních buněk:

červené krvinky, které přenášejí kyslík ve Vašem těle bílé krvinky, které bojují proti infekcím a krevní destičky, které napomáhají srážení krve.

Po podání přípravku ENDOXAN počet všech tří typů krevních buněk poklesne. Je to nevyhnutelný nežádoucí účinek přípravku ENDOXAN. Krevní buňky poklesnou na nejnižší hladinu asi za 5–10 dní po zahájení léčby přípravkem ENDOXAN a hladina zůstane nízká několik dní po ukončení léčebného cyklu. U většiny lidí se krevní obraz vrátí k normálu během 21-28 dnů. Pokud jste v minulosti podstoupil/a hodně chemoterapií, návrat krevního obrazu k normálu může trvat déle.

Kvůli nízkému počtu Vašich krvinek budete náchylnější k infekcím. Snažte se předcházet kontaktu s lidmi trpícími kašlem, nachlazením a jinými infekcemi.

- Lékař bude kontrolovat před zahájením i během léčby přípravkem ENDOXAN, zda je počet

červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček ve Vaší krvi dostatečný.

Účinky na dásně Je důležité, abyste pečoval/a o své dásně, jelikož se mohou vytvořit vřídky a infekce v dutině ústí. Pokud si nejste jisti, poraďte se svým lékařem. Účinky na močový měchýř - Přípravek ENDOXAN může poškodit výstelku močového měchýře, což způsobí krvácení do moči.

Váš lékař si toto možné poškození uvědomuje, a pokud je to potřeba, podá Vám přípravek obsahující mesnu, který Váš močový měchýř ochrání.

- Přípravek obsahující mesnu Vám může být podán buď krátkodobou injekcí, nebo může být přidán

do infuzního roztoku ENDOXAN.

- Více informací o přípravku obsahujícím mesnu naleznete v příbalové informaci k injekcím

obsahujícím mesnu.

- U většiny lidí, kteří dostávají ENDOXAN současně s přípravkem obsahujícím mesnu, se

nevyskytnou problémy s močovým měchýřem, ale Váš lékař pravděpodobně otestuje Vaši moč na přítomnost krve pomocí testovacího proužku nebo pod mikroskopem.

- Pokud zaznamenáte krev v moči, informujte ihned svého lékaře. Antikoncepce, těhotenství a kojení Po dobu, kdy Vám je podáván přípravek ENDOXAN, byste neměla otěhotnět. Může to poškodit Vaše nenarozené dítě. Sdělte Vašemu lékaři, pokud jste nebo můžete být těhotná nebo o těhotenství usilujete.

Muži nebo ženy se nemají pokoušet mít dítě během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby. Proto používejte účinnou antikoncepci. Poraďte se o tom svým lékařem.

Promluvte si s lékařem o možnosti zmražení spermatu či vajíček před zahájením léčby.

Během léčby přípravkem ENDOXAN nebo nejméně 36 hodin po ukončení léčby nekojte. Poraďte se o tom se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Některé nežádoucí účinky přípravku ENDOXAN mohou ovlivnit schopnost řídit a bezpečně obsluhovat stroje. Lékař rozhodne, zda je pro Vás bezpečné provádět tyto činnosti. Co dělat, pokud jdete k jinému lékaři, nebo musíte nastoupit do nemocnice Pokud z jakéhokoli důvodu jdete k jinému lékaři nebo nastupujete do nemocnice, informujte zdravotnický personál o všech lécích, které užíváte. Neužívejte žádné jiné léky, dokud nebude Váš lékař vědět, že jste léčen/a přípravkem ENDOXAN. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK ENDOXAN POUŽÍVÁ

Přípravek ENDOXAN Vám má být podán zkušeným lékařem.

Přípravek ENDOXAN se podává injekcí.

Je-li ENDOXAN podáván injekcí, obvykle je přidán do velkého infuzního vaku s roztokem, ze kterého Vám bude pomalu podáván (infuzí) přímo do žíly. Může to být žíla na paži, na hřbetě ruky nebo velká žíly na krku. Podání obvykle trvá několik minut až hodinu v závislosti na dávce.

Přípravek ENDOXAN je často podáván s jinými cytostatiky nebo radioterapií.

Obvyklá dávka

Váš lékař rozhodne, jaké množství přípravku potřebujete a kdy jej budete dostávat. Množství přípravku ENDOXAN, které budete dostávat, závisí na:

typu onemocnění, kterým trpíte konstituci Vaší postavy (výška v poměru k tělesné hmotnosti) Vašem celkovém zdravotním stavu na tom, zda současně dostáváte i jiné protinádorové léky nebo podstupujete radioterapii.

Přípravek ENDOXAN je obvykle podáván jako série léčebných cyklů. Po každém léčebném cyklu následuje pauza (období, kdy není podáván žádný přípravek ENDOXAN) před dalším léčebným cyklem. Jestliže Vám bylo podáno více přípravku ENDOXAN, než mělo být Není pravděpodobné, že Vám bude podáno více přípravku ENDOXAN, než mělo být, neboť Vám je podáván vyškoleným a odborným personálem. Pokud by přípravku bylo podáno příliš mnoho, přestali by ho ihned podávat. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek ENDOXAN nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. U tohoto přípravku byly zaznamenány následující nežádoucí účinky. Informujte ihned svého lékaře, pokud si všimnete některého z následujících nežádoucích účinků:

samovolné tvorby modřin, aniž byste se udeřil/a, nebo krvácení z dásní. Může to být příznak snížení

počtu Vašich krevních destiček.

snížení počtu bílých krvinek, Váš lékař je bude během léčby sledovat. Nevyvolá to žádné příznaky,

ale budete náchylnější k infekcím. Pokud se domníváte, že trpíte infekcí (máte vysokou horečku, pocit chladu a zimnici, nebo je Vám horko a potíte se, nebo máte projevy infekce, jako kašel nebo pálení při močení), budete pravděpodobně potřebovat antibiotika k léčbě infekce, protože Váš počet bílých krvinek je nižší než obvykle.

výrazné bledosti, letargie a únavy. Může to být známka snížení počtu červených krvinek (anemie).

Obvykle není zapotřebí žádná léčba, Váš organismus tyto červené krvinky nahradí. Pokud trpíte závažnou anémii, můžete potřebovat krevní transfuzi.

máte krev v moči, bolest, snížené množství moči.

Další možné nežádoucí účinky mohou být: Trávicí soustava

nevolnost a zvracení. Mohou trvat až 24 hodin po podání přípravku ENDOXAN. Je možné, že

budete potřebovat léky na nevolnost a zvracení. Zeptejte se na to svého lékaře.

zánět sliznice dutiny ústní, tvorba vředů silná bolest břicha a zad (zánět slinivky)

Kůže a podkoží

ztráta vlasů. Můžete zaznamenat malé množství vypadlých vlasů při česání se nebo mytí hlavy,

nebo můžete přijít o většinu, či všechny vlasy. Množství vypadlých vlasů závisí na dávce přípravku ENDOXAN, síle Vašich vlasů, a na současném užívání jiných protinádorových léků. Pokud dostáváte přípravek ENDOXAN v kombinaci s jinými protinádorovými léky, ztráta vlasů je pravděpodobnější než při léčbě samotným přípravkem ENDOXAN.

zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka), způsobené poruchou jater bledost (anemie) způsobená snížením počtu červených krvinek. Váš lékař bude toto během léčby

sledovat.

samovolný vznik modřin, způsobený zpomalením srážení krve změny zabarvení nehtů a kůže

Močové cesty

pocit pálení či bolest při močení zjizvení a smrštění močového měchýře (bolest a potřeba častého močení) rakovina krve (leukemie) poruchy ledvin, včetně selhání ledvin

Hrudník

dušnost zánět plic způsobující dušnost, kašel a zvýšenou teplotu zjizvení plic způsobující dušnost

Srdce a krevní oběh

zrychlený tep, srdeční selhání změny srdečního rytmu a funkcí spojené s podáním vysokých dávek, které by zjistil Váš lékař na

elektrokardiogramu (EKG)

Pohlavní ústrojí

ztráta spermií (v některých případech trvalá) silnější menstruační krvácení u žen vynechání menstruačního cyklu (v některých případech trvalé)

Obecné

slabost ztráta chuti k jídlu druhotné nádory (někdy v oblasti močového měchýře) nadýmání a otoky (zadržování tekutin) vysoké hladiny krevního cukru (žízeň, únava a podrážděnost) nízké hladiny krevního cukru (zmatenost, pocení) zvětšené červené krvinky

Změny mohou být též pozorovány ve výsledcích některých krevních testů:

zvýšené hladiny některých látek, tzv. enzymů nízké hladiny sodíku ve Vaší krvi

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře.

5.

JAK PŘÍPRAVEK ENDOXAN UCHOVÁVAT

Protože je přípravek ENDOXAN obvykle podáván v nemocnici, bude bezpečně a správně uchováván odborným nemocničním personálem. Pokud je potřeba, podmínky uchovávání jsou uvedeny níže:

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek ENDOXAN po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za zkratkou EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu. Po rekonstituci: Uchovávejte při teplotě v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před světlem.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek ENDOXAN obsahuje Léčivou látkou je cyklofosfamid. Jedna lahvička obsahuje 200 mg, 500 mg nebo 1 g cyklofosfamidu. Žádné další pomocné látky přípravek neobsahuje. Jak přípravek ENDOXAN vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek ENDOXAN je bílý krystalický prášek dodávaný v zapertlované lahvičce z bezbarvého skla, s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem, plastikovým krytem.a Velikost balení: ENDOXAN 200 mg: 10 lahviček ENDOXAN 500 mg: 1 lahvička ENDOXAN 1 g: 1 lahvička Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Baxter Oncology GmbH Kantstrasse 2 33790 Halle/Westfalen Německo

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 7.3. 2012 Baxter je ochranná známka Baxter International Inc. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: ENDOXAN 200 mg ENDOXAN 500 mg ENDOXAN 1 g Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku Léková forma a složení

Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku v čirých skleněných lahvičkách. Jedna lahvička obsahuje cyclophosphamidum monohydricum odpovídající cyclophosphamidum anhydricum 200 mg, 500 mg nebo 1000 mg (v závislosti na velikosti lahvičky). Indikace Přípravek ENDOXAN je cytotoxický lék k léčbě maligních onemocnění. Příprava roztoku K intravenóznímu podání Před podáním má být obsah lahvičky rekonstituován ve fyziologickém roztoku (0,9% chlorid sodný) dle následující tabulky: Cyklofosfamid (mg/lahvička)

200

500

1000

Fyziologický

roztok

(0,9% NaCl) (ml)

10

25

50

Jemně na lahvičku poklepte, aby se prášek nakypřil a stal se kompaktní. Vstříkněte požadované množství fyziologického roztoku a pečlivě protřepejte, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok bude mít koncentraci 20 mg cyklofosfamidu/ml. Dávkování a způsob podání Dávky, délka léčby a četnost podávání závisí na typu nádoru, stádiu nádoru, celkovém zdravotním stavu pacienta, předchozí cytotoxické chemoterapii a na tom, zda se souběžné podává jiná chemoterapie či radioterapie. Návod na dávkovací režimy používané u většiny indikací je uveden dále v textu. Léčba má pokračovat do doby, než je pozorována jednoznačná remise se zlepšením nebo přerušena, pokud je rozsah leukopenie nepřijatelný. Standardní dávky:

80 – 300 mg/m2 denně v jedné i.v. dávce

nebo 300-600 mg/m2 v jedné i.v. dávce jednou týdně.

Vysoká dávka:

600 – 1500 mg/m2 v jedné i.v. dávce nebo krátké infúzi v intervalu 10 – 20

dnů Při jednorázových dávkách nad 10 mg/kg cyklofosfamidu je nutno podávat mesnu a zajistit dostatečný příjem tekutin ke snížení uroteliální toxicity. Podání Cyklofosfamid je neúčinný, dokud není aktivován jaterními enzymy. Nicméně stejně jako u všech cytotoxických látek se doporučuje, aby rekonstituci prováděl školený personál na místě k tomu vyhrazeném. Osoby připravující podání přípravku mají mít ochranné rukavice. Je třeba opatrnosti, aby nedošlo k vniknutí přípravku do očí. S přípravkem nemají manipulovat těhotné či kojící ženy. Přípravek ENDOXAN má být podáván pouze na pracovištích vybavených pro pravidelné monitorování klinických, biochemických a hematologických parametrů před podáním léčby, v průběhu léčby a po jejím ukončení, a pod dohledem specializovaných onkologů. Před intravenózním podáním má být obsah lahvičky rozpuštěn ve fyziologickém roztoku (0,9 % chlorid sodný). pH výsledného roztoku je 4 - 6. Přípravek ENDOXAN se obvykle podává přímo do žíly po dobu jedné až dvou minut nebo přímo do intravenózní hadičky rychlé i.v. infuze, zatímco pacient leží na lůžku. Délka infuze má být též přizpůsobena objemu a typu infuzního ředícího roztoku. Pro

krátkodobou infuzi se připravený roztok ENDOXANU přidá do fyziologického roztoku nebo roztoku glukózy do celkového množství např. 500 ml. Vyšší dávky mají být podávány po dobu až jedné hodiny. Je třeba dávat pozor, aby nedošlo k extravazaci, pokud k ní však dojde, nejsou nutná žádná zvláštní opatření. Přípravek ENDOXAN je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky: roztok chloridu sodného, roztok glukózy, roztok chloridu sodného a glukózy, roztok chloridu sodného a chloridu draselného a roztok chloridu draselného a glukózy. Během léčby standardními dávkami je nutno dosáhnout minimálního výdeje moči 100 ml/hod, aby se předešlo cystitidě. Jsou-li podávány vyšší dávky, musí být zajištěn nejméně tento výdej moči po dobu 24 hodin po podání, v případě nutnosti i pomocí forsírované diurézy. Alkalizace moči se nedoporučuje. Přípravek ENDOXAN má být podáván brzy ráno a močový měchýř má být pravidelně vyprazdňován. Pacient má být dobře hydratován a má být u něho udržena rovnováha tekutin. Souběžně s přípravkem ENDOXAN je možno podat přípravek obsahující mesnu ke snížení uroteliální toxicity. Dávkování viz SPC přípravku s mesnou. Při použití mesny je nutné zabránit častému vyprazdňování močového měchýře. Podávání antiemetik před a během terapie může omezit nevolnost a zvracení. Pokud je počet leukocytů nižší než 4 x 109/l nebo počet trombocytů pod 100 x 109/l, léčba přípravkem ENDOXAN má být dočasně přerušena, dokud se krevní obraz nevrátí k normálu. Moč je nutno zaslat na laboratorní rozbor před a na konci každého cyklu léčby a pacient má během období léčby být v pravidelných intervalech sledován z hlediska přítomnosti hematurie. Pacient má být poučen, aby hlásil každé známky či symptomy cystitidy. Přípravek ENDOXAN nemá být podáván pacientům s cystitidou jakékoli příčiny, dokud nebude cystitida zaléčena. Kontraindikace, upozornění, varování atd. Podrobné informace viz SPC. Kontraindikace Přípravek ENDOXAN je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na cyklofosfamid, akutními infekcemi, aplazií kostní dřeně, infekcí močových cest, akutní uroteliální toxicitou v důsledku cytotoxické chemoterapie nebo radioterapie. Přípravek ENDOXAN nemá být používán k léčbě nemaligních onemocnění s výjimkou imunosuprese v život ohrožujících situacích. Přípravek ENDOXAN nemá být používán v těhotenství, zejména v prvním trimestru, pokud očekávaný přínos nepřevýší výrazné riziko pro plod. Matky nemají kojit během léčby přípravkem ENDOXAN a po dobu 36 hodin po ukončení léčby. Upozornění Opatrnost je nutná u pacientů, kteří jsou starší, oslabení, mají diabetes mellitus nebo prokázanou myelosupresi nebo kteří nedávno dostávali nebo právě dostávají souběžnou léčbu radioterapií nebo cytotoxickými látkami. Používání antikoncepce se doporučuje u obou pohlaví během léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby přípravkem ENDOXAN. Pacienti mají být poučeni ohledně možného těhotenství. U pacientů, kteří podstoupili či podstupují radioterapii mediastina nebo léčbu doxorubicinem, může dojít ke vzniku kardiotoxicity. Kardiotoxicita byla též zaznamenána u vysokých dávek cyklofofamidu. Přípravek ENDOXAN se nedoporučuje pacientům s plazmatickým kreatininem vyšším než 120 µmol/l (1,5 mg/100 ml), hladinou bilirubinu nad 17 µmol/l (1 mg/100 ml) nebo s hladinou transamináz či alkalické fosfatázy vyšší než 2-3násobek normální hodnoty. Při souběžném podávání jiných léčiv vyvolávajících supresi kostní dřeně může být zaznamenána zvýšená myelosuprese. Přípravek ENDOXAN zesiluje hypoglykemický účinek derivátů sulfonylurey. Mezi další klinicky významné interakce patří interakce s alopurinolem (zvýšený výskyt suprese kostní dřeně) a

suxamethoniem (prodloužení apnoe). U pacientů léčených cyklofosfamidem se může pozorovat porucha metabolismu sacharidů, zaznamenána byla hypoglykemie. Léčba přípravkem ENDOXAN může vyvolat neadekvátní sekreci antidiuretického hormonu, retenci tekutin a hyponatremii s následnou intoxikací vodou. V takovém případě je třeba zvýšit diuretickou terapii. Byly zaznamenány i další nežádoucí účinky jako pigmentace, makrocytóza a indukce hyperglykemie nebo hypoglykemie. Občas se při léčbě přípravkem ENDOXAN vyskytla i pneumonitida a plicní fibróza. Nežádoucí účinky se občas vyskytly až po ukončení léčby. Uchovávání a stabilita Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu. Po rekonstituci: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před světlem. Pokud jsou lahvičky uchovávány při teplotě vyšší, než je doporučená teplota, může dojít k degradaci léčivé látky, která se projeví žlutě zbarveným roztavením obsahu lahvičky. Lahvičky obsahující roztavenou látku nesmí být použity. Doba použitelnosti před otevřením 3 roky Doba použitelnosti po rekonstituci Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku (ve vodním roztoku, roztoku chloridu sodného a roztoku glukózy) byla prokázána po dobu 48 hodin při teplotě 2 - 8˚C. Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 ˚C, pokud rekonstituce proběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Inkompatibility Roztoky obsahující benzylalkohol mohou snížit stabilitu cyklofosfamidu. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Přípravek ENDOXAN obsahuje cytotoxickou látku. Zacházení s přípravkem a příprava cyklofosfamidu mají být vždy v souladu se současnými bezpečnostními opatřeními pro zacházení s cytotoxickými látkami. S přípravkem nemají manipulovat těhotné a kojící ženy. Je nutno věnovat adekvátní péči a dodržovat opatření pro likvidaci prázdných lahviček a materiálu (injekční stříkačky, jehly atd.) použitého k rekonstituci a podání.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls87927/2011, sukls87928/2011, sukls87930/2011 a příloha k sp.zn.: sukls220439/2010, sukls220440/2010, sukls220442/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ENDOXAN 200 mg ENDOXAN 500 mg ENDOXAN 1 g Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 lahvička obsahuje cyklofosfamidum monohydricum odpovídající cyklofosfamidum anhydricum 500 mg. ENDOXAN 200 mg 1 injekční lahvička ENDOXAN 200 mg obsahuje cyclophosphamidum monohydricum 213,8 mg (odpovídá cyclophosphamidum anhydricum 200 mg) ENDOXAN 500 mg 1 injekční lahvička ENDOXAN 500 mg obsahuje cyclophosphamidum monohydricum 534,5 mg (odpovídá cyclophosphamidum anhydricum 500 mg) ENDOXAN 1 g 1 injekční lahvička ENDOXAN 1 g obsahuje cyclophosphamidum monohydricum 1069,0 mg (odpovídá cyclophosphamidum anhydricum 1000 mg) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku. Bílý krystalický prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Přípravek ENDOXAN se používá při kombinované chemoterapii nebo jako monoterapie u: Leukemií Akutní nebo chronická lymfoblastická/lymfatická a myeloidní leukemie Maligních lymfomů Hodgkinova choroba, non-hodgkinský lymfom, plazmocytom

Metastazujících a nemetastazujících maligních solidních tumorů

 karcinom ovaria  testikulární karcinom  karcinom mammy  malobuněčný karcinom plic

 neuroblastom  Ewingův sarkom  rhabdomyosarkom u dětí  osteosarkom

Progresivních autoimunitních onemocnění: např. revmatoidní artritida, psoriatická artropatie, systémový lupus erythematodes, sklerodermie, systémová vaskulitida (např. s nefritickým syndromem), určité typy glomerulonefritid (např. s

nefritickým syndromem), myasthenia gravis, autoimunní hemolytická anémie, choroby

charakterizované chladovou aglutinací, Wegenerova granulomatóza Imunosupresivní léčby při transplantacích orgánů Přípravy na allogení transplantaci kostní dřeně

 závažná aplastická anémie  akutní myeloidní a akutní lymfoblastická leukemie

 chronická myeloidní leukemie

4.2. Dávkování a způsob podání Přípravek ENDOXAN je určen k intravenóznímu podání. Přípravek ENDOXAN má být podáván pouze lékaři se zkušenostmi s podáváním protinádorové chemoterapie. Přípravek ENDOXAN má být podáván pouze na pracovištích vybavených pro pravidelné monitorování klinických, biochemických a hematologických parametrů před podáním léčby, v průběhu léčby a po jejím ukončení, a pod dohledem specializovaných onkologů. Dávkování Dávkování musí být individuální. Dávky a délka léčby a/nebo intervaly mezi podáním léčby závisí na terapeutické indikaci, rozvrhu kombinované terapie, celkovém zdravotním stavu a orgánových funkcích pacienta a na laboratorních výsledcích (zejména monitorování krevního obrazu). V kombinaci s jinými cytostatiky, která mají podobnou toxicitu, může být nutné snížení dávky nebo prodloužení intervalů mezi terapiemi. Je možno zvážit použití látek stimulujících krvetvorbu (kolonie-stimulující faktor a faktor stimulující erytropoézu) ke snížení rizika myelosupresivních komplikací a/nebo k usnadnění podání uvažovaných dávek. Během podání nebo krátce po podání je nutno vypít nebo infuzí podat adekvátní množství tekutin na podporu diurézy ke snížení rizika toxických účinků na močové cesty. Z tohoto důvodu semá přípravek ENDOXAN podávat ráno, viz bod 4.4. Podání

Cyklofosfamid je neúčinný, dokud není aktivován jaterními enzymy. Nicméně stejně jako u všech cytotoxických látek se doporučuje, aby rekonstituci prováděl školený personál na místě k tomu vyhrazeném. K přípravě přípravku se mají použít ochranné rukavice. Je třeba opatrnosti, aby nedošlo k vniknutí přípravku do očí. S přípravkem nemají manipulovat těhotné či kojící ženy. Parenterální podání Jakmile jsou roztok a lahvička připraveny, musí být před podáním, stejně jako u jiných parenterálních léčivých přípravků, vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nejsou zbarveny. Intravenózní podání má být prováděno formou infuze. Ke snížení pravděpodobnosti nežádoucích účinků, které jsou zřejmě závislé na rychlosti podávání (např. otok obličeje, bolest hlavy, nosní kongesce, pálení na vlasové části hlavy), má být přípravek ENDOXAN podáván velmi pomalou injekcí či infuzí. Délka infuze má být též přizpůsobena objemu a typu infuzního ředícího roztoku. K přímému podání má být přípravek ENDOXAN k parenterálnímu podání rekonstituován ve fyziologickém roztoku (0,9 % chlorid sodný). Přípravek ENDOXAN rekonstituovaný ve vodě je hypotonický a nesmí být přímo injektován. K infuznímu podání má být cyklofosfamid rekonstituován přidáním sterilní vody a podán v doporučeném intravenózním roztoku. Před podáním má být obsah lahvičky rekonstituován v odpovídajícím objemu fyziologického roztoku (0,9 % chlorid sodný), který se vstříkne do lahvičky a pečlivě protřepe, dokud se prášek zcela nerozpustí. Pro krátkodobou infuzi se připravený roztok ENDOXANU přidá do fyziologického roztoku nebo roztoku glukózy do celkového množství např. 500 ml (viz bod 6.6 Návod k použití přípravku a zacházení s ním). Po rekonstituci vznikne čirý roztok s pH 4 - 6. Před parenterálním podáním musí být látka zcela rekonstituována. Pacienti s jaterním poškozením Těžké jaterní poškození může vést ke snížení aktivace cyklofosfamidu. To může snížit účinnost léčby přípravkem ENDOXAN, proto je třeba vzít jaterní poškození v úvahu při volbě dávky a interpretaci odpovědi na zvolenou dávku. Pacienti s renálním poškozením U pacientů s renálním poškozením, zejména s těžkým renálním poškozením, může vést snížená renální exkrece ke zvýšení plazmatických hladin cyklofosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity, proto je třeba zvážit při stanovení dávky u těchto pacientů jejich renální poškození. Přípravek ENDOXANa jeho metabolity jsou dialyzovatelné, ačkoli se mohou lišit v clearance podle toho, jaký dialyzační systém je používán. U pacientů, kteří potřebují dialýzu, je nutno věnovat pozornost dodržení stejného intervalu mezi podáním cyklofosfamidu a dialýzou. Viz bod 4.4. Starší pacienti U starších pacientů je nutné monitorovat toxicitu a upravit dávkování s ohledem na vyšší frekvenci snížených jaterních, renálních, srdečních a jiných orgánových funkcí spolu s průvodními onemocněními nebo léčbou v této populaci. Děti Informace nejsou k dispozici. Přípravek ENDOXAN byl podáván dětem. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by byly specifické pro tuto skupinu pacientů.

4.3. Kontraindikace Přípravek ENDOXAN je kontraindikován u pacientů s:

 hypersenzitivitou na cyklofosfamid, kterýkoliv z jeho metabolitů nebo na jinou složku

přípravku

 akutními infekcemi  aplazií kostní dřeně  infekcí močových cest  akutní uroteliální toxicitou v důsledku cytotoxické chemoterapie nebo radioterapie  obstrukcí močových cest.

Přípravek ENDOXAN nemá být používán k léčbě nemaligních onemocnění s výjimkou imunosuprese v život ohrožujících situacích. Přípravek ENDOXAN je kontraindikován v těhotenství. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Rizikové faktory pro toxicitu cyklofosfamidu a její důsledky, které jsou popsané v tomto a v dalších bodech, mohou představovat kontraindikace, pokud cyklofosfamid není používán k léčbě život ohrožujících stavů. V takových situacích je nutné individuální zhodnocení rizika a očekávaného přínosu. VAROVÁNÍ Myelosuprese, imunosuprese, infekce 

Léčba přípravkem ENDOXAN může způsobit myelosupresi a výrazné snížení imunitní odpovědi.



Myelosuprese vyvolaná cyklofosfamidem může vést k leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (spojené s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii.



Těžká imunosuprese vedla k závažným, někdy i fatálním infekcím. Zároveň byla zaznamenána sepse a septický šok. Mezi infekce zaznamenané v souvislosti s podáním přípravku ENDOXAN patří pneumonie a další bakteriální, plísňové, virové, protozoální a parazitární infekce.



Může dojít k reaktivaci latentních infekcí. Reaktivace byla zaznamenána u různých bakteriálních, plísňových, virových, protozoálních a parazitárních infekcí.



Infekce je nutno adekvátně léčit.



V některých případech neutropenie může být indikována antimikrobiální profylaxe dle zvážení ošetřujícího lékaře.



V případě neutropenické horečky je nutno podat antibiotika a/nebo antimykotika.



Přípravek ENDOXAN má být používán s opatrností, pokud vůbec, u pacientů s těžkým poškozením funkce kostní dřeně a u pacientů s těžkou imunosupresí.



Pokud to není zcela nezbytné, přípravek ENDOXAN nemá být podáván pacientům s počtem leukocytů pod 2 500 buněk/µl (buněk/mm3) a/nebo počtem trombocytů pod 50 000 buněk/µl (buněk/mm3).



U pacientů s těžkou infekcí nebo u nichž se rozvíjí těžká infekce, nemá být léčba přípravkem ENDOXAN zahájena nebo má být přerušena či snížena jeho dávka.



Pokles v počtu periferních krevních buněk a trombocytů a doba obnovy se může zvyšovat se zvyšující se dávkou cyklofosfamidu.



Nejnižších hodnot počtu leukocytů a trombocytů se obvykle dosahuje po 1 až 2 týdnech léčby. Kostní dřeň se zotaví relativně rychle a počet buněk v periferní krvi se obvykle vrátí k normálu přibližně po 20 dnech.



Těžkou myelosupresi je nutno očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni nebo jsou v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií a/nebo radioterapií.



U všech pacientů je během léčby nutné pečlivé hematologické sledování.

-

Počet leukocytů musí být stanoven před každým podáním a pravidelně během léčby (v intervalu 5 až 7 dnů po zahájení léčby a každé 2 dny, pokud počty klesnou pod 3 000 buněk/ µl (buněk/mm3).

-

Počet trombocytů a hladina hemoglobinu musí být stanoveny před každým podáním a v adekvátních intervalech po podání.

Močové cesty a renální toxicita



Při léčbě přípravkem ENDOXAN byla zaznamenána hemoragická cystitida, pyelitida, ureteritida a hematurie. Může dojít k ulceraci/nekróze močového měchýře, fibróze/kontraktuře a sekundární malignitě.



Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby.



Může být nutná cystektomie kvůli fibróze, krvácení nebo sekundární malignitě.



Byly zaznamenány případy urotoxicity s fatálním koncem.



Urotoxicita se může vyskytnout při krátkodobém a dlouhodobém podávání cyklofosfamidu. Po jednorázových dávkách cyklofosfamidu byla zaznamenána hemoragická cystitida.



Předchozí či souběžná radioterapie nebo léčba busulfanem může zvýšit riziko hemoragické cystitidy vyvolané cyklofosfamidem.



Cystitida je obecně zpočátku nebakteriální. Poté může následovat sekundární bakteriální kolonizace.



Před zahájením léčby je nutné vyloučit či korigovat případné obstrukce močových cest (viz bod 4.3).



Močový sediment má být pravidelně vyšetřován na přítomnost erytrocytů a dalších známek uro/nefrotoxicity.



Přípravek ENDOXAN má být používán s opatrností nebo nemá být používán vůbec u pacientů s aktivní infekcí močových cest.



Adekvátní léčba mesnou a/nebo silná hydratace k podpoře diurézy mohou významně snížit frekvenci a závažnost toxicity na močový měchýř. Je důležité zajistit, aby se pacientův močový měchýř pravidelně vyprazdňoval.



Hematurie obvykle vymizí za několik dnů po ukončení léčby přípravkem ENDOXAN, může však i přetrvávat.



Při výskytu závažné hemoragické cystitidy je obvykle nutné ukončit léčbu přípravkem ENDOXAN.



Přípravek ENDOXAN byl též spojován s nefrotoxicitou, včetně renální tubulární nekrózy.



V souvislosti s podáváním přípravku ENDOXAN byla zaznamenána hyponatremie spojená se zvýšením celkového množství vody v těle, akutní intoxikací vodou a syndromem připomínajícím SIADH (syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu). Byly zaznamenány i fatální případy.

Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečními chorobami 

V souvislosti s léčbou přípravkem ENDOXAN byla zaznamenána myokarditida a myoperikarditida, které mohou být doprovázeny významným perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou a mohou vést k závažnému, někdy i fatálnímu městnavému srdečnímu selhání.



Histopatologické vyšetření primárně ukazuje na hemoragickou myokarditidu. Hemoperikardium se vyskytlo sekundárně u hemoragické myokarditidy a myokardiální nekrózy.



Akutní kardiální toxicita byla zaznamenána při jednorázové dávce nižší než 20 mg/kg cyklofosfamidu.



Po prodělání léčbného režimu cyklofosfamidem byla u pacientů s nebo bez jiných projevů kardiotoxicity zaznamenána supraventrikulární arytmie (včetně atriální fibrilace a flutteru) a ventrikulární arytmie (včetně závažného prodloužení intervalu QT spojeného s ventrikulární tachyarytmií).



Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může zvýšeno např. po vysokých dávkách cyklofosfamidu, u pacientů vyššího věku a u pacientů po předchozí radioterapii srdeční oblasti a/nebo po předchozí či při souběžné léčbě jinými kardiotoxickými látkami. Viz bod 4.5.



Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kardiotoxicity a u pacientů s existující srdeční chorobou.

Plicní toxicita 

Během léčby a po léčbě přípravkem ENDOXAN byla popsána pneumonitida a plicní fibróza. Zároveň bylo zaznamenáno pulmonální venookluzivní onemocnění a jiné formy plicní toxicity. Zaznamenána byla i plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání.



Ačkoli incidence plicní toxicity související s cyklofosfamidem je nízká, prognóza u postižených pacientů je velmi špatná.



Opožděně nastupující pneumonitida (za více než 6 měsíců po nasazení cyklofosfamidu) bývá spojena se zvláště vysokou mortalitou. Pneumonitida se může rozvinout i po uplynutí několika let od léčby přípravkem ENDOXAN.



Akutní plicní toxicita byla popsána i po jediné dávce cyklofosfamidu.

Sekundární malignity 

Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba přípravkem ENDOXAN riziko sekundárních tumorů a jejich prekurzorů coby pozdních následků léčby.



Riziko nádorů močových cest a riziko myelodysplastických změn částečně progredujících do akutních leukemií je zvýšené. Mezi další malignity zaznamenané po použití přípravku ENDOXAN nebo režimech obsahujících cyklofosfamid patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.



V několika případech došlo k rozvoji sekundární malignity za několik let po ukončení léčby cyklofosfamidem. Malignity byly zaznamenány i při expozici cyklofosfamidu in utero (nebo v průběhu prenatálního vývoje).



Prevence vzniku hemoragické cystitidy může významně snížit riziko vzniku nádoru močového měchýře.

Venookluzivní onemocnění jater 

U pacientů léčených přípravkem ENDOXAN bylo popsáno venookluzivní onemocnění jater (VOLD).



Cytoredukční režim v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně obsahující cyklofosfamid v kombinaci s radiací celého těla, busulfanem či jinými látkami byl identifikován (viz bod 4.5) jako hlavní rizikový faktor pro rozvoj VOLD. Po cytoredukční léčbě se klinický syndrom obvykle rozvine během 1 až 2 týdnů po transplantaci a typicky se projevuje náhlým zvýšením tělesné hmotnosti, bolestivou hepatomegalií, ascitem a hyperbilirubinemií/ žloutenkou.



Byl však hlášen rozvoj VOLD i u pacientů dlouhodobě léčených nízkými imunosupresivními dávkami cyklofosfamidu.



Může se rozvinout hepatorenální syndrom a multiorgánové selhání jako komplikace VOLD. Byl zaznamenán i fatální případ VOLD související s podáním přípravku ENDOXAN.



Mezi rizikové faktory predisponující pacienta k rozvoji VOLD při vysokodávkové cytoredukční terapii patří: – existující porucha jaterní funkce – předchozí radioterapie břicha – špatná prognóza.

Genotoxicita



Přípravek ENDOXAN je genotoxický a mutagenní jak pro somatické, tak i mužské a ženské pohlavní buňky. Proto nemají ženy během léčby přípravkem ENDOXAN otěhotnět a muži počít dítě.



Muži by neměli počít dítě dříve než za 6 měsíců po ukončení léčby.



Údaje na zvířatech ukazují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke sníženému počtu implantací a životaschopných těhotenství a ke zvýšenému riziku malformací. Tento účinek je třeba mít na paměti v případě zamýšlené fertilizace nebo otěhotnění po ukončení léčby přípravkem ENDOXAN. Přesná délka folikulárního vývoje u člověka není známa, může být však delší než 12 měsíců.



Sexuálně aktivní ženy a muži mají během těchto období používat spolehlivé antikoncepční metody.

Viz také bod 4.6. Účinky na fertilitu 

Přípravek ENDOXAN zasahuje do oogeneze a spermatogeneze. Může vyvolat sterilitu u obou pohlaví.



Rozvoj sterility zřejmě závisí na dávce přípravku ENDOXAN, době podávání léčby a stavu funkce pohlavních orgánů v době léčby.



Sterilita vyvolaná přípravkem ENDOXAN může být u některých pacientů ireverzibilní.

Ženy 

U signifikantního procenta žen léčených přípravkem ENDOXAN se rozvíjí amenorea, a to přechodná či trvalá, spojená s poklesem estrogenů a zvýšenou sekrecí gonadotropinu.



Zejména u starších žen může být amenorea trvalá.



V souvislosti s léčbou přípravkem ENDOXAN byla zaznamenána oligomenorea.



U dívek léčených přípravkem ENDOXAN před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně a mají pravidelnou menstruaci.



Dívky léčené přípravkem ENDOXAN před nástupem puberty později otěhotněly.



Dívky léčené přípravkem ENDOXAN, které si po ukončení léčby udržely ovariální funkci, mají zvýšené riziko rozvoje předčasné menopauzy (ukončení menstruačních cyklů před 40. rokem věku).

Muži 

U mužů léčených přípravkem ENDOXAN se může rozvinout oligospermie nebo azoospermie, která je obvykle spojena se zvýšením gonadotropinu, ale normální sekrecí testosteronu.



Sexuální potence a libido obvykle nejsou u těchto pacientů narušeny.



U chlapců léčených přípravkem ENDOXAN před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně, ale mohou mít oligospermii nebo azoospermii.



Může se vyskytnout určitý stupeň atrofie varlat.



Azoospermie navozená přípravkem ENDOXAN je u některých pacientů reverzibilní, ale reverzibilita se může objevit až za několik let po ukončení léčby.



Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě přípravkem ENDOXAN, byli schopni později počít dítě.

Anafylaktické reakce, zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami V souvislosti s cyklofosfamidem byly hlášeny anafylaktické reakce včetně fatálních. Byla zaznamenána možná zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami. Porucha hojení ran 

Přípravek ENDOXAN může narušit běžný proces hojení ran.

UPOZORNĚNÍ Alopecie 

Byla zaznamenána alopecie, jejíž výskyt se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou.



Alopecie může vést až k holohlavosti.



Opětovný růst vlasů lze očekávat po ukončení léčby nebo dokonce ještě během pokračující léčby, vlasy však mohou mít jinou texturu či barvu.

Nauzea a zvracení



Podávání přípravku ENDOXAN může vyvolat nauzeu a zvracení.



K prevenci a zmírnění nauzey a zvracení je nutno řídit se současnými směrnicemi týkajícími se použití antiemetik.



Konzumace alkoholu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.

Stomatitida 

Podávání přípravku ENDOXAN může vyvolat stomatitidu (orální mukozitidu).



Je nutno řídit se současnými směrnicemi týkajícími se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy.

Paravenózní podání 

Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech. Proto je riziko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání velmi nízké.



V případě náhodného paravenózního podání přípravku ENDOXAN má být infuze ihned ukončena, extravaskulární roztok cyklofosfamidu odsát zavedenou kanylou a nasazena další vhodná opatření.

Použití u pacientů s renálním poškozením U pacientů s renálním poškozením, zejména závažným, může snížená renální exkrece vést ke zvýšení plazmatických hladin cyklofosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity, proto je nutno renální poškození vzít v úvahu při stanovování dávky u těchto pacientů. Viz také bod 4.2. Použití u pacientů s jaterním poškozením Těžké jaterní poškození může vést ke snížení aktivace cyklofosfamidu. To může změnit účinnost léčby přípravkem ENDOXAN, proto je třeba vzít jaterní poškození v úvahu při volbě dávky a interpretaci odpovědi na zvolenou dávku. Použití u pacientů po adrenalektomii U pacientů s adrenální insuficiencí může být nutné zvýšení dávky kortikoidní substituce, protože jsou vystaveni toxickému stresu po podání cytostatik, včetně cyklofosfamidu. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Plánované souběžné nebo sekvenční podávání dalších látek či léčby, která by mohla zvýšit pravděpodobnost nebo závažnost toxických účinků (v důsledku farmakodynamických nebo farmakokinetických interakcí) vyžaduje pečlivé individuální zhodnocení očekávaného přínosu a rizika. Pacienti léčení takovou kombinací musí být pečlivě sledováni z hlediska příznaků toxicity, aby bylo možno včas zasáhnout. Pacienti léčení cyklofosfamidem a látkami snižujícími jeho aktivaci by měli být sledováni z hlediska možného snížení terapeutické účinnosti a nutnosti úpravy dávkování. Interakce ovlivňující farmakokinetiku cyklofosfamidu a jeho metabolitů



Snížení aktivace cyklofosfamidu může narušit účinnost léčby přípravkem ENDOXAN. Mezi látky, které mohou zpozdit aktivaci cyklofosfamidu, patří

 aprepitant  bupropion  busulfan: Bylo zjištěno, že u pacientů, kteří dostanou vysokou dávku cyklofosfamidu

za méně než 24 hodin po vysoké dávce busulfanu, se clearance cyklofosfamidu snižuje a jeho poločas prodlužuje.

 ciprofloxacin: Bylo zjištěno, že pokud se ciprofloxacin podá před léčbou

cyklofosfamidem (používaným před transplantací kostní dřeně), vyvolává relaps základního onemocnění.

 chloramfenikol  flukonazol  itrakonazol  prasugrel  sulfonamidy

 thiotepa: Bylo zjištěno, že při podání thiotepy 1 hodinu před cyklofosfamidem dochází

k výrazné inhibici bioaktivace cyklofosfamidu thiotepou při vysokodávkovém chemoterapeutickém režimu.



Ke zvýšení koncentrace cytotoxických metabolitů může dojít působením

 alopurinolu  chloralhydrátu  cimetidinu  disulfiramu  glyceraldehydu  induktorů hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů (např. enzymů

cytochromu P450): Možnost indukce hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů je nutno vzít v úvahu před nebo během souběžné léčby látkami, o nichž je známo, že zvyšují aktivitu těchto enzymů, např. rifampin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná a kortikosteroidy.

 inhibitorů proteázy: Souběžné podání inhibitorů proteázy může zvýšit koncentraci

metabolitů cyklofosfamidu. Použití režimů založených na inhibitoru proteázy prokázalo spojitost s vyšším výskytem infekcí a neutropenie u pacientů léčených cyklofosfamidem, doxorubicinen a etoposidem (CDE) v

porovnání s

režimy

založenými na NNRTI.



Ondansetron Byla zaznamenána farmakokinetická interakce mezi ondansetronem a cyklofosfamidem ve vysokých dávkách, která vedla ke snížení AUC cyklofosfamidu.

Farmakodynamické interakce a interakce neznámého mechanismu, které ovlivňují použití cyklofosfamidu Kombinované nebo sekvenční použití cyklofosfamidu a dalších látek s podobou toxicitou může vést ke kombinovaným (zvýšeným) toxickým účinkům. 

Ke zvýšení hematotoxicity a/nebo imunosuprese může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.

 inhibitorů ACE: Inhibitory ACE mohou vyvolat leukopenii.  natalizumabu  paklitaxelu: Byla zaznamenána zvýšená hematotoxicita po podání cyklofosfamidu po

infuzi paklitaxelu.

 thiazidových diuretik  zidovudinu



Ke zvýšení kardiototoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.

 antracyklinů  cytarabinu  pentostatinu  radioterapie srdeční oblasti  trastuzumabu



Ke zvýšení plicní toxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.

 amiodaronu  G-CSF, GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie

granulocytů a makrofágů): Hlášení naznačují zvýšené riziko plicní toxicity u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií zahrnující cyklofosfamid a G-CSF nebo GMCSF.



Ke zvýšení nefrotoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.

 amfotericinu B

 indomethacinu: Při souběžném použití indometacinu byla hlášena akutní intoxikace

vodou.



Zvýšení dalších toxicit

 azathioprin: Zvýšené riziko hepatotoxicity (jaterní nekrózy)  busulfan: Byl hlášen zvýšený výskyt jaterního venookluzivního onemocnění a

mukozitidy.

 inhibitory proteázy: Zvýšený výskyt mukozitidy.

Další interakce 

Alkohol

U zvířat s nádorem bylo pozorováno snížení protinádorové aktivity při konzumaci etanolu (alkoholu) současně s perorálními nízkými dávkami cyklofosfamidu. U některých pacientů může alkohol zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem. 

Etanercept

U pacientů s Wegenerovou granulomatózou bylo přidání etanerceptu ke standardní léčbě zahrnující cyklofosfamid spojeno s vyšším výskytem mimokožních solidních malignit. 

Metronidazol

U pacientů léčených cyklofosfamidem a metronidazolem byla zaznamenána akutní encefalopatie. Příčinná souvislost není jednoznačná. Ve studii na zvířatech byla kombinace cyklofosfamidu s metronidazolem spojena se zvýšením toxicity cyklofosfamidu.



Tamoxifen

Souběžné použití tamoxifenu a chemoterapie může zvýšit riziko tromboembolických komplikací. Interakce ovlivňující farmakokinetiku a/nebo účinek jiných léčiv 

Bupropion

Metabolizace cyklofosfamidu prostřednictvím CYP2B6 může inhibovat metabolismus bupropionu.



Kumariny

U pacientů léčených warfarinem a cyklofosfamidem bylo zaznamenáno zvýšení i snížení účinku warfarinu. 

Cyklosporin

U pacientů léčených kombinací cyklofosfamidu a cyklosporinu byly pozorovány nižší sérové koncentrace cyklosporinu v porovnání s pacienty, kteří užívali pouze cyklosporin. Tato interakce může vést ke zvýšenému výskytu reakce štěpu proti hostiteli. 

Depolarizační myorelaxancia

Léčba cyklofosfamidem vyvolává významnou a trvalou inhibici aktivity cholinesterázy. Při souběžném použití depolarizačních myorelaxancií (např. sukcinylcholinu) může dojít k prodloužení apnoe. Pokud byl pacient léčen cyklofosfamidem během 10 dnů před celkovou anestezií, je nutno upozornit anesteziologa. 

Digoxin, β-acetyldigoxin

Bylo zjištěno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci tablet digoxinu a β-acetyldigoxinu. 

Vakcíny

Je možno očekávat, že imunosupresivní účinek cyklofosfamidu sníží odpověď na vakcinaci. Použití živých vakcín může vést k infekci vyvolané vakcínou. 

Verapamil

Bylo zaznamenáno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci perorálně podávaného verapamilu. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Cyklofosfamid přechází přes placentární bariéru. Léčba přípravkem ENDOXAN má genotoxický účinek a může vyvolat poškození plodu při podávání těhotným ženám. 

U dětí narozených matkám, které byly léčeny přípravkem ENDOXAN během prvního trimestru těhotenství, byly zaznamenány malformace. Existují však i hlášení o dětech bez malformací, které se narodily ženám léčeným přípravkem ENDOXAN během prvního trimestru.



Expozice cyklofosfamidu in utero může vyvolat potrat, retardaci růstu plodu a fetotoxické účinky projevující se u novorozence jako leukopenie, anémie, pancytopenie, těžká hypoplazie kostní dřeně a gastroenteritida.



Údaje získané u zvířat naznačují, že zvýšené riziko ukončení těhotenství a malformací může přetrvávat i po vysazení přípravku ENDOXAN tak dlouho, dokud existují oocyty/folikuly, které byly vystaveny cyklofosfamidu během kterékoliv fáze zrání. Viz bod 4.4. Genotoxicita.



Je-li cyklofosfamid používán během těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během léčby nebo po léčbě tímto přípravkem (viz bod 4.4. Genotoxicita), pacientka má být informována o možném riziku pro plod.



Cyklofosfamid přechází do mateřského mléka. U dětí kojených ženami, které byly léčeny přípravkem ENDOXAN, byla hlášena neutropenie, trombocytopenie, nízká hladina hemoglobinu a průjem. Ženy nesmí během léčby přípravkem ENDOXAN kojit.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti podrobující se léčbě cyklofosfamidem mohou zaznamenat nežádoucí účinky (včetně závratí, rozmazaného vidění, poruchy zraku), které by mohly ovlivnit jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Rozhodnutí ohledně řízení a obsluhy strojů je třeba stanovit individuálně. 4.8. Nežádoucí účinky 4.8.1 Nežádoucí účinky z klinických studií Seznam nežádoucích účinků cyklofosfamidu v tomto dokumentu je založen na údajích po uvedení na trh (viz níže). 4.8.2 Nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení na trh Četnost nežádoucích účinků byla posouzena na základě následujících kritérií: velmi časté (

1/10),

časté (

1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100), vzácné (1/10 000 až < 1/1 000) a velmi

vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit))

Nežádoucích účinky

Třídy orgánových systémů Preferenční MedDRA termín

Četnost

INFEKCE A INFESTACE

1Infekce Pneumonie Sepse Septický šok

Časté Méně časté Méně časté Velmi vzácné

NOVOTVARY BENIGNÍ, MALIGNÍ A BLÍŽE NEURČENÉ (ZAHRNUJÍCÍ CYSTY A POLYPY)

Akutní myeloidní leukemie Akutní promyelocytární leukemie Myelodysplastický syndrom Sekundární tumory Karcinom močového měchýře Karcinom močové trubice Syndrom lýzy nádoru Progrese základní malignity Lymfom non-hodgkinova typu Sarkom Karcinom renálních buněk Karcinom ledvinové pánvičky Thyroidální karcinom Karcinogenní účinek u potomků

Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Velmi vzácné Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

PORUCHY KRVE A LYMFATICKÉHO SYSTÉMU

Myelosupprese Leukopenie Neutropenie Febrilní neutropenie Trombocytopenie Anémie Diseminovaná intravaskulární koagulace Hemolyticko- uremický syndrom Pancytopenie Agranulocytóza Granulocytopenie Lymfopenie Snížení hemoglobinu

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Méně časté Méně časté Velmi vzácné Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

PORUCHY IMUNITNÍHO SYSTÉMU

Immunosuprese Anafylaktická/anafylaktoidní reakce Hypersenzitivní reakce Anafylaktický šok

Velmi časté Méně časté Méně časté Velmi vzácné

ENDOKRINNÍ PORUCHY

Poruchy ovulace Snížené hladiny ženských pohlavních hormonů Ireverzibilní poruchy ovulace SIADH (syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu) Intoxikace vodou

Méně časté Méně časté Vzácné Méně časté Není známo

PORUCHY METABOLISMU A VÝŽIVY

Anorexie Dehydratace Hyponatremie Retence tekutin Zvýšení glykemie Snížení glykemie

Méně časté Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo Není známo

PSYCHIATRICKÉ PORUCHY

Zmatenost

Velmi vzácné

PORUCHY NERVOVÉHO SYSTÉMU

Periferní neuropatie Polyneuropatie Neuralgie Křeče Dysgeuzie Hypogeuzie Závratě Hepatická encefalopatie Parestézie Reverzibilní syndrom okcipitální

Méně časté Méně časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo

leukoencefalopatie Myelopatie Dysestézie Hypoestézie Tremor Parosmie Encefalopatie

Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

PORUCHY OKA

Rozmazaný zrak Zraková porucha Konjunktivitida *Edém očí Zvýšené slzení

Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo

PORUCHY UCHA A LABYRINTU

Hluchota Porucha sluchu Tinnitus

Méně časté Není známo Není známo

SRDEČNÍ PORUCHY

Kardiomyopatie Myokarditida ** Srdeční selhání Tachykardie Ventrikulární arytmie Arytmie Supraventrikulární arytmie Srdeční zástava Ventrikulární fibrilace Angina pectoris Infarkt myokardu Perikarditida Atriální fibrilace Ventrikulární tachykardie Kardiogenní šok Perikardiální výpotek Myokardiální krvácení Levostranné ventrikulární selhání Bradykardie Palpitace Prodloužení QT intervalu na EKG Snížení ejekční frakce

Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Vzácné Vzácné Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

CÉVNÍ PORUCHY

Krvácení Tromboembolie Hypertenze Hypotenze Plicní embolie Žilní trombóza Vaskulitida Periferní ischemie Zčervenání

Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

RESPIRAČNÍ, HRUDNÍ A MEDIASTINÁLNÍ PORUCHY

Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) Chronická intersticiální plicní fibróza Plicní edém Bronchospasmus Dyspnoe Hypoxie Kašel Nespecifické onemocnění plic Nosní kongesce

Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo

Nosní diskomfort Orofaryngeální bolest Rinorea Kýchání Plicní venookluzivní onemocnění BOOP – (angl. zkr. bronchiolitis obliterans organizing pneumonia) Alergická alveolitida Pneumonitida Pleurální výpotek

Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

GASTROINTESTINÁLNÍ PORUCHY

Hemoragická enterokolitida Akutní pankreatitida Ascites Mukózní ulcerace Stomatitida Průjem Zvracení Zácpa Nauzea Bolest břicha Dyskomfort břicha Parotitida Gastrointestinální krvácení Kolitida Enteritida Tyflitida

Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

PORUCHY JATER A ŽLUČOVÝCH CEST

Poruchy jaterních funkcí Hepatitida Venookluzivní onemocnění jater Aktivace viru hepatitidy Hepatomegalie Žloutenka Cholestatická hepatitida Cytolytická hepatitida Cholestáza Hepatotoxicita se selháním jater Zvýšení sérové hladiny bilirubinu Abnormální funkce jater Zvýšení jaterních enzymů

Vzácné Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

PORUCHY KŮŽE A PODKOŽNÍ TKÁNĚ

Alopecie Alopecie Vyrážka Dermatitida Stevens-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza Těžké kožní reakce Změna zabarvení dlaní, nehtů, chodidel Erytém v místě po ozáření Toxické kožní erupce Pruritus (včetně zánětlivého svědění) Erythema multiforme Syndrom palmární-plantární erytrodysestézie Kopřivka Puchýře Erytém

Velmi časté Méně časté Vzácné Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

Otok obličeje Hyperhidróza

Není známo Není známo

PORUCHY SVALOVÉ A KOSTERNÍ SOUSTAVY A POJIVOVÉ TKÁNĚ

Rhabdomyolýza Křeče Sklerodermie Svalové spasmy Myalgie Artralgie

Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo Není známo Není známo Není známo

PORUCHY LEDVIN A MOČOVÝCH CEST

Cystitida Mikrohematurie Hemoragická cystitida Makrohematurie Suburetrální krvácení Edém stěny močového měchýře Intersticiální zánět, fibróza, a skleróza močového měchýře Renální selhání Renální poškození Zvýšení sérového kreatininu Renální tubulární nekróza Renální tubulární onemocnění Toxická nefropatie Hemoragická uretritida Ulcerativní cystitida Kontrakce močového měchýře Nefrogenní diabetes insipidus Atypické epiteliální buňky močového měchýře Zvýšení dusíku močoviny v krvi

Velmi časté Velmi časté Časté Časté Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

STAVY SPOJENÉ S TĚHOTENSTVÍM, PERINATÁLNÍM OBDOBÍM A ŠESTINEDĚLÍM

Předčasný porod

Není známo

PORUCHY REPRODUKČNÍHO SYSTÉMU A PRSU

Porucha spermatogeneze Porucha ovulace *** Amenorea ***Azoospermie ***Oligospermie Infertilita Ovariální porucha Oligomenorea Atrofie varlat Snížení hladiny sérového estrogenu Zvýšení sérového gonadotropinu

Časté Méně časté Vzácné Vzácné Vzácné Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

VROZENÉ, FAMILIÁRNÍ A GENETICKÉ VADY

Nitroděložní odumření plodu Fetální malformace Fetální růstová retardace Fetální toxicita

Není známo Není známo Není známo Není známo

CELKOVÉ PORUCHY A REAKCE V MÍSTĚ APLIKACE

Horečka Třesavka Astenie Únava Malátnost Zánět sliznic Bolest na hrudi Bolest hlavy Bolest

Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné

Multiorgánové poškození Reakce v místě vpichu infekce/infuze (trombóza, nekróza, flebitida, zánět, bolest, otok, erytém) Pyrexie Edém Onemocnění podobné chřipce

Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo Není známo Není známo

VYŠETŘENÍ

Zvýšení laktát dehydrogenázy v krvi Zvýšení C-reaktivního proteinu Změny v EKG Snížené LVEF Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Velmi vzácné

1 Zvýšené riziko vzniku pneumonií i závažných forem (včetně fatálních případů), jiných bakteriálních,

mykotických, virových, protozoálních, parazitárních infekcí; reaktivace latentních infekcí, včetně virových hepatitidy, tuberkulózy, poliovirové infekce s progresivní multifokální leukoencefalopatií (včetně fatálních případů), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sepse a septického šoku (včetně fatálních případů).

* pozorováno v souvislosti s hypersenzitivitou ** včetně fatálních případů *** perzistující 4.9. Předávkování

 Mezi závažné důsledky předávkování patří projevy toxicity závislé na dávce, např.

myelosuprese, urotoxicita, kardiotoxicita (včetně srdečního selhání), venookluzivní jaterní onemocnění a stomatitida. Viz bod 4.4.

 Pacienti, u nichž došlo k předávkování, mají být pečlivě sledování z hlediska rozvoje toxicit,

zejména hematotoxicity.

 Specifické antidotum cyklofosfamidu není známo.  Cyklofosfamid a jeho metabolity jsou dialyzovatelné. Proto je při léčbě suicidálního nebo

náhodného předávkování či intoxikace indikovaná rychlá hemodialýza.

 Předávkování má být řešeno podpůrnými opatřeními včetně adekvátní, moderní léčby

jakýchkoli průvodních infekcí, myelosuprese či jiné toxicity, pokud se vyskytne.

K profylaxi cystitidy je vhodné podávání mesny, aby se zabránilo urotoxickým účinkům při předávkování cyklofosfamidu nebo aby se tyto účinky omezily. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Cyklofosfamid prokázal cytotoxický účinek u mnoha druhů nádorů. Aktivní metabolity cyklofosfamidu jsou alkylační látky, které přenáší alkylové skupiny na DNA během procesu dělení buňky, což brání normální syntéze DNA. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Cyklofosfamid je dobře absorbován po perorálním podání s průměrným poločasem 4 – 8 hodin při perorálním i parenterálním podání. Cyklofosfamid je inaktivní léčivo s alkylačními metabolity vznikajícími metabolizací v játrech, které dosahují vrcholových hladin za 4 – 6 hodin po i.v. injekci. Může dojít k indukci jaterních enzymů. Základní látka se pouze v malé míře váže na proteiny krevní plazmy, ale vazba aktivních metabolitů na proteiny krevní plazmy je vysoká. Látka se rozsáhle distribuuje a přechází přes

hematocencefalickou bariéru, placentární bariéru a je nacházena v ascitu. Metabolity se vylučují renální cestou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje, které by byly relevantní pro předepisující lékaře a doplnily údaje již uvedené v předchozích bodech Souhrnu údajů o přípravku, nejsou k dispozici. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Nejsou přítomny. 6.2. Inkompatibility Roztoky obsahující benzylalkohol mohou snížit stabilitu cyklofosfamidu. 6.3. Doba použitelnosti Neotevřený přípravek: 3 roky Po rekonstituci k intravenóznímu podání Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku (ve vodním roztoku, roztoku chloridu sodného a roztoku glukózy) byla prokázána po dobu 48 hodin při teplotě 2 - 8˚C. Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 - 8˚C, pokud rekonstituce proběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu. Po rekonstituci: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastikový kryt, krabička. . Velikost balení: 10 x 200 mg 1 x 500 mg 1 x 1g 6.6. Návod k použití přípravku a zacházení s ním Obecné pokyny: Pokud jsou lahvičky uchovávány při teplotě vyšší, než je doporučená teplota, může dojít k degradaci léčivé látky, která se projeví žlutě zbarveným vazkým obsahem lahvičky. Lahvičky s vazkým obsahem nesmí být použity.

Přípravek ENDOXAN je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky: roztok chloridu sodného, roztok glukózy, roztok chloridu sodného a glukózy, roztok chloridu sodného a chloridu draselného a roztok chloridu draselného a glukózy. Cyklofosfamid je cytotoxická látka. Zacházení s přípravkem ENDOXAN a jeho příprava by měly být vždy v souladu se současnými bezpečnostními opatřeními pro zacházení s cytotoxickými látkami. S přípravkem nemají manipulovat těhotné a kojící ženy. Je nutno věnovat adekvátní péči a dodržovat opatření pro likvidaci prázdných lahviček a materiálu (injekční stříkačky, jehly atd.) použitého k rekonstituci a podání. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Baxter Oncology GmbH Kantstrasse 2 33790 Halle / Westfalen Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA ENDOXAN 200 mg: 44/049/97-C ENDOXAN 500 mg: 44/050/97-C ENDOXAN 1 g: 44/051/97-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 29.1.1997/ 7.3. 2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 7.3. 2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ENDOXAN 500 mg Prášek pro přípravu injekčního / infuzního roztoku Cyclophosphamidum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička obsahuje cyclophosphamidum monohydricum 534,5 mg (odpovídá cyclophosphamidum 500 mg) 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Nejsou přítomny. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek pro přípravu injekčního/ infuzního roztoku 1 x 500 mg , 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí! 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použ.do: Přípravek po rekonstituci spotřebujte do 24 hodin. 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu. Po rekonstituci: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

S veškerým nepoužitým přípravkem a odpadovým materiálem se musí nakládat v souladu s místními požadavky na cytotoxické přípravky.

2

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI BAXTER Oncology GmbH, Halle, Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/050/97-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU LAHVIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ENDOXAN 500 mg Prášek pro přípravu injekčního / infuzního roztoku Cyclophosphamidum 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

I.V. 3.

POUŽITELNOST

Použ.do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

500 mg 6.

JINÉ

BAXTER Oncology GmbH, Halle, Německo