Strana 1 (celkem 5)

Příloha č.2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls64336/2011

Příbalová informace: informace pro uživatele

Egitim 10 mg

tablety

ezetimibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se ošetřujícího lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.



Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.

Co je Egitim a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Egitim užívat

3.

Jak se Egitim užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Egitim uchovávat

6.

Obsah balení a další informace.

1.

Co je Egitim a k čemu se používá

Egitim je lék užívaný ke snižování hladin celkového cholesterolu, "zlého" cholesterolu (LDL cholesterolu) a mastných látek nazývaných triglyceridy v krvi. Egitim navíc zvyšuje hladiny "hodného" cholesterolu (HDL cholesterolu). Používá se u pacientů, kteří nedokážou regulovat hladiny cholesterolu samotnou stravou. Během užívání tohoto léku musíte dál dodržovat dietu na snižování hladin cholesterolu.

Egitim snižuje množství cholesterolu vstřebávaného v trávicím traktu. Egitim Vám nepomůže zhubnout.

Egitim zesiluje cholesterol snižující účinek statinů, skupiny léků, které snižují cholesterol vytvářený Vaším tělem.

Egitim se používá navíc k dietě, pokud trpíte:



zvýšenou hladinou cholesterolu v krvi [primární hypercholesterolémií (heterozygotní familiární a nefamiliární)]; 

spolu se statinem, pokud samotný statin nedokáže dostatečně kontrolovat hladinu cholesterolu;



samostatně, pokud léčba statinem není vhodná nebo není snášena;



dědičnou chorobou (homozygotní familiární hypercholesterolémií), která zvyšuje hladinu cholesterolu v krvi. Může Vám být také předepsán statin a můžete být také léčeni další léčbou.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Egitim užívat

Jestliže užíváte Egitim spolu se statinem, přečtěte si prosím příbalovou informaci konkrétního statinu.

Neužívejte Egitim:



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na ezetimib (léčivou látku přípravku Egitim) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Strana 2 (celkem 5)

Neužívejte Egitim spolu se statinem:



jestliže máte v současné době potíže s játry;



jestliže jste těhotná nebo kojíte.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Egitim se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.



Informujte ošetřujícího lékaře o všech svých onemocněních včetně alergií.



Váš lékař Vám musí udělat krevní testy předtím, než začnete užívat Egitim se statinem. Tím se zkontroluje, jak dobře pracují Vaše játra.



Váš lékař může také chtít udělat krevní testy, aby zkontroloval, jak Vám pracují játra poté, co jste začali užívat Egitim se statinem.

Jestliže trpíte středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater, nedoporučuje se Egitim užívat.

Bezpečnost a účinnost kombinovaného užívání přípravku Egitim a fibrátů (léků snižujících hladinu cholesterolu) nebyly dosud studovány.

Děti a dospívající

Egitim se nedoporučuje podávat dětem do 10 let.

Další léčivé přípravky a Egitim

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné doběužíval(a), nebo které možná budete užívat.

Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte cokoli z následujícího:



cyklosporin (lék používaný často u pacientů po transplantaci orgánů);



léky, které brání tvorbě krevních sraženin, jako jsou warfarin, fenprokumon, acenokumarol nebo fluindion (antikoagulanty);



kolestyramin (lék ke snižování cholesterolu), protože působí na cestu účinku přípravku Egitim;



fibráty (léky snižující cholesterol).

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Neužívejte Egitim se statinem, jestliže jste těhotná, snažíte se otěhotnět nebo si myslíte, že jste těhotná. Pokud byste otěhotněla v průběhu léčby přípravkem Egitim se statinem, přestaňte okamžitě užívat oba léky a vyhledejte svého lékaře. Nejsou zkušenosti s užíváním přípravku Egitim bez statinu v těhotenství.

Pokud kojíte, neužívejte Egitim současně se statinem, protože není známo, zda tyto přípravkyprostupují do mateřského mléka. Pokud kojíte, nesmíte Egitim užívat dokonce ani bez statinu.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nepředpokládá se, že by Egitim negativně ovlivňoval Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Měli byste však vzít v úvahu, že někteří lidé mají po užití přípravku Egitim závrať.

3.

Jak se Egitim užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přitom dál užívejte další léky snižující cholesterol, dokud Vám lékař neřekne, abyste je přestali užívat.



Dříve než začnete Egitim užívat, musíte již držet dietu na snížení hladiny cholesterolu.



V této dietě musíte pokračovat i při užívání přípravku Egitim.

Dospělí a dospívající (10 až 17 let): jedna dávka je jedna tableta přípravku Egitim 10 mg užívaná ústy jednou denně.

Strana 3 (celkem 5)

Egitim užívejte v kteroukoli denní dobu. Můžete ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud Vám lékař předepsal Egitim spolu se statinem, lze oba léky užívat ve stejnou dobu. V takovém případě si prosím přečtěte pokyny pro dávkování v příbalové informaci daného statinu.

Pokud Vám lékař předepsal Egitim spolu s kolestyraminem nebo jiným sekvestrantem žlučových kyselin (léky snižující cholesterol) musí být Egitim užíván alespoň 2 hodiny před nebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlučových kyselin.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Egitim, než jste měl(a)

Vyhledejte, prosím, ošetřujícího lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Egitim

Nezdvojujte následující dávku, jen si vezměte předepsané množství přípravku Egitim v obvyklou dobu následující den.

Jestliže jste přestal(a) užívat Egitim

Nepřestávejte užívat svůj lék. Pokud přestanete Egitim užívat, může se Vám opět zvýšit hladina cholesterolu v krvi.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

K vyjádření, jak často byly nežádoucí účinky popsány, se používají následující termíny:



Velmi časté (postihují více než 1 uživatele z 10)



Časté (postihují 1 až 10 uživatelů ze 100)



Méně časté (postihují 1 až 10 uživatelů z 1000)



Vzácné (postihují 1 až 10 uživatelů z 10000)



Velmi vzácné (postihují méně než 1 uživatele z 10000)



Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud během užívání přípravku Egitim pocítíte nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů, protože ve vzácných případech mohou být svalové potíže, včetně rozpadu svalu vedoucího k postižení ledvin, závažné a vést k potenciálně život ohrožujícímu stavu.

Při užívání ezetimibu byly hlášeny alergické reakce, včetně otoku tváře, rtů, jazyka a/nebo hrdla, jež mohou způsobit potíže při dýchání nebo polykání (vyžadující okamžitou léčbu).

Pokud se přípravek užíval samostatně v klinických studiích, byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Časté: bolest břicha; průjem; nadýmání; pocit únavy.

Méně časté: zvýšení hodnot některých laboratorních krevních testů jaterních funkcí (transamináz) a svalových funkcí (CK); kašel; trávicí potíže; pálení žáhy; nevolnost; bolest kloubů; křeče svalů; bolest krku; snížení chuti k jídlu; neurčitá bolest, bolest na hrudi, návaly horka; vysoký krevní tlak.

Pokud se přípravek užíval spolu se statinem v klinických studiích, byly navíc hlášeny následující nežádoucí účinky:

Časté: zvýšení hodnot některých laboratorních krevních testů jaterních funkcí (transamináz); bolest hlavy; bolest svalů.

Méně časté: pocit brnění; sucho v ústech; svědění; vyrážka; kopřivka; zánět žaludku; bolest zad; svalová slabost; bolest rukou a nohou; neobvyklá unavenost nebo slabost; otoky, zejména rukou a nohou.

Strana 4 (celkem 5)

Pokud se přípravek užíval spolu s fenofibrátem (lék snižující hladiny cholesterolu) byl hlášen následující častý nežádoucí účinek: bolest břicha.

Kromě toho byly při použití ezetimibu hlášeny tyto nežádoucí účinky, jejichž četnost z dostupných údajů nelze určit:

závrať; artralgie; jaterní potíže; alergické reakce včetně vyrážky a kopřivky; červená vyrážka projevující se někdy lézemi terčovitého tvaru, bolest svalů, citlivost nebo slabost svalů; rozpad svalů; žlučové kameny nebo zánět žlučníku (které mohou způsobit bolest břicha, nevolnost, zvracení); zánět slinivky břišní často se silnou bolestí břicha; zácpa; snížení počtu trombocytů, které může způsobit podlitiny/krvácení (trombocytopenie); pocit brnění; deprese; neobvyklá unavenost nebo slabost; dušnost.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak Auronal uchovávat

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Egitim nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svéholékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Egitim obsahuje



Léčivou látkou je ezetimibum. Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.



Pomocnými látkami jsou: mikrokrystalická celulosa, mannitol, hyprolosa, povidon, sodná sůl kroskarmelosy, , natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát.

Jak Egitim vypadá a co obsahuje toto balení

Tablety přípravku Egitim jsou bílé nebo téměř bílé, podlouhlé, bez zápachu nebo téměř bez zápachu, s kódem "E611" na jedné straně a druhou stranou hladkou.

OPA/AL/PVC/Al blistr, papírová krabička

30 (3x10), 60 (6x10), 90 (9x10) tablet v OPA/AL/PVC/Al blistru, papírová krabička.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Výrobce

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1165 Budapešť, Bökényföldi út 118-120.

Maďarsko

Strana 5 (celkem 5)

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Maďarsko

Lipobon 10 mg tabletta

Bulharsko

Lipobon 10 mg tablets

Česká republika

Egitim 10 mg

Polsko

Lipegis

Slovenská republika

Lipobon 10 mg

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 23.5.2012

Strana 1 (celkem 11)

Příloha č.3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls64336/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Egitim 10 mg

tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé nebo téměř bílé, podlouhlé tablety, bez zápachu nebo téměř bez zápachu, s kódem "E611" na jedné straně a druhou stranou hladkou.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.

Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolémie

Egitim podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako přídatná terapie

k dietě

u

pacientů

s primární

(heterozygotní

familiární

nebo

nefamiliární)

hypercholesterolémií, u kterých není dostatečná odpověď na léčbu samotným statinem.

Egitim v monoterapii je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolémií, u kterých je statin považován za nevhodný nebo není tolerován.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoFH)

Egitim podávaný spolu se statinem je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).

Příznivý vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl prokázán.

4.2.

Dávkování a způsob podání

Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě pokračovat i během léčby přípravkem Egitim.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Egitim 10 mg denně.

Pokud je Egitim přidán ke statinu, mělo by se pokračovat v podávání buď indikované obvyklé počáteční dávky konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V tomto případě by měl být brán ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.

Podávání spolu se sekvestranty žlučových kyselin

Egitim by měl být podáván buď ≥2 hodiny před nebo ≥4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin.

Použití u starších osob

Strana 2 (celkem 11)

U starších osob není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.

Dospívající ≥10 let (pubertální status: chlapci Tannerův stupeň II a vyšší; dívky alespoň jeden rok po první menstruaci): úprava dávky není potřebná (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti u dětských a dospívajících pacientů (ve věku 10 až 17 let) jsou však omezené.

Pokud se Egitim podává se simvastatinem, je nutno se obeznámit s pokyny o dávkování simvastatinu u dospívajících.

Děti <10 let: Egitim se nedoporučuje pro použití u dětí ve věku do 10 let vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 5.2).

Použití při poruše funkce jater

U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh skóre 5-6) není nutno dávku nijak upravovat. Léčba přípravkem Egitim se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child-Pugh skóre 7-9) nebo závažnou (Child-Pugh skóre >9) jaterní dysfunkcí (viz bod 4.4 a 5.2).

Použití při poruše funkce ledvin

U pacientů s poruchou renální funkce není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Způsob podání

Přípravek se podává perorálně. Egitim lze podávat v kteroukoli denní dobu, spolu s jídlem nebo bez něj.

4.3.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pokud je Egitim podáván spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku příslušného léčivého přípravku.

Terapie přípravkem Egitim v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.

Podávání přípravku Egitim spolu se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním onemocněním nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz.

4.4.

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Pokud se Egitim podává spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku příslušného léčivého přípravku.

Jaterní enzymy

V kontrolovaných studiích společného podávání přípravků u pacientů, kteří dostávali ezetimib se statinem, bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz (≥3krát horní hranice normálu [ULN]). Pokud se Egitim podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit se doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).

Kosterní svalstvo

V rámci post-marketingové zkušenosti s ezetimibem

byly popsány případy myopatie a

rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s ezetimibemi statin. Při monoterapii ezetimibem však byla velmi vzácně popisována rhabdomyolýza a tato byla velmi vzácně popisována i při přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) na >10násobek horní hranice normálu (ULN), je nutno ezetimib, všechny statiny a ostatní léky, které pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Egitim, je nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby urychleně informovali lékaře o případné nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

Strana 3 (celkem 11)

Jaterní nedostatečnost

Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností se Egitim nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (10 až 17 let)

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného se simvastatinem pacientům ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci.

V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u dívek. Účinky ezetimibu na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby >33 týdnů však nebyly studovány (viz body 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena.

Ezetimib nebyl hodnocen u pacientů mladších 10 let ani u dívek před první menstruací (viz body 4.2 a 4.8).

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny.

Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím Egitim a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Cyklosporiny

Pokud jsou užívány cyklosporiny, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání přípravku Egitim. U pacientů užívajících Egitim a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).

Antikoagulanty

Pokud se Egitim přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulantům nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).

4.5.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Fibráty: U pacientů dostávajících fenofibrát a Egitim si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).

Strana 4 (celkem 11)

Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím Egitim a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,5krát a 1,7krát v uvedeném pořadí).

Současné podávání přípravku Egitim s jinými fibráty nebylo studováno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, které vede k cholelitiáze. V předklinické studii u zvířat zvýšil někdy ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, ne však u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nelze vyloučit.

Statiny: Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem, fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Cyklosporin: Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé dávky 10 mg ezetimibuk 3,4násobnému (rozmezí 2,3-7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n=17). V odlišné studii, vedené u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve studii se zkříženým uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod křivkou AUC (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při přidání přípravku Egitim k terapii cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být sledovány u pacientů užívajících Egitim a cyklosporin (viz bod 4.4).

Antikoagulanty: Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii s 12 zdravými muži. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je Egitimpřidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

4.6.

Fertilita, těhotenství a kojení

Egitim podávaný spolu se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.3), prosím, seznamte se se SPC konkrétního statinu.

Těhotenství:

Egitim by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení:

Egitim nesmí být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.

4.7.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte vozidla nebo ovládáte stroje, měli byste brát v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8.

Nežádoucí účinky

Klinické studie

Strana 5 (celkem 11)

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně 2396 pacientům, spolu se statinem 11308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla podobná u ezetimibu a placeba. Podobně počet přerušení pro nežádoucí účinky ezetimibu a placeba byl srovnatelný.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:

U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u placeba (N=1159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem (n=11308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného samostatně (N=9361):

Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000).

Monoterapie ezetimibem

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Vyšetření

zvýšení ALT a/nebo AST, zvýšení CPK v krvi, zvýšení gamaglutamyltransferázy, abnormální hodnoty testu jaterních funkcí

méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

kašel

méně časté

Gastrointestinální poruchy

bolest břicha, průjem, flatulence

časté

dyspepsie, gastroezofageální refluxní nemoc, nauzea

méně časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

artralgie, svalové křeče, bolest šije

méně časté

Poruchy metabolismu a výživy

snížená chuť k jídlu

méně časté

Cévní poruchy

nával tepla, hypertenze

méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

únava

časté

bolest na hrudi, bolest

méně časté

Další nežádoucí účinky při užívání ezetimibu současně se statinem

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Vyšetření

zvýšení ALT a/nebo AST

časté

Poruchy nervového systému

bolest hlavy

časté

parestézie

méně časté

Gastrointestinální poruchy

sucho v ústech, gastritida

méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

pruritus, vyrážka, urtikarie

méně časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

myalgie

časté

bolest zad, svalová slabost, bolest končetin

méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

astenie, periferní edém

méně časté

Ezetimib podávaný společně s fenofibrátem:

Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.

Strana 6 (celkem 11)

V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných skupin podle vzácně se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9-8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 % (1,2-5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0-3,1) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6-4,0), (viz bod 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (10 až 17 let)

Ve studii zahrnující dospívající pacienty (10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (n=248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/simvastatin pozorovánozvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Toto hodnocení nebylo uspořádáno k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Laboratorní hodnoty:

V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥3krát ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK >10x ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4.).

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení na trh byly hlášeny následující dodatečné nežádoucí účinky. Protože tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ze spontánních hlášení, jejich skutečná frekvence není známa a nelze ji z dostupných údajů určit.

Poruchy krve a lymfatického systému: trombocytopenie.

Poruchy imunitního systému: přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému.

Psychiatrické poruchy: deprese.

Poruchy nervového systému: závrať, parestezie.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: dyspnoe.

Gastrointestinální poruchy: pankreatitida; zácpa.

Poruchy jater a žlučových cest: hepatitida, cholelitiáza, cholecystitida.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: erythema multiforme.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: artralgie, myalgie; myopatie / rhabdomyolýza (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: astenie.

4.9.

Předávkování

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dnů, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolémií po dobu až 56 dnů, bylo

Strana 7 (celkem 11)

celkově dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5000 mg/kg potkanům a myším a 3000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.

Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující lipidy.

ATC kód: C10AX09.

Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolémií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [

14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,

mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Příznivý vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl prokázán.

KLINICKÉ STUDIE

V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolémií.

Primární hypercholesterolémie

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolémií, kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,6-4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s 1719 pacienty s primární hypercholesterolémií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a

Strana 8 (celkem 11)

zvýšil HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy, nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií randomizováno do skupiny užívající po dobu 2 let ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatin 80 mg (n=363). Primárním cílem studie bylo zkoumat působení kombinované terapie ezetimib/simvastatin na intima-media thickness karotické tepny (IMT) ve srovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv tohotonáhradního markeru na kardiovaskulární morbidity a mortality stále není prokázán.

Primární cílový ukazatel, kterým byla změna průměrného IMT všech šesti segmentů karotidy měřená B-mode ultrazvukem, se u dvou léčených skupin významně nelišil (p=0,29). Během dvouletého trvání studie se hodnota intima-media thickness zvětšila o 0,0111 mm u ezetimibu 10 mg v kombinaci sesimvastatinem 80 mg a o 0,0058 mm u samostatně podávaného simvastatinu v dávce 80 mg (průměrná počáteční hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm, resp. 0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg signifikantně více snížil LDL-C, total-C, Apo B, a TG než samotná dávka 80 mg simvastatinu. Procentuální zvýšení HDL-C bylo obdobné u obou léčených skupin. Nežádoucí účinky hlášené pro dávku 10 mg ezetimibu v kombinaci s 80 mg simvastatinu odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu ezetimibu.

Klinické studie u pediatrických pacientů (10 až 17 let)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l, randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do skupiny léčené kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.

V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem (všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky byly ohledně TG a HDL-C (-17 % oproti -12 % a +7 % oproti +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem upacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoHF)

Do dvojitě slepé, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se simvastatinem (40 nebo 80 mg) snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně LDL-C o 15 %.

Aortální stenóza

Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie „Simvastatin a ezetimib k léčbě aortální stenózy“ (SEAS) s mediánem trvání 4,4 roku se uskutečnila u 1873 pacientů s asymptomatickou aortální stenózou (AS) zdokumentovanou pomocí Dopplerova měření maximálnírychlosti proudění aortou v rozmezí 2,5 až 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni jen ti pacienti, u kterých sezvážilo, že není potřebná léčba statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního

Strana 9 (celkem 11)

onemocnění. Pacienti byli randomizovaní v poměru 1:1 a dostávali placebo nebo jim byl denněsouběžně podáván ezetimib 10 mg a simvastatin 40 mg.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), kongestivního srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, bypassu koronárníartérie (CABG), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní angínu pectoris anehemoragické mrtvice. Sekundárními cílovými ukazateli byli kombinace podskupin kategorií událostí primárního cílového ukazatele.

Ezetimib/simvastatin 10/40 mg v porovnání s placebem signifikantně nesnížili riziko MCE. Primárnívýsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů(38,2 %) ve skupině s placebem (poměr rizika ve skupině ezetimib/simvastatin 0,96; 95% interval spolehlivosti 0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně se uskutečnila u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině s placebem (poměr rizika 1,00; 95% IS 0,84 až 1,18; p=0,97). Ve skupině ezetimib/simvastatin (n=148) mělo méně pacientůischemické kardiovaskulární příhody než ve skupině s placebem (n=187), (poměr rizika 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97; p=0,02) především z důvodu nižšího počtu pacientů, kteří podstoupili bypass koronárníartérie.

Ve skupině ezetimib/simvastatin se častěji vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p=0,01). Klinický význam tohoto zjištění není jasný. V meta-analýze zahrnující předběžné výsledky ze dvou velkých dlouhodobě probíhajících studií s ezetimibem/simvastatinem (n=10319 léčených, 10298 kontrola; pacientské roky=18246 léčených, 18255 kontrola) nebyl zvýšený výskyt rakoviny (313 mezi léčenými, 326 v kontrole; poměr rizika 0,96; 95% interval spolehlivosti 0,82 až 1,12; p=0,61).

5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných médiích vhodných pro injekční podání.

Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce: Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě, v uvedeném pořadí.

Biotransformace: Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem (reakce fáze II), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce fáze I) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-90 % celkového množství léčivé látky v plazmě, v uvedeném pořadí. Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace: Po perorálním podání

14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib

přibližně 93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního sběrného období izolováno ze stolice a z moči, v uvedeném pořadí. Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace:

Pediatrická populace

Vstřebávání a metabolismus ezetimibu jsou u dětí a dospívajících (10 až 18 let) i u dospělých podobné. Podle hodnot celkového ezetimibu nejsou mezi dospívajícími a dospělými žádné rozdíly ve farmakokinetice. Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci <10 let nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u dětských a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH.

Starší pacienti

Strana 10 (celkem 11)

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥65 let) přibližně dvakrát vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.

Jaterní nedostatečnost

Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (skóre 5-6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně 1,7krát. Ve čtrnáctidenní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností (skóre 7-9 podle Child-Pugh) byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib 1. a 14. den přibližně čtyřnásobná ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností (skóre >9 podle Child-Pugh) se nedoporučuje těmto pacientům Egitim podávat (viz bod 4.4).

Renální nedostatečnost

Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná hodnota CrCl ≤30 ml/min/1,73 m

2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se

zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou renální funkce není nutno dávku nijak upravovat.

Další pacient v dané studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší než u mužů (přibližně 20 %). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u mužů i žen léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.

5.3.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie se zvířaty, hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým používáním přípravku Egitim nelze vyloučit.

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny, nevykazoval žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou. Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet kaudálních žeber). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.

Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa

Mannitol

Strana 11 (celkem 11)

Sodná sůl kroskarmelosy

Hyprolosa

Povidon

Natrium-lauryl-sulfát

Magnesium-stearát

6.2.

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.

Doba použitelnosti

2 roky

6.4.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5.

Druh obalu a obsah balení

30 (3x10), 60 (6x10), 90 (9x10) tablet v OPA/AL/PVC/Al blistru, papírová krabička.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

31/334/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

23.5.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

23.5.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Egitim10 mg

tablety

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

tablety

30 tablet

60 tablet

90 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO

LIKVIDACI

NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 31/334/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Egitim 10 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Egitim 10 mg

tablety

ezetimibum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

JINÉ