Strana 1 (celkem 6)

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls173894/2011 a příloha ke sp.zn.sukls29088/2011, sukls173876/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Egitromb 75 mg

potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je Egitromb a k čemu se používá.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Egitromb užívat.

3.

Jak se Egitromb užívá.

4.

Možné nežádoucí účinky.

5.

Jak Egitromb uchovávat.

6.

Další informace.

1.

CO JE EGITROMB A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Egitromb patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, které se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

Egitromb se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých tepnách (artériích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Egitromb Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože:

-

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a

-

prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin (onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo

-

jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

-

máte nepravidelný srdeční tep - onemocnění zvané „fibrilace síní“ - a nemůžete užívat léčivépřípravky známé jako perorální antikoagulancia (antagonisté vitaminu K), které brání vznikunových krevních sraženin a zvětšování sraženin stávajících. Měl(a) byste vědět, že při tomtoonemocnění jsou perorální antikoagulancia účinnější než užívání kyseliny acetylsalicylové nebopřípravku Egitromb v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou. Přípravek Egitromb spolu

Strana 2 (celkem 6)

s kyselinou acetylsalicylovou by Vám měl lékař předepsat v případě, že perorální antikoagulancia nemůžete užívat a není u Vás riziko velkého krvácení.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE EGITROMB UŽÍVAT

Neužívejte Egitromb



pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek přípravku Egitromb;



pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed nebo krvácení do mozku;



pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti, poraďte se, než začnete Egitromb užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Egitromb je zapotřebí

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete užívat Egitromb:



máte zvýšené riziko krvácení jako např.:

-

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)

-

krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)

-

nedávné závažné zranění

-

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)

-

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech;



pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách mozku (mozková mrtvice);



pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte Egitromb:



Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).



Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu (rovněž známé jako trombotická trombocytopenická purpura nebo TTP) jako jsou horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).



Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).



Váš lékař může provést krevní testy.

Egitromb není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku Egitromb a naopak.

Zvláště byste měl(a) svého lékaře upozornit, pokud užíváte:

Strana 3 (celkem 6)

-

perorální antikoagulancia, tj. léčivé přípravky, které snižují srážení krve,

-

nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebozánětlivých stavů svalů nebo kloubů,

-

heparin nebo jakýkoli další injekční léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti,

-

omeprazol, esomeprazol nebo cimetidin, což jsou léčivé látky k léčbě žaludečních obtíží

-

flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, což jsou léčivé látky k léčběbakteriálních a mykotických infekcí,

-

fluoxetin, fluvoxamin nebo moklobemid k léčbě deprese,

-

karbamazepin nebo oxkarbazepin, léčivé přípravky k léčbě určitých forem epilepsie,

-

tiklopidin, další protidestičkový lék.

Pokud jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být Egitromb předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku Egitromb s jídlem a pitím

Egitromb může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojení

Je vhodnější neužívat tento přípravek během těhotenství.

Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete Egitromb užívat, říci svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Egitromb, ihned o tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte tento přípravek, neměla byste kojit.

Před užíváním tohoto přípravku sdělte svému lékaři, že kojíte nebo plánujete kojit.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Egitromb

Egitromb obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční problémy nebo průjem.

3.

JAK SE EGITROMB UŽÍVÁ

Vždy užívejte Egitromb přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař Vám může předepsat Egitromb v dávce 300 mg (4 tablety po 75 mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Egitromb denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.

Egitromb byste měl(a) užívat tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Egitromb, než jste měl(a)

Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Jestliže jste zapomněl(a) Egitromb užít

Strana 4 (celkem 6)

V případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.

V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat Egitromb

Nepřerušujte léčbu, pokud Vám to lékař nedoporučí. Před ukončením kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Egitromb nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Četnost možných nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následující konvence:



velmi časté (postihují více než 1 uživatele z 10)



časté (postihuje 1 až 10 uživatelů ze 100)



méně časté (postihuje 1 až 10 uživatelů z 1000)



vzácné (postihuje 1 až 10 uživatelů z 10000)



velmi vzácné (postihuje méně než 1 uživatele z 10000)



není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:

-

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se vyskytujícího snížení počtu některých krvinek

-

známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo zmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Egitromb je zapotřebí“)

-

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u přípravku Egitromb je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Egitromb

Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí se, poranění při holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Egitromb je zapotřebí“).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním přípravku Egitromb jsou:

Časté nežádoucí účinky: průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky: bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky: vertigo (závratě)

Strana 5 (celkem 6)

Velmi vzácné nežádoucí účinky: žloutenka, silná bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vnímání chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK EGITROMB UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte Egitromb po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte přípravek Egitromb, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek zhoršení jakosti.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Egitromb obsahuje

Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (jako clopidogreli sulfas).

Pomocnými látkami jsou:

-

Jádro tablety: silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý), částečně substituovaná hyprolosa, hydrogenovaný ricinový olej

-

Potah tablety: Opadry Y-1-7000 bílá (hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400).

Jak přípravek Egitromb vypadá a co obsahuje toto balení

Egitromb 75 mg jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým "E 181"na jedné straně.

Egitromb 75 mg je dodáván v papírových krabičkách obsahujících 28, 84 nebo 100 tablet v OPA/Al/PVdC//Al blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Výrobce

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

a

EGIS Pharmaceuticals PLC

Strana 6 (celkem 6)

H-1165 Budapešť, Bökényföldi út 118-120.

Maďarsko

Veškeré informace o tomto léčivém přípravku Vám poskytne místní zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

Tento léčivý přípravek je registrován v členských zemích EHP pod následujícími názvy:

Maďarsko

Egitromb 75 mg filmtabletta

Bulharsko

Egitromb 75 mg film-coated tablets

Česká republika

Egitromb 75 mg, potahované tablety

Lotyšsko

Egitromb 75 mg film-coated tablets

Litva

Egitromb 75 mg plévele dengtos tabletés

Polsko

Egitromb 75 mg tabletki powlekane

Rumunsko

Egitromb 75 mg comprimate filmate

Slovensko

Egitromb 75 mg filmom obalené tablety

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 5.10.2011.

Strana 1 (celkem 14)

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls173894/2011 a příloha ke sp.zn. sukls29088/2011, sukls134726/2011, sukls173876/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Egitromb 75 mg

potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (jako clopidogreli sulfas).

Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 12 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým "E 181" na jedné straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Prevence aterotrombotických příhod

Klopidogrel je indikován:



U dospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin



U dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem:

-

Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

-

Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod u fibrilace síní

U dospělých pacientů s fibrilací síní, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody, nemohou být léčeni antagonisty vitamínu K (VKA) a mají nízké riziko krvácení, je k prevenciaterotrombotických a tromboembolických příhod včetně cévní mozkové příhody indikováno podáváníklopidogrelu v kombinaci s ASA.

Další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování



Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

Strana 2 (celkem 14)

-

bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčba klopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).

-

akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/v tomto souboru studován (viz bod 5.1).

U pacientů s fibrilací síní by měl být klopidogrel podáván v jednorázové denní dávce 75 mg. V kombinaci s klopidogrelem se má zahájit podávání ASA (75-100 mg za den) a v podávání této kombinace se má pokračovat i nadále (viz bod 5.1).

Pokud dojde k vynechání dávky:

-

Během méně než 12 hodin od pravidelné doby podání: pacienti by měli dávku užít ihned a potom užít další dávku v pravidelnou plánovanou dobu.

-

Za více než 12 hodin: pacienti by měli užít další dávku v pravidelnou plánovanou dobu a nezdvojovat dávky.



Použití u dětí

Vzhledem k obavám z účinnosti se klopidogrel nemá podávat dětem (viz bod 5.1).



Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).



Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podávání

Perorální podání

Může být užíván s jídlem i bez jídla.

4.3

Kontraindikace



Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku;



Závažná porucha funkce jater;



Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Strana 3 (celkem 14)

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka, někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Nedávná cévní mozková příhoda

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou slabými CYP2C19 metabolizátory, vzniká z klopidogrelu v doporučených dávkách méně aktivního metabolitu a má menší vliv na funkci krevních destiček. Pro identifikaci pacienta na genotyp CYP2C19 jsou k dispozici testy.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látky

Tento přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost a průjem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). I když podávání klopidogrelu 75 mg/den neovlivňuje u pacientů léčených dlouhodobě warfarinem farmakokinetiku S-warfarinu nebo hodnotu INR (International Normalised Ratio), podávání klopidogrelu s warfarinem zvyšuje riziko krvácení z důvodu nezávislého vlivu na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Strana 4 (celkem 14)

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiné kombinace: Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy (PPI): 80 mg omeprazolu podávaných denně ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu 12 hodin mezi užíváním obou léků snížilo expozici aktivního metabolitu o 45 % (nárazová dávka) a 40 % (udržovací dávka). Tento pokles byl spojen s 39% (nárazová dávka) a 21% (udržovací dávka) snížením inhibice agregace krevních destiček. Podobné interakce s klopidogrelem je možné očekávat u esomeprazolu.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno u pantoprazolu nebo lansoprazolu. Při současné léčbě pantoprazolem 80 mg jednou denně byla plazmatická koncentrace aktivního metabolitu snížena o 20 % (nárazová dávka) a o 14 % (udržovací dávka). S tím bylo spojeno snížení průměrné inhibice agregace destiček o 15 % resp. 11 %. Tyto výsledky naznačují, že klopidogrel může být podáván s pantoprazolem.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 (s výjimkou cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Jiné léčivé přípravky: Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků za účelem

zjištění potenciálních farmakodynamických a

farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně.

Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, které jsou metabolizovány CYP2C9, lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Strana 5 (celkem 14)

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě přípravkem Egitromb během kojení pokračovat.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl prokázán vliv klopidogrelu na fertilitu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo má nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 44000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, včetně více než 12000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Celkově byl klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE srovnatelný s ASA 325 mg/den, bez ohledu navěk, pohlaví a rasu. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE,CLARITY a COMMIT a ACTIVE-A jsou uvedeny níže. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

V CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla podobná u klopidogrelu i u ASA.

V CURE nedošlo u pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence velkých krvácení během 7 dnů po operaci. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus ASA a 6,3 % u placeba plus ASA.

V CLARITY

došlo

k celkovému

zvýšení

incidence

krvácení

ve

skupině

léčené

klopidogrelem plus ASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného/velkého krvácení byla u obou skupin podobná Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Ve studii ACTIVE-A byl výskyt velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem plus ASA než ve skupině s placebem plus ASA (6,7 % oproti 4,3 %). V obou skupinách měly případy velkého krvácení převážně extrakraniální původ krvácení (5,3 % ve skupině s klopidogrelem plus ASA; 3,5 % ve skupině s placebem plus ASA), především šlo o krvácení z gastrointestinálního traktu (3,5 % oproti 1,8 %). V případě intrakraniálního krvácení byl větší výskyt zaznamenán ve skupině léčené klopidogrelem plus ASA ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo plus ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Žádný statisticky významný rozdíl mezi skupinami nebyl zaznamenán ve výskytu fatálního

Strana 6 (celkem 14)

krvácení (1,1 % ve skupině klopidogrel plus ASA a 0,7 % ve skupině placebo plus ASA) a hemoragické mozkové příhody (0,8 % oproti 0,6 %).

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny, jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1000, <1/100), vzácné (≥1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie,leukopenie, eozinofilie

Neutropenie včetně závažné neutropenie

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4), aplastická anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžká trombocytopenie, granulocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Sérová nemoc, anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení (včetně některých fatálních případů), bolest hlavy, parestézie, závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do spojivky, oka, retiny)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a krvácení z operačních ran, vaskulitida, hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Krvácení do dýchacího traktu (hemoptýza, plicní krvácení), bronchospasmus, intersticiální pneumonie

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení, průjem, bolesti břicha a

Žaludeční a duodenální vřed, gastritida, zvracení,

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálními

Strana 7 (celkem 14)

dyspepsie

nevolnost, zácpa, flatulence

následky, pankreatitida, kolitida (včetně ulcerózní nebo lymfocytární kolitidy), stomatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Akutní jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění, krvácení do kůže (purpura)

Bulózní dermatitida (toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), angioedém, erythematózní vyrážka, urtikárie, ekzém, lichen planus

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální krvácení (haemartros), artralgie, artritida, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida, zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužení doby krvácení, snížený počet neutrofilů, snížený počet destiček

4.9

Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.

Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci

Strana 8 (celkem 14)

destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku jejich života (přibližně 7–10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátníinhibici agregace destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce 75 mg 40–60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 5 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 88000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A, studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu několika prvních dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020 příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti IS: 0,2-16,4]; p=0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval spolehlivosti IS : 0-20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p=0,003) je u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR=23,7 %; IS: 8,9-36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR=7,3 %; IS: -5,7-18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR=-4,0 %; IS: -22,5-11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo

Strana 9 (celkem 14)

troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20 %, (95 % IS 10 %-28 %, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17% snížení relativního rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíců, bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22 % (IS 8,6, 33,4), 32 % (IS: 12,8, 46,4), 4 % (IS: -26,9, 26,7), 6 % (IS: -33,5, 34,3) a 14 % (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel+ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %; IS: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischémie) byl zaznamenán u 1035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika (95 % IS 6 %-21 %, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění

Strana 10 (celkem 14)

z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 let a více. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 % fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory a 63 % statiny.

Patnáct procent (15 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36% snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47 %; p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel (75 mg/den, n=22961) nebo placebo (n=22891) v kombinaci s ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 let a více (26 % 70 let a více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002), což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

Fibrilace síní

Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní příhodu. Nazákladě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K(VKA) (jako je warfarin), do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteřínemohli být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.

Studie ACTIVE-W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než léčbaklopidogrelem a ASA.

Studie ACTIVE-A (n=7554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebemkontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den plus ASA (n=3772) s placebem plus ASA (n=3782). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.

Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní FSnebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jedenz následujících rizikových faktorů: věk ≥75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitusvyžadující farmakologickou léčbu nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu;dokumentovanou ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpělicévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihujícíCNS; měli dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory <45 %; nebo dokumentovanouperiferní cévní chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0 (rozsah 0-6).

Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed běhemposledních 6 měsíců, intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (počet destiček <50x10

9/l); nutnost léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo intolerance

jakékoli z obou látek.

U sedmdesáti tří procent (73 %) pacientů zahrnutých do studie ACTIVE-A nebylo možné podávatVKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (international normalised ratio),predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 %pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.

Strana 11 (celkem 14)

Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku≥75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACEinhibitory a 25,4 % statiny.

Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu mozkovépříhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl 832 (22,1 %) veskupině léčené klopidogrelem plus ASA a 924 (24,4 %) ve skupině dostávající placebo plus ASA (snížení relativního rizika o 11,1 %; 95% CI=2,4 až 19,1 %, p=0,013), primárně kvůli velkému sníženíincidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientůléčených klopidogrelem plus ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo plus ASA (sníženírelativního rizika o 28,4 %, 95% CI=16,8 % až 38,3 %, p=0,00001).

Pediatrická populace

Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsícůs rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01;0,1 a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kgbylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylosrovnatelné s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), kterázahrnovala 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečnímivadami, kterým byl proveden shunt systémové a plicní tepny, byli pacienti randomizováni k léčběklopidogrelem 0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby aždo doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od provedení shuntu do prvního podání léčbyv rámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do23 mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cílestudie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením 120 dnů věku, které následovaly po události trombotického původu (89 [19,1 %] ve skupině léčenéklopidogrelem a 90 [20,5 %] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucímúčinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácenínebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnostiv této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli shunt i v jednom roce věku, klopidogrel až do věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná novápodezření ohledně bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletamiprokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpcehlavního (inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2–2,5 ng/ml po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Metabolismus

Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,

Strana 12 (celkem 14)

CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

Cmax aktivního metabolitu je dvakrát vyšší po jednorázové nárazové dávce 300 mg klopidogrelu než po čtyřech dnech 75mg udržovací dávky. Cmax se vyskytuje přibližně 30 až 60 minut po podání.

Eliminace

Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného

14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika

CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují většinu alel se sníženou funkcí v bílé populaci (85 %) a v asijské populaci (99 %) slabých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s chybějícím nebo se sníženým metabolismem se vyskytují méně často a zahrnují CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o genotypové frekvenci slabých CYP2C19 metabolizátorů uvádějí přibližně 2 % v bělošské, 4 % v černošské a 14 % v čínské populaci. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Ve zkřížené studii u 40 zdravých dobrovolníků, po 10 ve čtyřech skupinách metabolisátorů CYP2C19 (ultra rychlý, rychlý, středně rychlý a pomalý), byly hodnoceny farmakokinetické a antiagregační odpovědi po užití 300 mg následovaných 75 mg/den a 600 mg následovaných 150 mg/den, celkem po dobu 5 dnů (ustálený stav). Nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici aktivního metabolitu a střední inhibice agregace krevních destiček (IPA) mezi ultra rychlými, rychlými a středně rychlými metabolisátory. U pomalých metabolisátorů se expozice aktivního metabolitu snížila o 63-71 % v porovnání k rychlým metabolisátorům. Po dávkovém režimu 300 mg/75 mg klesly antiagregační odpovědi u pomalých metabolisátorů s průměrem IPA (5 μm ADP) o 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin ) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolisátorů. Když pomalí metabolisátoři užili dávku 600 mg/150 mg, expozice aktivního metabolitu byla větší, než v režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byla IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což bylo více než u pomalých metabolizátorů s dávkou 300 mg/75 mg a byla podobná jako u ostatních skupin metabolizátorů CYP2C19 léčených 300 mg/75 mg. Výsledky klinických studií nestanovily vhodné dávkování pro tuto skupinu pacientů.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo v meta analýze 6 studií se 335 subjekty léčenými klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivního metabolitu byla snížena o 28 % pro středně rychlé metabolisátory a 72 % pro pomalé metabolisátory, zatímco inhibice agregace destiček (5 μm ADP) byla snížena s rozdíly v IPA o 5,9 % resp.21,4 % při porovnání s rychlými metabolitátory.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinické výsledky u pacientů léčených klopidogrelem nebyl hodnocen v prospektivní, randomizované, kontrolované studii. Nicméně bylo provedeno mnoho retrospektivních analýz vyhodnocujících tento vliv u pacientů léčených klopidogrelem, pro něž jsou výsledky genotypizace: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), stejně jako bylo publikováno množství kohortových studií.

V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortových studiích (Collet, Sibbing, Giusti) měly kombinované skupiny pacientů buď se středně rychlým nebo pomalým metabolismem vyšší míru kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) nebo trombózu stentu v porovnání s rychlými metabolizátory.

V CHARISMA a jedné kohortové studii (Simon), byl zvýšený počet příhod pozorován pouze u pomalých metabolizátorů v porovnání k rychlým metabolizátorům.

Strana 13 (celkem 14)

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jedné kohortové studii (Trenk) nebyl zaznamenán zvýšený počet příhod na základě stavu metabolizátorů.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečně velká, aby odhalila rozdíly ve výsledku pomalých metabolisátorů.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5-15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jater

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa

Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa:

-

mikrokrystalická celulosa

-

koloidní bezvodý oxid křemičitý

Částečně substituovaná hyprolosa

Strana 14 (celkem 14)

Hydrogenovaný ricinový olej

Potah tablety:

Potahová soustava Opadry Y-1-7000 bílá:

-

hypromelosa (E464)

-

oxid titaničitý (E171)

-

makrogol 400

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

5 let

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistry z OPA/Al/PVdC//Al v papírové krabičce obsahující 28, 84, 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/471/09-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.6.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

5.10.2011