Strana 1 (celkem 7)

Příloha č. 1c k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls127266/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE - INFORMACE PRO UŽIVATELE

Egilipid 40 mg

potahované tablety

simvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je Egilipid 40 mg a k čemu se používá.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Egilipid 40 mg užívat.

3.

Jak se Egilipid 40 mg užívá.

4.

Možné nežádoucí účinky.

5.

Jak Egilipid 40 mg uchovávat.

6.

Další informace.

1.

CO JE EGILIPID 40 MG A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Simvastatin patří do skupiny léků označovaných jako statiny. Tyto léky zabraňují tvorbě cholesterolu v játrech a snižují hladinu cholesterolu a tuku v krvi.

Simvastatin se používá k léčbě:



vysokých hladin cholesterolu v krvi (hypercholesterolemie) s vysokými hladinami určitých tuků

v krvi (triglyceridů) nebo bez nich, když kombinace diety, tělesného cvičení a snížení tělesné hmotnosti nevedla ke snížení hladiny cholesterolu;



vysokých hladin cholesterolu v krvi v důsledku dědičné poruchy (homozygotní familiární

hypercholesterolemie) jako doplněk diety a dalších typů léčby snižujících hladinu tuků nebo pokud nejsou další typy léčby snižující hladinu cholesterolu vhodné;



přítomných srdečních onemocnění (aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění) nebo diabetes

mellitus („cukrovky“), ke snížení normální nebo zvýšené hladiny cholesterolu a tím snížení rizika komplikací kardiovaskulárního onemocnění.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE EGILIPID 40 MG

UŽÍVAT

Neužívejte Egilipid 40 mg



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na simvastatin nebo na kteroukoli další složku přípravku

Egilipid 40 mg jako je laktosa (viz bod 6. Co přípravek Egilipid 40 mg obsahuje),



jestliže máte poruchu činnosti jater,

Strana 2 (celkem 7)



jestliže máte vysoké hladiny některých jaterních enzymů (sérové aminotransferázy) v krvi,



jestliže jste těhotná nebo kojíte (viz bod 2. Těhotenství a kojení),



jestliže užíváte současně jeden nebo více z následujících léků: antimykotika (ketokonazol,

flukonazol, posakonazol a itrakonazol), léky proti HIV (např. nelfinavir), určité typy antibiotik (erytromycin, klaritromycin a telitromycin) a/nebo určité typy antidepresiv (nefazodon) (viz bod2. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Egilipid 40 mg je zapotřebí

Zkontrolujte, zda se Vás týká nebo se Vás v minulosti týkalo některé z níže uvedených varování. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete Egilipid 40 mg užívat,



jestliže máte těžké respirační (dechové) selhávání,



jestliže máte nevysvětlitelnou bolest svalů, napětí ve svalech nebo svalovou slabost; měl(a)

byste o tom informovat okamžitě svého lékaře, protože simvastatin může nepříznivě ovlivnit Vaše svaly,



jestliže jste již měl(a) problémy se svaly v důsledku užívání statinů nebo fibrátů (léky pro

snížení hladin tuku v krvi),



jestliže Vám je 65 nebo více let,



jestliže jste žena,



jestliže máte poruchu činnosti štítné žlázy a nejste kvůli tomu léčen(a),



jestliže Vy nebo někdo z Vaší rodiny trpí dědičnými poruchami svalů,



jestliže konzumujete zvýšená množství alkoholu,



jestliže máte poruchu činnosti ledvin,



léčba simvastatinem musí být dočasně přerušena několik dnů před větším chirurgickým

výkonem nebo léčbou.

Děti

Bezpečnost a účinnost byla studována u 10-17letých chlapců a u dívek, které menstruují nejméně jeden rok před podáváním přípravku (viz. JAK SE EGILIPID 40 MG UŽÍVÁ). Simvastatin nebyl studován u dětí mladších 10 let. Pro více informací se poraďte se svým lékařem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Účinek jiných léků může být ovlivněn simvastatinem. Tyto léky mohou naopak ovlivnit správné účinky simvastatinu.

Při současném užívání následujících léků se zvyšuje možnost vzniku onemocnění svalů (myopatie):



léky snižující obsah tuků v krvi (gemfibrozil a další fibráty),



určitý lék proti rejekčním reakcím, tj. proti nepřijetí transplantátu (cyklosporin),



určitý protihormonální lék (danazol), který se používá k léčbě stavů, kdy tkáň, která normálně vystýlá dělohu (endometrium) roste v jiných oblastech těla (endometrióza), a pro léčbu citlivých nebo bolestivých prsů,



antimykotika (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol a posakonazol),



antibiotika (erytromycin, klaritromycin a telitromycin),



léky k léčbě HIV infekce (např. nelfinavir),



určitý lék pro léčbu deprese (nefazodon),



léky na nepravidelnou srdeční činnost (arytmie) a/nebo vysoký krevní tlak (hypertenze) (amiodaron, verapamil a diltiazem),

Strana 3 (celkem 7)



lék k léčbě vysokého krevního tlaku a bolesti na hrudi (angina) (amlodipin),



určitý lék k léčbě infekce (kyselina fusidová),



lék k léčbě dny nebo jiných onemocnění (kolchicin).

Stejně jako u výše uvedených léků, informujete svého lékaře nebo lékárníka, jestliže užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) ještě další léky, včetně těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Zejména informujte svého lékaře, jestliže užíváte některý z následujících léků:



léky na prevenci tvorby krevních sraženin jako je warfarin, fenprokumon nebo acenokumarol (antikoagulanty),



fenofibrát (další lék na snížení cholesterolu),



niacin (další lék na snížení cholesterolu),



rifampicin (lék pro léčbu tuberkulosy).

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Egilipid 40 mg s jídlem a pitím

Při užívání přípravku Egilipid 40 mg nepijte grapefruitový džus (grepovou šťávu). Grapefruitový džuszvyšuje účinek tohoto léku, což může vést k nežádoucím účinkům.

Těhotenství a kojení

Simvastatin by neměl být užíván během těhotenství. Ženy v produktivním věku smějí simvastatinužívat pouze tehdy, pokud u nich bylo vyloučeno těhotenství. Pokud chcete otěhotnět nebo předpokládáte, že můžete být těhotná, musíte okamžitě ukončit užívání simvastatinu.

Není známo, zda simvastatin přechází do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léků přechází do mateřského mléka a že simvastatin může zapříčinit závažné nežádoucí účinky u dětí, neměl by být simvastatin užíván během kojení.

O užívání jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nejsou žádné údaje o tom, že by simvastatin negativně ovlivňoval schopnost reagovat. Egilipid 40 mg může vyvolat ve vzácných případech závratě. Pokud cítíte závratě, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte žádné stroje.

Důležitá informace o některých složkách přípravku Egilipid 40 mg

Tablety obsahují mléčný cukr laktosu. Pokud Vám Váš lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, obraťte se před užíváním tohoto léčivého přípravku na svého lékaře.

3.

JAK SE EGILIPID 40 MG UŽÍVÁ

Vždy užívejte Egilipid 40 mg přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Při užívání přípravku Egilipid 40 mg musíte dodržovat cholesterol snižující dietu.

Dávka je 5 mg, 10 mg, 40 mg nebo 80 mg simvastatinu perorálně jednou denně večer.

Dávka 80 mg je podávána jen dospělým pacientům s velmi vysokou hladinou cholesterolu a s vysokým rizikem problémů s onemocněním srdce

Tabletu nebo polovinu tablety užívejte před jídlem nebo po jídle a zapíjejte ji vodou.

Váš lékař Vám předepsal množství přípravku Egilipid 40 mg, které musíte užívat.

Strana 4 (celkem 7)

Vysoká hladina cholesterolu (hypercholesterolemie)

Obvyklá úvodní dávka je 10-20 mg jedenkrát denně večer, v kombinaci s předepsanou dietou. Pokud musí být Vaše hladina cholesterolu výrazně snížena, pak Vám lékař může předepsat úvodní dávku 20-40 mg denně v jedné denní dávce užívané večer.

Dědičně zvýšená hladina cholesterolu (homozygotní familiární hypercholesterolemie)

Doporučená dávka je:



40 mg jednou denně večer

nebo



80 mg denně užívaná rozděleně ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a večerní dávka 40 mg.

Toto dávkování je doplňkové k dalším typům léčby snižujícím hladinu cholesterolu. Používá se také v případě, že jiné typy léčby snižující hladinu cholesterolu nejsou dostupné.

Kardiovaskulární onemocnění

Obvyklá úvodní dávka je 20-40 mg, užívá se jednou denně večer, pokud možno v kombinaci s předepsanou dietou a tělesným cvičením.

Kombinovaná léčba

Pokud užíváte současně sekvestranty žlučových kyselin (tj. pryskyřice, které na sebe v trávicí soustavě vážou žlučové kyseliny, ale i jiné látky, a tak mohou ovlivňovat jejich vstřebávání) jako je kolestipol a cholestyramin, pak užívejte simvastatin 2 hodiny před nebo minimálně 4 hodiny po užití těchto léků.

Pokud musíte užívat simvastatin současně s následujícími léky, užívejte maximálně 10 mg jednou denně:



léky proti rejekčním reakcím, tj. proti odmítnutí transplantátu (cyklosporin),



léky snižující obsah tuku v krvi (fibráty jako je gemfibrozil s výjimkou fenofibrátu),



léky k léčbě endometriosy a cyst v prsou u žen (danazol).

Pokud musíte užívat simvastatin současně s následujícími léky, užívejte maximálně 20 mg jednou denně:



léky pro léčbu nepravidelného srdečního rytmu (arytmie) a/nebo vysokého krevního tlaku

(hypertenze) (amiodaron, verapamil).

Pokud musíte užívat simvastatin současně s následujícími léky, užívejte maximálně 40 mg jednou denně:



diltiazem (lék k léčbě vysokého krevního tlaku),



amlodipin (lék k léčbě vysokého krevního tlaku a bolesti na hrudi (angina)).

Pacienti s těžkou poruchou činnosti ledvin

Při zahájení léčby užívejte 10 mg simvastatinu večer. Následující dávkování stanoví Váš lékař.

Děti a dospívající (10-17 let)

Pro děti (10-17 let) s dědičnou nemocí s názvem familiární hypercholesterolémie je obvykle doporučena počáteční dávka 10 mg jednou denně večer. Maximální doporučená dávka je 40 mg denně.

Použití u starších pacientů

Není nutná žádná úprava dávkování.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Egilipid 40 mg, než jste měl(a)

Pokud jste užil(a) příliš velké množství simvastatinu, obraťte se okamžitě na svého lékaře nebo lékárníka.

Strana 5 (celkem 7)

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Egilipid 40 mg

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Zapomenete-li užít dávku, užijte ji co nejdříve, jakmile si vzpomenete, pokud to však není méně než 4 hodiny před další dávkou.V takovém případě pouze pokračujte v normálním dávkování.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Egilipid 40 mg

Pokračujte v užívání simvastatinu, dokud Vám Váš lékař neřekne, abyste přestal(a). Pokud ukončíte užívání simvastatinu, může u Vás opět dojít ke vzestupu hladin cholesterolu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může vyvolat i přípravek Egilipid 40 mg nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Následující termíny popisují, jak často byly nežádoucí účinky hlášeny:



vzácné (vyskytují se u 1 nebo více z 10000 a méně než 1 z 1000 léčených pacientů),



velmi vzácné (vyskytují se u méně než 1 z 10000 léčených pacientů).

Byly hlášeny následující vzácné závažné nežádoucí účinky:

Jestliže dojde k některému z těchto závažných nežádoucích účinků, přestaňte užívat lék a okamžitě informujte svého lékaře nebo navštivte pohotovostní ambulanci v nejbližší nemocnici.



Svalová bolest, citlivost na dotek, slabost nebo křeče. Ve vzácných případech mohou být tyto svalové problémy závažné, včetně rozpadu svalů vedoucího k poškození ledvin; a velmi vzácně se vyskytlo úmrtí.



Přecitlivělost (alergická reakce) zahrnující:



otoky obličeje, jazyka a hrdla, které mohou způsobit problémy při dýchání,



těžkou svalovou bolest obvykle v ramenou a bocích,



vyrážku spojenou se slabostí končetin a krčních svalů,



bolest nebo zánět kloubů,



zánět krevních cév,



nezvyklou podlitinu, kožní vyrážky a otoky, kopřivku, citlivost kůže na slunce, horečku, návaly horka,



dušnost a nevolnost,



projevy podobné lupusu (zahrnující vyrážku, poruchy kloubů a účinky na krvinky).



Zánět jater spojený se zežloutnutím kůže a očí, svědění, tmavě zbarvená moč nebo světlá stolice.



Zánět slinivky často s těžkou bolestí břicha.

Vzácně byly hlášeny také následující nežádoucí účinky:



nízký počet červených krvinek (anémie),



snížená citlivost nebo slabost rukou a nohou (periferní neuropatie)



bolest hlavy, pocit brnění (parestézie), závratě,



poruchy trávení (bolesti břicha, zácpa, plynatost, špatné trávení, průjem, žaludeční nevolnost, zvracení),



vyrážka, svědění, vypadávání vlasů,

Strana 6 (celkem 7)



slabost.

Velmi vzácně byly hlášeny následující nežádoucí účinky:



problémy se spánkem,



špatná paměť,



selhání jater.

Možné nežádoucí účinky hlášené u některých statinů:



poruchy spánku zahrnující problémy se spánkem a noční můry,



sexuální problémy,



deprese,



problémy s dýcháním zahrnující přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečku.

Laboratorní hodnoty

Vyskytlo se zvýšení u některých laboratorních krevních testů funkce jater a svalového enzymu (kreatinkináza).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK EGILIPID 40 MG UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Egilipid 40 mg nevyžaduje žádné zvláštní opatření pro uchovávání.

Přípravek Egilipid 40 mg nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. První dvě číslice označují měsíc a poslední čtyři číslice rok. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Egilipid 40 mg obsahuje



Léčivou látkou je simvastatinum.



Pomocnými látkami jsou: laktosa, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý kukuřičný škrob,

butylhydroxyanisol (E320), magnesium-stearát, mastek, hydroxypropylcelulosa, hypromelosa a oxid titaničitý (E171).

Jak přípravek Egilipid 40 mg vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Egilipid 40 mg jsou bílé až téměř bílé podlouhlé bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně, s vyraženým „SVT“ na straně bez půlicí rýhy a „40“ na straně s půlicí rýhou.Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

Egilipid 40 mg je k dispozici v krabičkách s 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 nebo 100 tabletami v blistru.

Egilipid 40 mg je rovněž k dispozici v krabičkách s 50 tabletami (balení pro jednotlivou dávku pro nemocniční použití).

Egilipid 40 mg je také dostupný v kontejnerech pro tablety se 100, 250, 300 nebo 500 tabletami,uzavřených dětským bezpečnostním uzávěrem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Strana 7 (celkem 7)

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Výrobci:

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holandsko

Synthon Hispania S.L.

Castelló 1, Polígono Las Salinas

08830 Sant Boi de Llobregat

Španělsko

Centrafarm

Nieuwe Donk 9

4879 AC Etten-Leur

Holandsko

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Německo

Tento přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Holandsko

Simvastatin 40 mg, film-coated tablets

Česká republika

Egilipid 40 mg

Polsko

Egilipid 40 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena : 17.7.2010

(Strana 1/celkem 14)

Příloha č. 2c k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls127266/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Egilipid 40 mg

potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje simvastatinum 40 mg.

Pomocné látky: 298 mg laktosy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně, s vyraženým „SVT“ na straně bez půlicí rýhy a „40“ na straně s půlicí rýhou.

Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie jako doplněk diety, není-li odpověď na dietu a jiné nefarmakologické léčby (např. cvičení, snížení hmotnosti) dostatečná.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a dalších léčebných opatření ke snížení lipidů (např. LDL aferéza) nebo nejsou-li tyto formy léčby vhodné.

Kardiovaskulární prevence

Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo diabetes mellitus, s normálními nebo zvýšenými hladinami cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a další kardioprotektivní léčbě (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkovací rozmezí je 5-80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úprava dávkování, je-li třeba, by měla být prováděna v intervalech minimálně 4 týdny, na nejvýše 80 mg/den, podávanýchv jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli léčebných výsledků při nižších dávkách a očekává se, že přínos převáží možná rizika (viz body 4.4 a 5.1).

Hypercholesterolemie

Pacient by měl být převeden na standardní dietu zaměřenou na snížení hladiny cholesterolu a v této dietě by měl pokračovat v průběhu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je 10-20 mg/den,podávaných v jedné dávce večer. U pacientů, u kterých je nutné větší snížení LDL-C (více než 45 %), lze začít s dávkou 20-40 mg/den, podávanou v jedné dávce večer. Dávkování by mělo být upravováno, je-li třeba, jak je uvedeno výše.

(Strana 2/celkem 14)

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučené dávkování simvastatinu 40 mg/denpodávaných večer nebo 80 mg/den podávaných rozděleně ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a večerní dávka 40 mg. Simvastatin by měl být u těchto pacientů používán jako doplněk k jiným formám léčby snižující hladiny lipidů (např. aferéza LDL) nebo nejsou-li tyto formy léčby dostupné.

Kardiovaskulární prevence

Obvyklá dávka simvastatinu je 20-40 mg/den podávaných v jedné dávce večer u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidemií nebo bez ní). Farmakoterapii lze zahájitsoučasně

s dietou a cvičením. Dávkování by mělo být upravováno, je-li třeba, jak je uvedeno výše.

Současná léčba

Simvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Měl by se podávat buď >2 hodiny před nebo >4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.

U pacientů užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo jiné fibráty (s výjimkou fenofibrátu) současně se simvastatinem by neměla dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících amiodaron nebo verapamil současně se simvastatinem by neměla dávka simvastatinu překročit20 mg/den. U pacientů užívajících souběžně se simvastatinem diltiazem nebo amlodipin, by dávka neměla překročit 40 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Dávkování u renální insuficience

U pacientů se středně těžkou renální insuficiencí není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) by mělo být dávkování nad 10 mg/den pečlivě zváženo a, jsou-li dávky považovány za nutné, podávat je opatrně.

Použití u starších pacientů

Není nutná žádná úprava dávkování.

Použití u dětí a dospívajících (10-17 let)

U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familární hypercholesterolémií je obvyklá doporučená výchozí dávka 10 mg jednou denně večer. Dětem a dospívajícím musí být před zahájením léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat i v průběhu léčby simvastatinem.

Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je nutno individualizovat podle doporučeného cíle léčby v souladu s pediatrickými terapeutickými doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších.

Zkušenosti s přípravkem Egilipid u prepubertálních dětí jsou omezené.

4.3

Kontraindikace



Hypersenzitivita na simvastatin nebo kteroukoli složku přípravku.



Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené, přetrvávající zvýšení sérových aminotransferáz.



Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).



Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), erytromycin, klaritromycin, telitromycin a nefazodon) (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/rhabdomyolýza

Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se bolestí svalů, napětím ve svalech nebo jejich slabostí, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než desetinásobek horní hranice normálu.

(Strana 3/celkem 14)

Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií a velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktáz v plazmě.

Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41413 pacientů simvastatinem, z nichž >24747 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích bylipacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny.

V klinické studii, ve které byli pacienti s anamnézou infarktu myokardu léčeni simvastatinem v dávce 80 mg/den (medián sledování 6,7 let), byla incidence myopatie přibližně 1,0 % v porovnání s 0,02 % u pacientů s dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %. (viz bod 4.8 a 5.1).

Měření kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jiné možné alternativní příčiny zvýšení CK, neboť v takovém případě je ztížena interpretace výsledku. Jsou-li počáteční hladiny CK významně zvýšeny (pětinásobek horní hranice normálu), hladiny by měly být přeměřeny za 5-7 dní k potvrzení výsledků.

Před léčbou

Všichni pacienti zahajující léčbu simvastatinem nebo pacienti, u nichž dochází ke zvýšení dávky simvastatinu, by měli být upozorněni na riziko myopatie a poučeni, aby okamžitě oznámili jakékoliv nevysvětlitelné bolesti ve svalech, napětí ve svalech nebo svalovou slabost.

Opatrnosti je třeba u pacientů s predispozičními faktory pro rhabdomyolýzu. Ke stanovení referenční počáteční hodnoty by hladina CK měla být měřena před zahájením léčby v následujících případech:



starší pacienti (věk ≥65 let);



ženské pohlaví



renální poškození;



nekontrolovaná hypotyreóza;



dědičné onemocnění svalů v osobní nebo rodinné anamnéze;



výskyt svalové toxicity po statinu nebo fibrátu v anamnéze.



nadužívání alkoholu.

V takových případech je třeba zvážit riziko léčby vůči možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování. Pokud pacient v minulosti prodělal svalové onemocnění při léčbě fibrátem či statinem, léčba jiným zástupcem dané třídy léků by měla zahájena s opatrností. Jsou-li počáteční hladiny CK signifikantně zvýšeny (pětinásobek horní hranice normálu), léčba by neměla být zahájena.

Během léčby

Pokud se během léčby statinem objeví svalová bolest, slabost či křeče, je třeba stanovit hladiny CK u daného pacienta. Pokud měření není provedeno po namáhavém cvičení a hladiny jsou přesto signifikantně zvýšeny (pětinásobek horní hranice normálu), léčba by měla být ukončena. Jsou-li svalové symptomy vážné a způsobují-li každodenní potíže, mělo by být zváženo ukončení léčby i v případě, že jsou hladiny CK pětinásobek horní hranice normálu. V případě podezření na myopatii jiné etiologie by měla být léčba ukončena.

Pokud symptomy vymizí a hladiny CK se vrátí k normálu, je možno zvážit opětovné zahájení léčby statinem nebo nasazení jiného statinu v nejnižší dávce a za pečlivého sledování pacienta.

Vyšší míra myopatie byla pozorována u pacientů titrovaných na dávku 80 mg (viz bod 5.1). Doporučují se pravidelná měření CK, protože mohou být užitečná pro identifikaci subklinických příznaků myopatie. Avšak není zde záruka, že toto sledování zabrání myopatie.

(Strana 4/celkem 14)

Léčba simvastatinem by měla být dočasně přerušena několik dní před plánovanou větší operací a v případě, že nastane významný zdravotní či chirurgický problém.

Opatření ke snížení rizika myopatie následkem interakcí mezi léčivými přípravky (viz také bod 4.5)

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), nefazodon) stejně jako s gemfibrozilem, danazolem a cyklosporinem (viz bod 4.2).

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se také zvyšuje při současném použití s jinými fibráty, nebo při současném použití amiodaronu či verapamilu a vyšších dávek simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Riziko se zvyšuje užíváním diltiazemu nebo amlodipinu současně s 80 mg simvastatinu (viz bod 4.2 a 4.5). Riziko myopatie všetně rhabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání kyseliny fusidové se statiny (viz bod 4.5).

V případě inhibitorů CYP3A4 je použití simvastatinu současně s itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem nevyhnutelná, léčbu simvastatinem je nutno během léčby těmito přípravky přerušit.Kromě toho je nutná opatrnost při kombinované léčbě simvastatinem spolu s některými slabšími inhibitory CYP3A4: cyklosporinem, verapamilem a diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitového džusu (šťávy) současně se simvastatinem.

U pacientů užívajících současně cyklosporin, danazol nebo gemfibrozil by neměla dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. Je třeba se vyvarovat kombinovaného použití simvastatinu s gemfibrozilem, pokud není pravděpodobné, že přínos této kombinace převáží její rizika. Přínos kombinovaného použití simvastatinu 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), niacinem, danazolem či cyklosporinem by měl být pečlivě zvážen vzhledem k potenciálním rizikům takových kombinací. (Viz body 4.2 a 4.5.).

Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu nebo niacinu (≥1 g/den) současně se simvastatinem, neboť každý z těchto přípravků může sám o sobě vyvolat myopatii.

Je nutné se vyvarovat kombinovaného použití simvastatinu v dávkách nad 20 mg s amiodaronem či verapamilem, pokud není pravděpodobné, že by přínos této kombinace převážil nad rizikem myopatie(viz body 4.2 a 4.5).

Je třeba se vyhnout kombinovanému použití simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně s diltilazemem nebo amlodipinem, pokud možný klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz bod 4.2 a 4.5)

Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly spojeny se souběžným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy (≥1 g/den), přičemž každý z nich může způsobit myopatii, pokud je podáván samostatně.

Lékaři zvažující kombinovanou terapii simvastatinu s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy (≥1 g/den), nebo přípravky obsahujícími niacin by měli pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika, a musí u pacientů pečlivě sledovat jakékoli známky a příznaky bolesti svalů, citlivostnebo slabost, zvláště během prvních měsíců léčby a při zvýšení dávkování jednoho z léčivých přípravků.

V předběžné analýze probíhající studie zaměřené na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorující bezpečnost vyšší než očekávanou incidenci myopatie u čínských pacientů užívajících simvastatin 40 mg a kyselinu nikotinovou/laropiprant 2000 mg/40 mg. Proto je při léčbě čínských pacientů simvastatinem (obzvlášť dávkami 40 mg nebo vyššími) podávaným spolu s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy (≥1 g/den) nebo přípravky obsahujícími niacin potřebná opatrnost. Protože riziko myopatie souvisí u statinů s dávkou, u čínských pacientů senedoporučuje použití simvastatinu 80 mg s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy (≥1 g/den) nebo přípravky obsahujícími niacin. Není známo, zda existuje zvýšené riziko

(Strana 5/celkem 14)

myopatie u jiných asijských pacientů léčených simvastatinem podávaným spolu s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy (≥1 g/den) nebo přípravky obsahujícími niacin.

Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.5). Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem.

Účinky na játra

V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno přetrvávající zvýšení (na více než trojnásobek horní hranice normálu) sérových aminotransferáz. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto pacientů obvykle hladiny aminotransferáz pomalu klesaly na hodnoty před léčbou.

Před zahájením léčby a dále tak, jak je klinicky indikováno, se doporučuje provádění jaterních funkčních testů. U pacientů, u nichž se dávka zvyšuje na 80 mg, by měl být proveden ještě jeden test před zvýšením dávky, 3 měsíce po jejím zvýšení na 80 mg a poté periodicky (např. každého půl roku) během prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových aminotransferáz, u těchto pacientů je třeba měření okamžitě zopakovat a poté má být prováděno častěji.

Pokud hladiny aminotransferáz mají tendenci k progresi, zejména pokud se zvýší na trojnásobek horní hranice normálu a zvýšení přetrvává, simvastatin by měl být vysazen.

Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (méně než trojnásobek horní hranice normálu) zvýšení hladin sérových aminotransferáz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodné, nebyly provázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik instersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku)

Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapcůTannerova stupně II a vyššího a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní zrání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek. (Viz body 4.2, 4.8 a 5.1.) Dospívající dívky je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách pro dobu léčby simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů ve věku <18 let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení >48 týdnů, přičemž dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interaktivní studie byly provedeny pouze na dospělých.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, která mohou sama o sobě vyvolávat myopatii

Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se zvyšuje během současného podávání fibrátů. Dále existuje farmakokinetická interakce s gemfibrozilem vedoucí ke zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Při současném podávání

(Strana 6/celkem 14)

simvastatinu a fenofibrátu neexistuje důkaz, že by riziko myopatie překročilo souhrn jednotlivých rizik každého z přípravků. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici adekvátní farmakovigilanční a farmakokinetické údaje. Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly spojeny se souběžným podáváním simvastatinu s niacinem v dávkách upravujících lipidy (≥1 g/den) (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Předepsaná doporučení pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným

rizikem myopatie/rhabdomyolýzy

Vzájemně reagující látky

Předepsaná doporučení

Účinné inhibitory CYP3A4:

Itrakonazol

Ketokonazol

Posaconazol, flukonazol

Erythromycin

Klarithromycin

Telithromycin

Inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir)

Nefazodon

Podávání se simvastatinem je kontraindikováno

Gemfibrozil

Nepodávat, ale pokud je to nezbytné, nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně

Cyklosporin

Danazol

Další fibráty (kromě fenofibrátu)

Nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně

Amiodaron

Verapamil

Nepřekročit dávku 20 mg simvastatinu denně

Diltiazem

Amlodipin

Nepřekročit dávku 40 mg simvastatinu denně

Kyselina fusidová

Pacienti musí být pečlivě sledováni. Možno zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem.

G

rapefruitová šťáva

Vyvarovat se požití

grapefruitové šťávy během

podávání simvastatinu

Účinek jiných léčivých přípravků na simvastatin

Interakce, kterých se účastní inhibitory CYP3A4

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silní inhibitoři cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují koncentraci inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě během léčby simvastatinem. Mezi takové inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,flukonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice simvastatinové kyselině (aktivní metabolit beta-hydroxykyseliny). Telitromycin vyvolal jedenáctinásobné zvýšení expozice simvastatinové kyselině.

Proto je kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavirem), erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem

(Strana 7/celkem 14)

kontraindikována. Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem,erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem nevyhnutelná, je nutno léčbu simvastatinem během léčby těmito přípravky přerušit. Opatrnosti je třeba při kombinaci simvastatinu s některými jinými, slabšími inhibitory CYP3A4: cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).

Cyklosporin

Riziko myopatie/rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání cyklosporinu zejména s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Proto by dávka simvastatinu u pacientů současné léčených cyklosporinem neměla překročit 10 mg denně. Ačkoli mechanismus této interakce není zcela znám, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku inhibice CYP3A4.

Danazol

Při současném podávání danazolu s vyššími dávkami simvastatinu je riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvýšeno (viz bod 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC simvastatinové kyseliny 1,9krát, možná inhibicí glukuronidace (viz bod 4.2 a 4.4).

Amiodaron

Při současném podávaní amiodaronu s vyššími dávkami simvastatinu je zvýšené riziko myopatie arhabdomyolýzy (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášená u 6 % pacientů, kteří dostávali simvastatin 80 mg a amiodaron. U pacientů současně užívajících amiodaron by proto dávka simvastatinu neměla překročit 20 mg denně, pokud možný klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Blokátory kalciového kanálu



Verapamil

Při současném užívání verapamilu se simvastatinem 40 mg nebo 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávánís verapamilem ke 2,3násobnému zvýšení expozice kyseliny simvastatinové pravděpodobněčástečně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 20 mg denně u pacientů současně užívajících verapamil, pokud možný klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.



Diltiazem

Při současném užívání diltiazemu se simvastatinem 80 mg je zvýšené riziko myopatie arhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg se při současném podávání diltiazemu nezvýšilo (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu ke 2,7násobnému zvýšení expozice kyseliny simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit40 mg denně u pacientů současně užívajících diltiazem, pokud možný klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Amlodipin

Pacienti na amlodipinu léčení současně simvastatinem 80 mg mají zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg se při současném podávání amlodipinu nezvýšilo. Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání amlodipinu k 1,6násobnému zvýšení expozice kyseliny simvastatinové. Proto by dávka simvastatinu nemělapřekročit 40 mg denně u pacientů současně užívajících amlodipin, pokud možný klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Niacin (kyselina nikotinová)

Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly spojeny se současným podáváním simvastatinu s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy (≥1 g/den). Ve farmakokinetickéstudii mělo současné podání jednotlivé dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním 2 g se

(Strana 8/celkem 14)

simvastatinem 20 mg za následek mírné zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmaxplazmatických koncentrací kyseliny simvastatinové.

Kyselina fusidová

Při současném užívání kyseliny fusidové se statiny, včetně simvastatinu, může být zvýšeno riziko myopatie. Při užívání simvastatinu byly hlášeny ojedinělé případy rhabdomyolýzy. Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.4).

Grapefruitový džus (šťáva)

Grapefruitový džus inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace velkého množství (více než 1 litr denně) grapefruitového džusu a simvastatinu vedla k sedminásobnému zvýšení expozice simvastatinové kyselině. Konzumace 240 ml grapefruitového džusu ráno a užití simvastatinu večer k 1,9násobnému zvýšení. Proto je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitového džusu během léčby simvastatinem.

Kolchicin

Při současném podávání kolchicinu a simvastatinu byly hlášeny myopatie, nicméně data jsou omezená.

Rifampicin

Pacientům podstupujícím dlouhodobou léčbu rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) současně se simvastatinem by měly být monitorovány hladiny cholesterolu v plazmě, protože rifampicin je induktorem P450 3A4. Vhodnou úpravou dávkování simvastatinu může být zajištěno dostatečné snížení hladiny lipidů. Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky byla plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) pro simvastatinové kyseliny snížena o 93 % při současném podávání rifampicinu.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.

Perorální antikoagulancia

Ve dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolemií, vyvolalo 20-40 mg simvastatinu denně lehké zvýšení účinku kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný v jednotkách INR (International Normalized Ratio), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty. Byly hlášeny velmi vzácné případy zvýšených INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia by měl být stanoven protrombinový čas před zahájením léčby simvastatinem a dostatečně často v časné fázi léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významné změně protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze ho monitorovat v intervalech obvykle doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia.

Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo je terapie přerušena, je nutno opakovat stejný postup. Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena krvácením ani změnami protrombinového času.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Simvastatin je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).

Bezpečnost simvastatinu u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány vzácné zprávy o vrozených anomáliíchpo nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici přípravkem nebo jiným velmi podobným inhibitorem reduktázy HMG-CoA, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou v běžné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní incidenci.

(Strana 9/celkem 14)

I když nejsou žádné důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientekužívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty pozorované v běžné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit u plodu koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu.

Ateroskleróza je chronický proces, a pouhé vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se přípravek nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět, nebo u nich lze těhotenství předpokládat. Léčbu přípravkem je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit(viz bod 4.3 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se mnoho léčivých přípravků vylučuje do mateřského mléka a že existuje nebezpečí závažných nežádoucích účinků, ženy užívající simvastatin by neměly své děti kojit. (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přesto je však třeba mít při řízení dopravních prostředků či obsluze strojů na paměti, že po uvedení přípravku na trh byla vzácně zaznamenána závrať.

4.8

Nežádoucí účinky

Četnosti následujících nežádoucích příhod, které byly zaznamenány v klinických studiích a/nebo při poregistračním použití, jsou kategorizovány na základě hodnocení jejich incidence v rozsáhlých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích včetně HPS u 20536 pacientů a 4S u4444 pacientů (viz bod 5.1). U HPS byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí příhody jako myalgie, zvýšení sérových aminotransferáz a CK. U 4S byly zaznamenány všechny níže uvedené nežádoucí příhody. Pokud byla v těchto studiích incidence nežádoucích příhod u simvastatinu nižší nebo stejná jako u placeba a pokud byly spontánně hlášeny stejné příhody s odůvodněnou příčinnousouvislostí, jsou tyto nežádoucí příhody uváděné jako “vzácné”.

Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n=10269) nebo placebo (n=10267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených 40 mg simvastatinu a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu byla <0,1 %.

Ke zvýšení aminotransferáz (>trojnásobek horní hranice normálu potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21 % (n=21) pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 0,09 % (n=9) pacientů užívajících placebo.

Četnosti nežádoucích příhod jsou uváděny takto: velmi časté (>1/10), časté (1/100, <1/10), méně časté (1/1000, <1/100), vzácné (1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo(z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: anemie.

Psychiatrické poruchy

Velmi vzácné: nespavost

Poruchy nervového systému

Vzácné: bolesti hlavy, parestézie, závrať, periferní neuropatie.

Velmi vzácné: poruchy paměti.

Gastrointestinální poruchy

Vzácné: zácpa, bolesti břicha, nadýmání, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida.

(Strana 10/celkem 14)

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné: hepatitida/žloutenka.

Velmi vzácné: selhání jaterních funkcí

Poruchy kůže a podkoží

Vzácné: vyrážka, svědění, alopecie.

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Vzácné: myopatie* (včetně zánětu svalů - myositis), rhabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo bez (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče.

*V klinické studii se u pacientů léčených simvastatinem 80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými 20 mg/den vyskytovala myopatie často (1,0 % proti 0,02 %).

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Vzácné: astenie.

Vzácně byl zaznamenán zjevný syndrom hypersenzitivity s některými z následujících projevů: angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyositida, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zarudnutí, dyspnoe a malátnost.

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde

Vzácné: zvýšení sérových aminotransferáz (alanin-aminotransferáza, aspartát-aminotransferáza, -glutamyl-transpeptidáza) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšená alkalická fosfatáza; zvýšení hladin CK v séru (viz bod 4.4).

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:



poruchy spánku včetně nespavosti a nočních můr,



sexuální dysfunkce,



deprese,



výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny(viz bod 4.4).

Děti a dospívající (10 až 17 let věku)

Ve 48týdenní studii s dětmi a dospívajícími (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familární hypercholesterolémií (n=175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinemobecně podobný skupině léčené placebem. Dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. O léčbě delší než 1 rok nejsou v současné době k dispozici žádné údaje. (Viz body 4.2, 4.4 a 5.1.)

4.9

Předávkování

Dosud bylo zaznamenáno jen málo případů předávkování; maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování neexistuje specifická léčba. V tomto případě by měla být přijata symptomatická a podpůrná opatření.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázy.

ATC kód: C10AA01

Po perorálním podání se simvastatin, který je inaktivním laktonem, v játrech hydrolyzuje na příslušnou formu beta-hydroxykyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3-

(Strana 11/celkem 14)

hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A-reduktáza). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální a zvýšené koncentrace LDL-C. LDL se tvoří z VLDL (lipoproteinu o velmi nízké hustotě) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci LDL receptoru s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkového k HDL-C a LDL k HDL-C.

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemické choroby srdeční

Ve studii Heart Protection Study (HPS) se hodnotily účinky terapie simvastatinem, u 20536 pacientů (ve věku 40-80 let) s hyperlipidemií nebo bez ní, s ischemickou chorobou srdeční, jiným ischemickým arteriálním onemocněním nebo diabetem. V této studii bylo 10269 pacientů léčeno přípravkem 40 mg/den a 10267 pacientům bylo léčeno placebem po průměrnou dobu 5 let. Při výchozím vyšetření mělo 6793 (33 %) pacientů koncentrace LDL-C pod 116 mg/dl; 5063 (25 %) pacientů mělo koncentrace mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl a 8680 (42 %) pacientů mělo koncentrace vyšší než 135 mg/dl.

Léčba simvastatinem 40 mg/den ve srovnání s placebem signifikantně snížila riziko celkové mortality (1328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1507 [14,7 %] u pacientů užívajících placebo; p=0,0003) díky 18% snížení počtu úmrtí na ICHS (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p=0,0005; absolutní snížení rizika o 1,2 %). Snížení nevaskulárních úmrtí nedosáhlo klinické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený početsestávající z nefatálního IM nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p<0,0001). Simvastatin snížil potřebu absolvování koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a revaskularizačních výkonů na periferních tepnách o 30 % (p0,0001) a na jiných nekoronárních tepnách o 16 % (p=0,006). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p0,0001) z důvodu 30% snížení ischemické mozkové příhody (p<0,0001). Kromě toho snížil simvastatin v podskupině pacientů s diabetem riziko rozvoje makroangiopatických komplikací, včetně revaskularizačních výkonů na dolních končetinách (operace nebo angioplastika), amputace dolních končetin, nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p=0,0293). Proporcionální snížení procenta příhod bylo podobné ve všech podskupinách studovaných pacientů, a to pacientů bez ischemické choroby srdeční, ale s onemocněním mozkových tepen nebo periferních artérií, mužů i žen, pacientů mladších nebo starších 70 let v době zařazení do studie, v přítomnosti či nepřítomnosti hypertenze, zejména u pacientů s LDL cholesterolem pod 3,0 mmol/l v době zařazení do studie.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby přípravkem simvastatinem na celkovou mortalitu u 4444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem 20-40 mg/den (n=2221) nebo placebem (n=2223) po průměrnou dobu 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko úmrtí na ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin snížil i riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS plus v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34 %. Simvastatin dále významně snížil riziko fatálních plus nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.

Studie účinnosti dalšího snížení hladin cholesterolu a homocysteinu (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) hodnotila účinek léčby 80 mg simvastatinu oproti 20 mg (medián sledování 6,7 roku) na významné cévní příhody (MVEs, definované jako fatální ICHS, nefatální IM, výkon koronární revaskularizace, nefatální nebo fatálnímozková příhoda, nebo výkon periferní revaskularizace) u 12064 pacientů s anamnézou infarktu myokardu. V incidenci významných cévních příhod nebyl mezi 2 skupinami signifikantní rozdíl: simvastatin 20 mg (n=1553; 25,7 %) oproti simvastatinu 80 mg (n=1477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % IS:

(Strana 12/celkem 14)

0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi dvěmi skupinami v průběhu studie byl0,35±0,01 mmol/l. Bezpečnostní profily byly u obou léčených skupin podobné, kromě toho, že výskyt myopatie byl přibližně 1,0 % u pacientů léčených 80 mg simvastatinu v porovnání s 0,02 % u pacientůs 20 mg. Přibližně polovina z těchto případů myopatie se vyskytla v průběhu prvního roku léčby. Incidence myopatie v průběhu každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %.

Primární hypercholesterolemie a smíšená hyperlipidemie

Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost 10, 20, 40 a 80 mg simvastatinu denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30, 38, 41 a 47 %, v uvedeném pořadí. Ve studiích na pacientech s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií léčených simvastatinem v dávce 40 mg a 80 mg bylo průměrné snížení triglyceridů 28 % (40 mg) a 33 % (80 mg) (placebo: 2 %) a průměrné zvýšení HDL-C bylo 13 % (40 mg) a 16 % (80 mg) (placebo: 3 %).

Klinické studie na dětech a dospívajících (10 až 17 let věku)

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) randomizováno do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL-C >189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním pokračování si pokračování v léčbě zvolilo 144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo.

Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem.

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 a 20 mg na 40 mg denně v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvyšoval střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.

Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je neúčinný lakton, který je rychle hydrolyzován in vivo na příslušnou beta-hydroxykyselinu, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza probíhá zejména v játrech; v lidské plazmě je hydrolýza velmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou k dispozici.

Absorpce

Simvastatin je u člověka dobře absorbován a prochází rozsáhlou biotransformací při prvním průchodu játry. Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku účinné formy. Zjištěná biologická dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce činí méně než 5 % podané dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo přibližně za 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci. Farmakokinetika jednorázové dávky a opakovaných dávek simvastatinu ukázala, že po opakovaném dávkování přípravku nedochází ke kumulaci.

Distribuce

Vazba simvastatinu a jeho účinného metabolitu na proteiny krevní plazmy je >95 %.

(Strana 13/celkem 14)

Eliminace

Simvastatin je substrátem cytochromu CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další účinné metabolity. Po perorální dávce radioaktivně značeného simvastatinu u člověka se 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí do 96 hodin. Množství zachycené ve stolici představuje ekvivalent absorbovaného přípravku vyloučeného do žluči a neabsorbovaný přípravek. Po intravenózní injekci beta-hydroxykyseliny je průměrný poločas 1,9 hodiny. Průměrně jen 0,3 % i.v. dávky bylo vyloučeno močí ve formě inhibitorů.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě konvenčních studií farmakodynamiky, toxicity po opakované dávce, genotoxicity a kancerogenity u zvířat neexistují žádná další rizika pro pacienta než ta, která lze očekávat v souvislosti s farmakologickým mechanismem. Při maximálních tolerovaných dávkách simvastatin nevyvolal u potkanů a králíků žádné malformace plodu a neměl žádné účinky na fertilitu, reprodukční funkci či neonatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

laktosa,

mikrokrystalická celulosa,

předbobtnalý kukuřičný škrob,

butylhydroxyanisol,

magnesium-stearát,

mastek.

Potah tablety:

hydroxypropylcelulosa,

hypromelosa,

oxid titaničitý (E 171),

mastek.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Žádné zvláštní opatření pro uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 nebo 100 tablet (PVC/PE/PVDC/Al blistr).

50 tablet (blistry perforované pro jednotlivou dávku pro nemocniční použití - PVC/PE/PVDC/Al blistr).

100, 250, 300 nebo 500 tablet v HDPE kontejnerech s dětským bezpečnostním PP uzávěrem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

(Strana 14/celkem 14)

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

31/488/06-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

6.12.2006

10.

DATUM REVIZE TEXTU

17.7.2010