1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls172883/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Dracenax 2,5 mg

Letrozolum

potahované tablety

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.



Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci1.

Co je přípravek Dracenax a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dracenax užívat

3.

Jak se přípravek Dracenax užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Dracenax uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je

Dracenax a k čemu se používá

Co je přípravek

Dracenax a jak působí

Přípravek

Dracenax obsahuje léčivou látku letrozol. Patří do skupiny látek nazývaných inhibitory

aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo také „endokrinní“) léčivý přípravek na léčbu rakoviny prsu. Růst rakoviny prsu je často podněcován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Přípravek

Dracenax

snižuje množství estrogenu blokádou enzymu (“aromatázy”), který se podílí na produkci estrogenu, a proto může blokovat růst karcinomu prsu, k jejichž růstu je nezbytný estrogen. Následkem toho se zpomalí nebo zastaví růst nádorových buněk a/nebo jejich šíření do dalších částí těla.

K čemu se přípravek

Dracenax používá

Přípravek

Dracenax se používá k léčbě rakoviny prsu u žen po menopauze, tj. ukončení menstruace.

Přípravek je užíván k prevenci návratu onemocnění. Může být použit jako první linie léčby před operací rakoviny prsu v případě, kdy není okamžitá operace vhodná nebo jako první linie léčby po operaci rakoviny prsu nebo jako následná léčba po předchozí pětileté léčbě tamixofenem. Přípravek

Dracenax se také

používá k prevenci rozšíření nádoru prsu do ostatních částí těla u pacientek s pokročilým karcinomem prsu.

Jestliže máte nějaké otázky, jak přípravek

Dracenax účinkuje nebo proč Vám byl tento lék předepsán,

zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete

Dracenax užívat

Pečlivě dodržujte všechna doporučení lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.

2

Neužívejte přípravek

Dracenax

jestliže jste alergická na letrozol nebo kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6 této informace),



jestliže doposud máte menstruaci, tj. ještě u Vás nenastala menopauza,



jestliže jste těhotná,



jestliže kojíte.

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká, neužívejte tento lék a sdělte to svému lékaři.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku

Dracenax se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem



jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin,



jestliže trpíte závažným onemocněním jater,



jestliže jste měla osteoporózu nebo zlomeniny kostí (viz také “Sledování během léčby přípravkem Dracenax” v bodě 3).

Pokud se na Vás jakákoli z těchto podmínek vztahuje, sdělte to svému lékaři. Váš lékař to během léčby přípravkem

Dracenax vezme do úvahy.

Děti a dospívající Děti a dospívající nesmí užívat tento přípravek.

Starší pacientky (ve věku 65 let a více) Pacientky ve věku 65 let a více mohou užívat tento přípravek ve stejných dávkách jako ostatní dospělé pacientky.

Další léčivé přípravky a přípravek

Dracenax

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které možná budete užívat.

Těhotenství, kojení a fertilita



Přípravek

Dracenax můžete používat, jen pokud jste v menopauze. Nicméně se poraďte s Vaším

lékařem o použití vhodné antikoncepce, protože stále ještě byste během léčby přípravkem

Dracenax

mohla otěhotnět.

Nesmíte užívat přípravek

Dracenax, pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná

nebo plánujete otěhotnět, protože by to mohlo poškodit Vaše dítě. Dříve, než začnete tento přípravek užívat, se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPokud máte závratě, jste unavená nebo se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje do doby, kdy se opět budete cítit normálně.

Přípravek

Dracenax obsahuje laktózu

Přípravek

Dracenax obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry,

poraďte se se svým lékařem, než začnete tento lék užívat.

3.

Jak se přípravek

Dracenax užívá

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá dávka je 1 tableta přípravku

Dracenax užívaná jednou denně. Užívejte přípravek Dracenax každý

den ve stejnou dobu, pomůže Vám to zapamatovat si, kdy si tabletu máte vzít.

3

Tableta může být užívána s jídlem nebo bez jídla a polyká se celá a zapíjí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jak dlouho užívat přípravek

Dracenax

Pokračujte v užívání přípravku

Dracenax každý den tak dlouho, jak Vám lékař doporučí. Je možné, že jej

budete užívat měsíce nebo dokonce roky. Pokud máte nějaké otázky k době trvání léčby přípravkemDracenax, zeptejte se svého lékaře.

Sledování během léčby přípravkem

Dracenax

Tento lék máte užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav, aby zjistil, zda léčba správně účinkuje. Přípravek

Dracenax může způsobit řídnutí nebo slábnutí Vašich kostí (osteoporózu) snížením hladin

estrogenů ve Vašem těle. Váš lékař se může rozhodnout pro měření denzity Vašich kostí (způsob sledování osteoporózy) před, během a po léčbě.

Jestliže jste užila více přípravku

Dracenax, než jste měla

Jestliže jste užila více přípravku

Dracenax nebo někdo jiný omylem užil Vaše tablety, okamžitě se poraďte

se svým lékařem nebo vyhledejte nemocnici. Vezměte si s sebou Vaše balení tablet. Může být třeba lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek

Dracenax



Pokud je již téměř čas na užití Vaší příští dávky (např. za 2 nebo 3 hodiny), vynechanou dávku neužijte a vezměte si další dávku podle doby Vašeho pravidelného užívání.



Jinak užijte dávku, jakmile si vzpomenete a pak další dávku již v obvyklém čase.

-Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávkuJestliže jste přestala užívat

Dracenax

Nepřestávejte užívat přípravek

Dracenax dokud Vám lékař neřekne. Viz také bod výše „Jak dlouho se

přípravek

Dracenax užívá”.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každé.

Většina nežádoucích účinků je obvykle mírná nebo středně závažná a obvykle vymizí během několika dnů nebo týdnů léčby.

Některé z těchto nežádoucích účinků, např. návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy, mohou být způsobeny nedostatkem estrogenů ve Vašem těle.

Nebuďte znepokojena následujícím výčtem nežádoucích účinků. Je možné, že se u Vás žádný z nich neprojeví.

Některé nežádoucí účinky by mohly být závažné: Vzácné nebo méně časté nežádoucí účinky (tj. mohou postihnout až 1 ze 100 pacientek):



Slabost, ochrnutí nebo ztráta citlivosti nějaké části těla (především rukou nebo nohou), ztráta koordinace, nevolnost nebo potíže s mluvením nebo dýcháním (příznak mozkové poruchy, např. mrtvice).



Náhlá svíravá bolest na hrudi (příznak onemocnění srdce).



Potíže s dýcháním, bolest na hrudi, omdlévání, rychlý srdeční tep, modravé zabarvení kůže nebo náhlá bolest paže, nohy nebo chodidla (příznaky vzniku krevní sraženiny).



Otoky a zarudnutí podél žíly, která je mimořádně citlivá a případně bolestivá na dotek.



Vysoká horečka, zimnice nebo vředy na sliznici úst způsobené infekcemi (nedostatek bílých krvinek).

4



Závažné přetrvávající neostré vidění.

Pokud se objeví některý z nich, ihned informujte svého lékaře.

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem

Dracenax objeví některý z

následujících příznaků:



Otoky, zejména na obličeji a krku (příznaky alergické reakce).



Žlutá barva kůže a očí, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč (příznaky zánětu jater).



Vyrážka, zrudnutí kůže, puchýře na rtech, očních víčcích nebo ústech, olupování kůže, horečka (příznaky kožního onemocnění).

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté, mohou postihnout více než 1 z 10 pacientek.



Návaly horka



Zvýšená hladina cholesterolu (hypercholesterolemie)



Únava



Zvýšené pocení



Bolest kostí a kloubů (artralgie)

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Některé nežádoucí účinky jsou časté, mohou postihnout až 1 z 10 pacientek.



Kožní vyrážka



Bolest hlavy



Závratě



Malátnost (pocit celkové nevolnosti)



Poruchy trávicího ústrojí jako nevolnost, zvracení, porucha trávení, zácpa, průjem



Zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu



Bolest svalů



Řídnutí nebo slábnutí kostí (osteoporóza) vedoucí v některých případech ke zlomeninám (viz také “Sledování během Vaší léčby přípravkem

Dracenax” v bodě 3)



Otok paží, rukou, chodidel, kotníků (edém)



Deprese



Zvýšení tělesné hmotnosti



Vypadávání vlasů



Zvýšený krevní tlak (hypertenze)



Bolesti břicha



Suchost kůže



Vaginální krvácení

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Další nežádoucí účinky jsou méně časté, mohou postihnout až 1 ze 100 pacientek.



Nervové poruchy, např. úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti, chorobná spavost, nespavost



Zhoršené vnímání, zvláště hmatové citlivosti



Oční poruchy, např. rozmazané vidění, podráždění očí



Bušení srdce, rychlý tep srdce



Kožní onemocnění, např. svědění (kopřivka),



Poševní výtok nebo suchost pochvy



Ztuhnutí kloubů (artritida)



Bolest na hrudi



Horečka



Žízeň, porucha chuti, sucho v ústech



Suché sliznice



Pokles tělesné hmotnosti

5



Infekce močových cest, zvýšená frekvence močení



Kašel



Zvýšené hladiny enzymů

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek

Dracenax uchovávat

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na blistru a na krabičce Použitelné

do:/EXP:. První dvě číslice určují měsíc a další čtyři číslice určují rok. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co Dracenax obsahuje



Léčivou látkou je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.



Dalšími složkami jsou: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E 460), předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát (E 572), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551).

Složky potahové vrstvy jsou: makrogol (PEG 8000), mastek (E 553b), hypromelosa (E 464), oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172).

Jak Dracenax vypadá a co obsahuje toto baleníDracenax je žlutá kulatá bikonvexní potahovaná tableta, s vyraženým L9OO na jedné straně a 2,5 na druhé straně.Dracenax je balen v PVC/Al blistrech s 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovanými tabletami v krabičce.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraci:Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

Výrobce:Synthon BV, Nijmegen,NizozemskoSynthon Hispania S.L., Sant Boi de Llobregat, Barcelona, ŠpanělskoRottendorf Pharma GmbH,Ennigerloh,NěmeckoLek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, SlovinskoSalutas Pharma GmbH, Barleben, Německo

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 10.9.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls172883/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dracenax 2,5 mg, potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté kulaté bikonvexní potahované tablety s vyraženým L 900 na jedné straně a 2.5 na druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

 Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními

hormonálními receptory.

 Prodloužená adjuvantní léčba karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v

postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

 První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen

v postmenopauze.

 Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po

relapsu nebo při progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

 Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s pozitivními

hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný okamžitýchirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2

Dávkování a způsob podání

DávkováníDospělé a starší pacientky Doporučená dávka přípravku Dracenax je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba přípravkem Dracenaxpokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba přípravkem Dracenax pokračovat 5 let,nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

2

Při neoadjuvantním podávání má léčba přípravkem Dracenax pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo koptimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba přípravkem Dracenaxukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populacePřípravek Dracenax není doporučen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost letrozolu udětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na jejich základěnelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha ledvinných funkcíNení vyžadována žádná úprava dávky přípravku Dracenax pro pacientky s poškozením ledvin s clearance kreatininu ≥10 ml/min. Pro případy selhání ledvin s clearance kreatininu nižší než10 ml/min nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha jaterních funkcíU pacientek s mírným až středně těžkým poškozením jater (Child-Pugh A nebo B) není vyžadovaná úprava dávky přípravku Dracenax. U pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data. Pacientky s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé sledování (viz body 4.4 a5.2).

Způsob podáníPřípravek Dracenax má být podáván perorálně a může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

.

4.3

Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1



Premenopauzální endokrinní stav



Těhotenství (viz bod 4.6)



Kojení (viz bod 4.6)

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav

U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby přípravkem Dracenax musí stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu (FSH) a/nebo hladiny estradiolu. Přípravek Dracenax smí užívat pouze ženy v postmenopausálním endokrinním stavu.

Porucha ledvinných funkcí

Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním přípravku Dracenax.

Porucha jaterních funkcí

U pacientek s těžkým poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a terminální poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň

3

Letrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována přiměřená léčba nebo profylaxe Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Další upozornění

Souběžné podávání přípravku Dracenax s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).

Protože tablety obsahují laktózu, přípravek Dracenax není doporučen pro pacientky s vzácnými dědičnými problémy jako je intolerance galaktózy, nebo závažný vrozený nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo jinými protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé přípravky obsahující estrogen mohou pozměnit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věkuPřípravek Dracenax má být užívána pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nich došlo během léčby letrozolem k obnovení funkcí vaječníků navzdory jasnému postmenopauálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

TěhotenstvíNa základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Přípravek Dracenax je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

KojeníNení známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Přípravek Dracenax je kontraindikována během kojení (viz bod 4.3).

FertilitaFarmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz.

U

premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letrozol má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při použitíletrozolu byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů doporučeno dbát opatrnosti.4.8

Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profiluČetnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené daty získanými především z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně 80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání letrozolu jsou: kostní příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulceČetnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických studií.

Následující nežádoucí účinky léků, uvedené v tabulce 1 byly hlášené z klinických studií a z postmarketingových zkušeností s letrozolem:

Tabulka 1Nežádoucí účinky jsou řazené podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, při použití následující klasifikace: velmi časté  10 %, časté  1 % až  10 %, méně časté  0,1 % až  1 %, vzácné  0,01 % až  0,1 %, velmi vzácné  0,01 %, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestaceMéně časté:

infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté:

nádorová bolest

1

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté:

leukopenie

Poruchy imunitního systémuNení známo:

anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživyVelmi časté:

hypercholesterolemie

Časté:

anorexie, zvýšení chuťi k jídlu

Psychiatrické poruchyČasté:

deprese

Méně časté:

úzkost (včetně nervozity), podrážděnost

Poruchy nervového systémuČasté:

bolesti hlavy, závratě

Méně časté:

ospalost, nespavost, poruchy paměti, dysestézie (včetně parestézie a hypestézie), poruch vnímání chutí, cerebrovaskulární příhody

Poruchy okaMéně časté:

katarakta, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchyMéně časté:

Palpitace

1, tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně nově vzniklé

nebo zhoršující se anginy, angina vyžadující operaci, infarkt myokardu a ischemie myokardu)

Cévní poruchyVelmi časté:

návaly horka

Časté:

hypertenze

Méně časté:

tromboflebitida (včetně povrchové i huboké žilní tromboflebitidy)

Vzácné:

plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté:

dyspnoe, kašel

1Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi. Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozolem-tamoxifenem:

Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapií tamoxifenem – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

letrozol, míra výskytu

tamoxifen, míra výskytu

Zlomenina kostí

10,1 % (13,8 %)

7,1 % (10,5 %)

Osteoporóza

5,1 % (5,1 %)

2,7 % (2,7 %)

Tromboembolické příhody

2,1 % (2,9 %)

3,6 % (4,5 %)

Infarkt myokardu

1,0 % (1,5 %)

0,5 % (1,0 %)

Endometriální hyperplazie /

karcinom endometria

0,2 % (0,4 %)

2,3 % (2,9 %)

Poznámka: Medián doby trvání léčby 60 měsíců. Období pro hlášení zahrnuje období léčbyplus30 dní po ukončení léčby.

Procenta v závorkách znamenají četnosti událostí po randomizaci, včetně léčby po ukončenístudie. Střední doba sledování byla 73 měsíců.

Gastrointestinální poruchyČasté:

nauzea, dyspepsie

1, zácpa, průjmy, zvracení

Méně časté:

sucho v ústech, stomatitida

1

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté:

zvýšení jaterních enzymů

Není známo:

hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté:

nadměrné pocení

Časté:

alopecie, vyrážka, vč. erytematózní, makulopapulární, psoriáziformní a vezikulární vyrážky, suchost kůže

Méně časté:

svědění, kopřivka

Není známo:

angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté:

artralgie

Časté:

myalgie, bolest kostí

1, osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté:

artritida

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté:

zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsuČasté:

vaginální krvácení

Méně časté:

výtok z vaginy, suchost vaginy, bolest prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

únava (zahrnující astenii, malátnost)

Časté:

periferní otok

Méně časté:

celkový otok, suchost sliznic, žízeň, pyrexie

VyšetřeníČasté:

zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté:

úbytek tělesné hmotnosti

Tabulka 3 Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Letrozol

monoterapie

Letrozol ->tamoxifen Tamoxifen->letrozol

Zlomeniny kostí

9,9 %

7,6 %*

9,6 %

Proliferativní poruchy endometria

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholesterolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Návaly horka

37,7 %

41,7 %**

43,9 %**

Vaginální krvácení

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

*

Výzmaně méně než při monoterapii letrozolem

**

Výzmaně více než při monoterapii letrozolem

Poznámka: období hlášení zahrnuje dobu léčení nebo během 30 dní po ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků Srdeční nežádoucí příhodyPři adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsícůplus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina vyžadující operaci (1,0% oproti 1,0%); srdeční selhání (1,1% oproti 0,6%); hypertenze (5,6% oproti 5,7%); cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1% oproti 1,9%).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %);tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná ischemická ataka* (1,5 % oproti0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kostní nežádoucí příhodyBezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a osteoporóza, 12,2 %) v porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5 let oproti 3 rokům pro placebo.

4.9

Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná.5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonistéhormonů a příbuzné látky: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinkyV případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použitaendokrinní terapie je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladempro nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny předevšímpůsobením enzymu aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion atestosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačeníbiosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možnédosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbouna hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenuve všech tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mga 2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %,respektive 78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1mg až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75–95% proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími bylavětšina hodnot estronu a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že stěmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchtopacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkovésteroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkouletrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatickýchkoncentracích kortizolu, aldosteronu, 11- deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu aACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a protodoplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionua testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu vdávkách 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu upostmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, cožznamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. Upacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, anifunkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčbaStudie BIG 1-98BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více

než 8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálnímireceptory do jedné z následujících skupin léčby:

A. tamoxifen po dobu 5 let;B. letrozolem po dobu 5 let;

C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let;D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištěníobdobí do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS),celkové přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivníhokontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsícůÚdaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA])zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D)při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánutrvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4

Primární analýza: přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánudoby sledování 26 měsíců a mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza

Medián sledování 26 měsíců

Medián sledování 60 měsíců

Letrozol N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR

1

(95% CI)

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR

1 (95% CI)

P

P

Přežití bez příznaků onemocnění(primární) - příhody (definovanéprotokolem

2)

351

428

0,81

(0,70, 0,93)

0,003

585

664

0,86

(0,77, 0,96)

0,008

Celkové přežití (sekundární)

166

192

0,86

(0,70, 1,06)

330

374

0,87

(0,75, 1,01)

Počet úmrtí HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti 1

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinomprsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu sledování 73 měsíců (pouze ramena s monoterapií)

Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu

v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let)je uvedený v Tabulce 5.

Tabulka 5

Analýza ramen s monoterapií:

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové

přežití při mediánu doby sledování 73 měsíců (ITT populace)

Letrozol

Tamoxifen

N=2459

Poměr rizik

1

(95% CI)

Hodnota

P

Přežití bez příznaků onemocnění

2

509

565

0,88 (0,78, 0,99)

0,03

Období do výskytu vzdálených metastáz

257

298

0,85 (0,72, 1,00)

0,045

Celkové přežití (sekundární) – úmrtí

303

343

0,87 (0,75, 1,02)

0,08

Cenzurovaná analýza DFS

3

509

543

0,85 (0,75, 0,96)

Cenzurovaná analýza OS

3

303

338

0,82 (0,70, 0,96)

1

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální

karcinom prsu,

další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny

bez předchozího výskytu karcinomu.

3

Pozorování v rameni

s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýza sekvenční léčby (STA)

Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejménazda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebylyzjištěny významné rozdíly v DFS,

OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako

počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N

Počet

událostí

1

Poměr

rizika2

(97,5%

konfidenč

ní

interval)

Cox

model P-

value

[Letrozol→]Tamoxifen

1460

160

0,92

(0,72, 1,17)

0,42

Letrozol

1463

178

1

Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu/ za dva roky

2

Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovémporovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění

(ITT STA-R populace)

Letrozol →Tamoxifen

Letrozol

Počet pacientek

1540

1546

Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)

236

248

Poměr rizik

1

(99% CI)

0,96 (0,76, 1,21)

Letrozol →Tamoxifen

Tamoxifen

2

Počet pacientů

1540

1548

Počet pacientek s příhodami DFS (definice dle protokolu)

236

269

Poměr rizik

1

(99% CI)

0,87 (0,69, 1,09)

1

Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)

2

624 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce 2005

Studie D2407

Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingovábezpečnostní studie uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolema tamoxifenem na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 letnásledovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčbyosteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevilaběhem doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMDlumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem,17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni sletrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17) V multicentické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než 5100 žen v postmenopauze s receptor-pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s letrozolem nebo placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25% pacientů bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl: (letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka 8 Přežití bez

příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců

Medián sledování 62 měsíců

Letrozol N=2582

Placebo N=2586

HR (95% CI)* Hodnota P

Letrozol N=2582

Placebo N=2586

HR (95% CI)2 HodnotaP

Přežití bez nemoci 3 Příhody

92

(3,6 %)

155

(6,0 %)

0,58 (0,45,

0,76)

0,00003

209 (8,1 %)

286

(11,1 %)

0,75

(0,63,

0,89)

4letý poměr DFS

94,4 %

89,8 %

94,4 %

91,4 %

Přežití bez příznaků onemocnění

3, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin

Příhody

122

(4,7 %)

193

(7,5 %)

0,62

(0,49, 0,78)

344

(13,3 %)

(15,5 %)

0,89

(0,77,

1,03)

5letý poměr DFS

90,5 %

80,8 %

88,8 %

86,7 %

Vzdálené metastázy

Příhody

57

(2,2 %)

93

(3,6 %)

0.61

(0,44, 0,84)

142

(5,5 %)

169

(6,5 %)

0,88

(0,70,

1,10)

Celkové přežití

Úmrtí

51

(2,0 %)

62 (2,4 %)

0,82 (0,56,

1,19)

236 (9,1 %)

232

(9,0 %)

1,13

(0,95,

1,36)

Úmrtí

4

--

--

--

2365

5

(9,1 %)

170

6

(6,6 %)

0,78

(0,64,

0,96)

HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

1

Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1 551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 %

těch, které byly vhodné pro převedení, t.j. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjejí převod podle principů ITT.

2

Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.

3

DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko-regionální rekurence,, vzdálené metastázy

nebo kontraletarální karcinom prsu.

4

Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl

proveden).

5

Medián sledování 62 měsíců.

6

Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotěcelkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace –návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčbaDvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčbyByla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mgs tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

letrozol N=453

tamoxifen N=454

Doba do progrese onemocnění

Medián (95% CI pro medián)

9,4 měsíce(8,9, 11,6 měsíce)

6,0 měsíců (5,4, 6,3 měsíce)

Poměr rizik (HR) (95% CI pro HR) P

0,72

(0,62, 0,83)

<0,0001

Míra objektivní

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

odpovědi (ORR)

(95% CI pro míru rate)

(28, 36%)

(17, 25%)

Odds ratio (95% CI pro odds ratio) P

1,78

(1,32, 2,40)

0,0002

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl viruálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčbyByly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití (p = 0,002).

Karcinom prsu u mužů Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.Distribuce v organismuLetrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82 %

radioaktivity nalezené v plazmě ve formě

nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.BiotransformaceHlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně takjako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C zdravým ženám v postmenopauze bylo

88 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylovyloučeno v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2x vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

.

Zvláštní skupiny pacientůStarší pacienti Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Poškození ledvinných funkcíVe studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu pojednorázovém podání dávky 2,5 mg.

Poškození jaterních funkcíV podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí byla průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poškozené funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými (N=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Protomá být letrozol u pacientek se závažným poškozením jaterních funkcí podáván opatrně a po zváženípotenciálního rizika proti prospěchu.5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Opakované studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by mělysouvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro Monohydrát laktosyMikrokrystalická celulosa (E 460)Předbobtnalý kukuřičný škrobSodná sůl karboxymethylškrobuMagnesium-stearát (E 572)Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Potahová vrstvaMakrogol (PEG 8000)Mastek (E 553b)Hypromelosa (E 464)Oxid titaničitý (E 171)Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistry.

Velikost balení: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku <a pro zacházení s ním>

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO44/155/09-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE4.3.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

10.9.2012