Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls193357/2010, sukls193359/2010, sukls193361/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Dretacen 250 mgDretacen 500 mg

Dretacen 1000 mg

potahované tablety

levetiracetamum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.- Máte-li případně jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.- Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je přípravek Dretacen a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dretacen užívat3. Jak se přípravek Dretacen užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Dretacen uchovávat6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAEK DRETACEN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Dretacen je lék proti epilepsii (lék určený k léčbě záchvatů u nemocných s epilepsií).

Přípravek Dretacen se užívá:



samostatně u pacientů ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií k léčbě parciálních (ohraničených) epileptických záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní.



jako přídatná léčba společně s jinými léky proti epilepsii k léčbě:

o parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od 1 měsíce

věku,

o myoklonických záchvatů u pacientů od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií,o primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u pacientů od 12 let věku s

idiopatickou generalizovanou epilepsií.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK DRETACEN UŽÍVAT

NEUŽÍVEJTE přípravek Dretacen:



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na levetiracetam nebo na kteroukoli další složku přípravku Dretacen (viz bod 6).

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Dretacen je zapotřebí jestliže:



máte potíže s ledvinami, dbejte pokynů lékaře. Lékař může rozhodnout o případné úpravě dávkování.



zpozorujete jakékoli zpomalení růstu nebo neočekávaný rozvoj puberty u Vašeho dítěte, prosím, kontaktujte svého lékaře.



by u Vás došlo ke zhoršení záchvatů (např. zvýšení počtu), prosím, kontaktujte svého lékaře.



se u Vás objeví jakýkoli příznak deprese a/nebo sebevražedných myšlenek, obraťte se, prosím, na svého lékaře. U několika osob léčených antiepileptiky, jako je Dretacen, se vyskytly myšlenky na sebepoškození či sebevraždu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Dretacen s jídlem a pitímPřípravek Dretacen můžete užívat nezávisle na jídle, tj. spolu s jídlem nebo bez něj. Pro maximální bezpečnost léčby nepožívejte během užívání přípravku Dretacen alkohol.

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte, prosím, svého lékaře.Přípravek Dretacen se nesmí užívat během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. Není známo možné riziko pro Vaše nenarozené dítě. Ve studiích na zvířatech měl levetiracetam nežádoucí reprodukční účinky, nicméně ve vyšších dávkách než budete potřebovat ke kontrole svých záchvatů.Během léčby se nedoporučuje kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůDretacen může narušit Vaši schopnost řídit vozidlo a obsluhovat stroje a zařízení, protože může způsobit ospalost. K tomu dochází spíše na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Neměl/a byste řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, zda Vaše schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK DRETACEN UŽÍVÁVždy užívejte přípravek Dretacen přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem.Přípravek Dretacen se musí užívat 2x denně, jednou ráno a jednou večer, každý den přibližně ve stejnou dobu.Vždy užívejte tolik tablet, kolik Vám určí lékař.

Monoterapie

Dávka pro dospělé a dospívající (od 16 let):

Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg (pro 250 mg 4 tablety, pro 500 mg 2 tablety) až 3 000 mg (pro 250 mg 12 tablet, pro 500 mg 6 tablet) každý den.Jestliže začínáte poprvé užívat přípravek Dretacen, lékař Vám předepíše po dobu prvních 2 týdnů nižší dávku před podáním obvyklé nejnižší dávky.

Pro 250 mgPříklad: při denní dávce 1 000 mg musíte užívat 2 tablety ráno a 2 tablety večer.

Pro 500 mgPříklad: při denní dávce 2 000 mg musíte užívat 2 tablety ráno a 2 tablety večer.

Pro 1000 mgPříklad: při denní dávce 2 000 mg musíte užívat 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.

Přídatná léčba

Dávka pro dospělé a dospívající (12 až 17 let) s hmotností alespoň 50 kg:Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg (pro 250 mg 4 tablety, pro 500 mg 2 tablety) až 3 000 mg (pro 250 mg 12 tablet, pro 500 mg 6 tablet) každý den.

Pro 250 mgPříklad: při denní dávce 1 000 mg musíte užívat 2 tablety ráno a 2 tablety večer.

Pro 500 mgPříklad: při denní dávce 1 000 mg musíte užívat 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.

Pro 1000 mgPříklad: při denní dávce 2 000 mg musíte užívat 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.

Dávka pro kojence (6 až 23 měsíců), děti (2 až 11 let) a dospívající (12 až 17 let) s hmotností nižší než 50 kg:Lékař Vám předepíše nejvhodnější lékovou formu přípravku Dretacen podle věku, tělesné hmotnosti a dávky.

Perorální roztok levetiracetamu je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.

Obvyklá dávka: v rozmezí 20 mg/kg až 60 mg/kg tělesné hmotnosti každý den.

Pro 250 mgPříklad: pro celkovou denní dávku 20 mg/kg musíte podat dítěti, které váží 25 kg, 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.

Dávka pro kojence (1 měsíc až do méně než 6 měsíců):Pro kojence je vhodnější léková forma perorální roztok levetiracetamu 100 mg/ml.

Způsob podáníTablety přípravku Dretacen se zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny (např. zapijte sklenicí vody).

Délka léčby



Přípravek Dretacen je určen k dlouhodobé léčbě. Je třeba pokračovat v léčbě přípravkem Dretacen tak dlouho, jak Vám doporučil lékař.



NEUKONČUJTE léčbu bez porady se svým lékařem, takové ukončení léčby by mohlo vést ke zvýšenému výskytu záchvatů. Pokud se Váš lékař rozhodne k ukončení léčby přípravkem Dretacen, doporučí Vám, jak přípravek Dretacen postupně vysadit.

Jestliže jste užil/a více tablet přípravku Dretacen, než jste měl/aMožné nežádoucí účinky při předávkování levetiracetamem jsou ospalost, pohybový neklid, agresivita, snížená bdělost, útlum dýchání a bezvědomí.Jestliže jste užil/a více tablet, než jste měl/a, vyhledejte svého lékaře. Váš lékař určí nejlepší možnou léčbu předávkování.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek DretacenPokud si zapomenete vzít jednu nebo více dávek přípravku Dretacen, vyhledejte svého lékaře.Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek DretacenPři ukončování léčby je, stejně jako u jiných antiepileptických přípravků, nutno vysazovat přípravek postupně, aby se zabránilo zvýšenému výskytu záchvatů.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i Dretacen nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou některé z následujících nežádoucích účinků a pokud Vás tyto účinky znepokojují.

Některé z nežádoucích účinků jako ospalost, únava nebo závratě se mohou vyskytovat častěji na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Tyto nežádoucí účinky by ale měly postupně odeznít.

Velmi časté: postihují více než 1 pacienta z 10



somnolence (ospalost),



astenie (slabost/únava).

Časté: postihují 1 až 10 pacientů ze 100



infekce, nazofaryngitida (zánět nosních dýchacích cest a horní části hrdla),



snížený počet krevních destiček,



anorexie (ztráta chuti k jídlu), přibývání na váze,



agitovanost (pohybový neklid), deprese, emoční nestabilita/výkyvy nálady, nepřátelství nebo útočnost (agresivita), nespavost, nervozita nebo podrážděnost, poruchy osobnosti (problémy s chováním), abnormální myšlení (pomalé myšlení, neschopnost se soustředit),



závratě (poruchy rovnováhy), křeče, bolesti hlavy, hyperkineze (zvýšená pohybová aktivita), ataxie (zhoršená koordinace pohybů), třes (mimovolní chvění), amnézie (ztráta paměti), poruchy rovnováhy (porucha schopnosti udržet rovnováhu těla), poruchy soustředění (ztráta schopnosti soustředit se), poruchy paměti (zapomnětlivost),



diplopie (dvojité vidění), rozostřené vidění,



vertigo (pocit otáčení se),



kašel (zhoršení stávajícího kašle),



bolesti břicha, nevolnost, dyspepsie (zažívací potíže), průjem, zvracení,



vyrážka, ekzém, svědění,



myalgie (bolesti svalů),



náhodná poranění.

Není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit



snížený počet červených a/nebo bílých krvinek,



úbytek tělesné hmotnosti,



abnormální chování, hněv, úzkost, zmatenost, halucinace, duševní poruchy, sebevražda, pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky,



parestezie (brnění), problém s ovládáním pohybů, nekontrolované svalové křeče postihující hlavu, trup a končetiny,



zánět slinivky břišní, selhání jaterních funkcí, zánět jater, abnormální hodnoty testů jaterních funkcí,



vypadávání vlasů, puchýře na kůži, v ústech, v okolí očí a na pohlavních orgánech, kožní vyrážka.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK DRETACEN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírové krabičce a na blistru za „EXP“/“Použitelné do:“.Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Doba použitelnosti přípravku po prvním otevření lahvičky je 100 dní.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Dretacen obsahujeLéčivou látkou je levetiracetamum.

Pomocnými látkami jsou:Jádro tablety: povidon K25, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon (typ A), koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, magnesium-stearát.

250 mg:Potah tablety : hypromelosa, hydroxypropylcelulosa, makrogol, oxid titaničitý (E171), mastek, indigokarmín (E132)

500 mg:Potah tablety: hypromelosa, hydroxypropylcelulosa, makrogol, oxid titaničitý (E171), mastek, oxid železitý, žlutý (E 172)

1000 mg:Potah tablety: hypromelosa, hydroxypropylcelulosa, makrogol, oxid titaničitý (E171), mastek

Dretacen 250 mgPřípravek je balen v OPA/Al/PVC - Al blistrech vložených do papírových krabiček obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tablet nebo do lahviček z HDPE s polypropylenovými šroubovacími uzávěry a tobolkou se silikagelem, vložených do papírových krabiček, obsahujících 50 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Dretacen 500 mgPřípravek je balen v OPA/Al/PVC - Al blistrech vložených do papírových krabiček obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet nebo do lahviček z HDPE s polypropylenovými šroubovacími uzávěry a tobolkou se silikagelem, vložených do papírových krabiček, obsahujících 50 a 100 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Dretacen 1000 mgPřípravek je balen v OPA/Al/PVC - Al blistrech vložených do papírových krabiček obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tablet nebo do lahviček z HDPE s polypropylenovými šroubovacími uzávěry a tobolkou se silikagelem, vložených do papírových krabiček, obsahujících 50 a 100 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Dretacen 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 250 mg levetiracetamum.

Dretacen 500 mg:Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg levetiracetamum.

Dretacen 1000 mg:Jedna potahovaná tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamum.

Jak přípravek Dretacen vypadá a co obsahuje toto balení

Dretacen 250 mg: Světle modré, oválné, bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, s vyraženým LVT / 250 na jedné straně.Tabletu lze dělit na stejné poloviny.

Dretacen 500 mg: Žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, s vyraženým LVT / 500 na jedné straně.Tabletu lze dělit na stejné poloviny.

Dretacen 1000 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, s vyraženým LVT / 1000 na jedné straně.Tabletu lze dělit na stejné poloviny.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraciSandoz s.r.o., Praha, Česká republika

VýrobciLek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, SlovinskoLek S.A., Strykow, s výrobním místem Warszawa, Polsko

Salutas Pharma GmbH, Barleben, NěmeckoS.C. Sandoz, S.R.L., Targu-Mures, Rumunsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 7.12.2011

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls193357/2010, sukls193359/2010, sukls193361/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dretacen 250 mgDretacen 500 mgDretacen 1000 mg

potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dretacen 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 250 mg levetiracetamum.

Dretacen 500 mg:Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg levetiracetamum.

Dretacen 1000 mg:Jedna potahovaná tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Dretacen 250 mg: Světle modré, oválné, bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, s vyraženým LVT / 250 na jedné straně.

Dretacen 500 mg: Žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, s vyraženým LVT / 500 na jedné straně.

Dretacen 1000 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, s vyraženým LVT / 1000 na jedné straně.

Tablety lze dělit na stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Levetiracetam je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Levetiracetam je indikován jako přídatná terapie



při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dětí a kojenců od 1 měsíce věku s epilepsií.



při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let věku.



při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie pro dospělé a dospívající od 16 let

Doporučená zahajovací dávka je 250 mg dvakrát denně, která by po dvou týdnech užívání měla být zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná terapie pro dospělé (≥18 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby.Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz „Pacienti s poruchou renálních funkcí“ níže) se doporučuje úprava dávky.

Porucha renálních funkcí

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku podle ní upravte. Při použití této dávkovací tabulky je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) za použití následujícího vzorce:

[140-věk (roky)] x hmotnost (kg)

CLcr (ml/min) = ------------------------------------------------ (x 0,85 u žen)

72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté upraví na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA) následovně:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = -------------------------- x 1,73 BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních

funkcí

Skupina

Clearance kreatininu(ml/min/1,73m²)

Dávka a frekvence podávání

Normální

Mírná

Středně těžká

Těžká

Dialyzovaní nemocní v konečném stadiu onemocnění ledvin (1)

> 80

50 až 79

30 až 49

< 30

-

500 až 1500 mg dvakrát denně

500 až 1000 mg dvakrát denně

250 až 750 mg dvakrát denně

250 až 500 mg dvakrát denně

500 až 1000 mg jednou denně (2)

(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat nárazovou dávku 750 mg.(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250 až 500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------

sérový kreatinin (mg/dl)

ks = 0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks = 0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks = 0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s poruchou renálních funkcí

Skupina

Clearance kreatininu (ml/min/1,73m

2)

Dávkování a frekvence podávání (1)

Kojenci ve věku 1 až méně než 6 měsíců

Kojenci ve věku 6 až 23 měsíců a děti a dospívající s hmotností méně než 50 kg

Normální

> 80

7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denně

10 až 30 mg/kg (0,10 až 0,30 ml/kg) dvakrát denně

Mírná

50-79

7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denně

10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) dvakrát denně

Středně těžká

30-49

3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denně

5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denně

Těžká

< 30

3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denně

5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg) dvakrát denně

Dialyzovaní nemocní v konečném stadiuonemocnění ledvin

--

7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jednou denně (2) (4)

10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) jednou denně (3) (5)

(1) U dávek nižších než 250 mg a u pacientů neschopných polykat tablety by měl být použit perorální roztok levetiracetamu.(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).(3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).(5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat. U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m

2 doporučuje snížit

denní udržovací dávku o 50 %.

Pediatrická populace

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k hmotnosti pacienta a dávce.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. U této populace se dává přednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro podání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie stanoveny.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 6 až 23 měsíců, děti (2 až 11 let) a dospívající (12 až 17 let) s hmotností nižší než 50 kg

Perorální roztok levetiracetamu je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.

Zahajovací terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně.Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávkyby neměla překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny. Musí se použít nejnižší účinná dávka.Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.

Dávkovací doporučení pro kojence od 6 měsíců věku, děti a dospívající:

Hmotnost

Zahajovací dávka:10 mg/kg twice daily

Maximální dávka:30 mg/kg twice daily

6 kg

(1)

60 mg (0,6 ml) dvakrát denně

180 mg (1,8 ml) dvakrát denně

10 kg

(1)

100 mg (1 ml) dvakrát denně

300 mg (3 ml) dvakrát denně

15 kg

(1)

150 mg (1,5 ml) dvakrát denně

450 mg (4,5 ml) dvakrát denně

20 kg

(1)

200 mg (2 ml) dvakrát denně

600 mg (6 ml) dvakrát denně

25 kg

250 mg dvakrát denně

750 mg dvakrát denně

Od 50 kg

(2)

500 mg dvakrát denně

1 500 mg dvakrát denně

(1) U dětí s hmotností do 25 kg by měl být na počátku léčby pokud možno použit perorální roztok levetiracetamu 100 mg/ml.(2) Dávka u dětí a dospívajících s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců

U kojenců se používá léková forma perorální roztok.

Způsob podáníPotahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na levetiracetam, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčbyPokud je nutno ukončit léčbu levetiracetamem, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).

Renální insuficiencePodávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést vyšetřenírenálních funkcí (viz bod 4.2).

SebevraždaU pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptickými léčivými přípravky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Proto u pacientů musí být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvážena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) se musí doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populaceLéková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Dlouhodobý účinek u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost však zatím není znám.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly u dětí s epilepsií do 1 roku dostatečně ověřeny. Klinických studií se účastnilo pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty a pouze 13z nich bylo ve věku <6 měsíců.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptické léčivé přípravkyData z klinických studií před uvedením na trh provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných lékových interakcích.Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4 až 17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Údaje však naznačily, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20 %. Dávku není třeba upravovat.

ProbenecidBylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, nikoli však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu nicméně zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Vliv levetiracetamu na probenecid nebyl studován a vliv levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. nesteroidní antirevmatika, sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakceLevetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu; protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání s digoxinem, perorálními kontraceptivy ani warfarinem farmakokinetiku levetiracetamu neovlivnilo.

AntacidaÚdaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu nejsou k dispozici.

Jídlo a alkoholRozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.Údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem nejsou k dispozici.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíOdpovídající údaje o podávání levetiracetamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Podávání levetiracetamu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné. Fyziologické změny během gravidity mohou stejně jako u jiných antiepileptik ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plasmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plasmě snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Je nutno zajistit vhodný klinický přístup k těhotným ženám léčeným levetiracetamem. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

KojeníLevetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba s ohledem na význam kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

FertilitaVe studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Údaje z klinické praxe nejsou k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluze strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Souhrnné údaje o bezpečnosti z klinických studií provedených u dospělých s parciálními záchvaty léčených perorálními lékovými formami ukázaly, že se nežádoucí účinky vyskytly u 46,4 % pacientů léčených levetiracetamem a u 42,2 % nemocných, jimž bylo podáváno placebo. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 2,4 % pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 2,0 % nemocných v placebové skupině. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky byly ospalost, astenie a závratě. Při analýze souhrnných dat nebyl zjištěn žádný jednoznačný vztah k dávce, ale incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s centrálním nervovým systémem se časem snižovala.

Při monoterapii se u 49,8 % pacientů vyskytly nežádoucí účinky v souvislosti s podávaným lékem.Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byly únava a ospalost.

Studie provedená u dospělých a dospívajících (12 až 65 let) s myoklonickými záchvaty ukázala, že u 33,3 % pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 30,0 % pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky, které byly hodnoceny jako související s léčbou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly bolesti hlavy a somnolence. Incidence nežádoucích účinků u pacientů s myoklonickými záchvaty byla nižší než u dospělých pacientů s parciálními záchvaty (33,3 % proti 46,4 %).

Studie provedená u dospělých a dětí (4 až 65 let) s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty ukázala, že u 39,2 % pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 29,8 % pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky, které byly hodnoceny jako související s léčbou. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla únava.

Zvýšení frekvence záchvatů o více než 25 % bylo hlášeno u 14 % dospělých a dětských pacientů (ve věku 4 až 16 let) léčených levetiracetamem s parciálními záchvaty, a u 26 % dospělých a 21 % dětí, kterým bylo podáváno placebo. Při použití levetiracetamu v léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících s idiopatickou generalizovanou epilepsií nebyl pozorován žádný účinek na frekvenci absencí.

Přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) a ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Pro klinické studie je frekvence definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Údaje získané po uvedení přípravku na trh nejsou dostatečné pro odhad frekvence nežádoucích účinků v léčené populaci.

Infekce a infestaceČasté: infekce, nazofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systémuČasté: trombocytopenieNení známo: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (v některých z těchto případů byl zjištěn útlum kostní dřeně)

Poruchy metabolismu a výživyČasté: anorexie, přírůstek tělesné hmotnostiNení známo: snížení tělesné hmotnosti

Psychiatrické poruchyČasté: agitovanost, deprese, emoční labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnie, nervozita/podrážděnost, poruchy osobnosti, abnormální myšleníNení známo: abnormální chování, hněv, anxieta, zmatenost, halucinace, psychotická porucha, sebevražda, pokus o sebevražedu a sebevražedné představy

Poruchy nervového systémuVelmi časté: somnolenceČasté: amnézie, ataxie, konvulze, závratě, bolest hlavy, hyperkineze, třes, porucha rovnováhy, porucha pozornosti, porucha paměti Není známo: parestézie, choreoatetóza, dyskineze

Poruchy okaČasté: diplopie, rozostřené vidění

Poruchy ucha a labyrintuČasté: vertigo

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté: zhoršení kašle

Gastrointestinální poruchyČasté: bolesti břicha, průjem, dyspepsie, nauzea, zvraceníNení známo: pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cestNení známo: jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních funkčních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté: vyrážka, ekzém, svěděníNení známo: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme a alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté: myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté: astenie/únava

Poranění, otravy a procedurální komplikaceČasté: náhodné poranění

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko anorexie je při současném podávání levetiracetamu a topimarátu vyšší. V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.

Pediatrická populace

Studie provedená u dětských pacientů (4 až 16 let) s parciálními záchvaty ukázala, že u 55,4 % pacientů ve skupině léčené levetiracetamem a u 40,2 % pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky se nevyskytly u žádného z pacientů ve skupině léčené levetiracetamem a u 1,0 % pacientů ve skupině léčené placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u dětských pacientů byly somnolence, hostilita, nervozita, emoční labilita, agitovanost, anorexie, astenie a bolesti hlavy. Výsledky bezpečnosti u dětských pacientů byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých (38,6 % proti 18,6 %). Relativní riziko však bylo u dětí ve srovnání s dospělými podobné.

Studie provedená u dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) s parciálními záchvaty ukázala, že u 21,7 % pacientů ve skupině léčené levetiracetamem a 7,1 % pacientů ve skupině léčené placebem se vyskytly nežádoucí účinky. Žádné závažné nežádoucí účinky u pacientů se neobjevily ani ve skupině léčené levetiracetamem ani ve skupině léčené placebem. Během dlouhodobé pokračovací studie N01148 ve věkové skupině 1 měsíc až <4 roky byly nejčastějšími s lékem spojenými nežádoucími účinky, které se projevily v průběhu léčby, podrážděnost (7,9 %), konvulze (7,2 %), somnolence (6,6 %), psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), poruchy spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %). Výsledky týkající se bezpečnosti u dětských pacientů byly v souladu s bezpečnostním profilem levetiracetamu u starších dětí ve věku 4 až 16 let.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 až 16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci léčené podle protokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL –Achenbach Child Behavior Checklist). Nicméně u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

4.9 Předávkování

Symptomy

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárního metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14Léčivá látka, levetiracetam, je derivát pyrrolidonu (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu), jenž není chemicky nijak příbuzný se stávajícími antiepileptickými léčivými látkami.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů.

In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca

2+ v neuronech částečnou inhibicí

kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca

2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc

částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a betakarboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích u hlodovaců váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní.

U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií:

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek, s délkou léčby až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů, s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek. 44,6 % pacientů léčenýchlevetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondentů, tj. procento pacientů s ≥50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů léčených placebem bylo považováno za respondenty. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií od 16 let věku. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400 až 1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1000 až 3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95% interval spolehlivosti: -7,8; 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 % pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let věku.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 % pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 % pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plasmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plasmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plasmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plasmě se pohybují v rozmezí 1 až 1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající

Absorpce

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100 %.

Maximální plasmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.

Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1000 mg a 43 μg/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně.

Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.

Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plasmy (<10 %).

Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5 až 0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 % dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze ani u levetiracetamu, ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.

V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami nepravděpodobná.

Eliminace

Plasmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Střední hodnota celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.

Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24 % dávky.

Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.

Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha renálních funkcí

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl biologický poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20 až 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 až 12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plasmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plasmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc až 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc až 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plasmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plasmě.

U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí v přepočtu na mg/m

2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic u

rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1200 a 3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2) a 1200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m

2).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní kritéria hodnocení vývoje a maturace v dávkách do 1800 mg/kg/den (6 až 17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Povidon K25,Mikrokrystalická celulosa, Sodná sůl kroskarmelosy,

Krospovidon (typ A),Koloidní bezvodý oxid křemičitý, Mastek,Magnesium-stearát.

Potah tablety pro 250 mg:Hypromelosa,Hydroxypropylcelulosa,Makrogol 6000,Oxid titaničitý (E171),Mastek,Indigokarmín (E132).

Potah tablety pro 500 mg:Hypromelosa,Hydroxypropylcelulosa,Makrogol 6000,Oxid titaničitý (E171),Mastek,Oxid železitý, žlutý (E 172).

Potah tablety pro 1000 mg:Hypromelosa,Hydroxypropylcelulosa,Makrogol 6000,Oxid titaničitý (E171),Mastek.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

Po prvním otevření HDPE lahvičky: 100 dní

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Dretacen 250 mgPřípravek je balen v OPA/Al/PVC - Al blistrech vložených do papírových krabiček obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tablet nebo do lahviček z HDPE s polypropylenovými šroubovacími uzávěry a tobolkou se silikagelem, vložených do papírových krabiček, obsahujících 50 a 100 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Dretacen 500 mg

Přípravek je balen v OPA/A/PVC - Al blistrech vložených do papírových krabiček obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet nebo do lahviček z HDPE s polypropylenovými šroubovacími uzávěry a tobolkou se silikagelem, vložených do papírových krabiček, obsahujících 50 a 100 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Dretacen 1000 mgPřípravek je balen v OPA/Al/PVC - Al blistrech vložených do papírových krabiček obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tablet nebo do lahviček z HDPE s polypropylenovými šroubovacími uzávěry a tobolkou se silikagelem, vložených do papírových krabiček, obsahujících 50 a 100 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Dretacen 250 mg:

21/783/11-C

Dretacen 500 mg:

21/784/11-C

Dretacen 1000 mg:

21/785/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.12.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.12.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU X VNITŘNÍM OBALUKRABIČKA A ŠTÍTEK NA LAHVIČKU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dretacen 250 mgDretacen 500 mgDretacen 1000 mglevetiracetamum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Léčivá látka: Jedna potahovaná tableta obsahuje 250 mg levetiracetamum.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg levetiracetamum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

potahované tablety

250 mg:Al/Al Blistry: 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tabletHDPE lahvička: 50 a 100 potahovaných tablet

500 mg:Al/Al Blistry: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 potahovaných tabletHDPE lahvička: 50 a 100 potahovaných tablet

1000 mg:Al/Al Blistry: 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tabletHDPE lahvička: 50 a 100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci!6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:Po prvním otevření lahvičky: 100 dní9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny!11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, ČR12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. číslo: Dretacen 250 mg:

21/783/11-C

Dretacen 500 mg:

21/784/11-C

Dretacen 1000 mg:

21/785/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVU PÍSMU

Dretacen 250 mgDretacen 500 mgDretacen 1000 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECHBLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dretacen 250 mgDretacen 500 mgDretacen 1000 mglevetiracetamumpotahované tablety2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o.3.

POUŽITELNOST

EXP:4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:5.

JINÉ