Příloha k sp.zn.sukls87744/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Doxorubicin medac 2 mg/ml infuzní roztok

Doxorubicini hydrochloridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se prosím svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Doxorubicin medac 2 mg/ml a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude Doxorubicin medac 2 mg/ml podán

3.

Jak se Doxorubicin medac 2 mg/ml aplikuje

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Doxorubicin medac 2 mg/ml uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE DOXORUBICIN MEDAC 2 MG/ML A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Doxorubicin patří do skupiny léčiv známých jako antracykliny. Ničí nádorové buňky a rakovinné krvinky. Váš lékař Vám vysvětlí, jak by Vám mohl doxorubicin pomoci ve Vašem konkrétním případě.

Tento přípravek se používá k léčbě:

rakoviny prsu



rakoviny vaječníku



rakoviny dělohy



rakoviny močového měchýře



rakoviny plic



rakoviny štítné žlázy



rakoviny měkkých tkání a kostí (sarkomů)



neuroblastomu (rakoviny nervových buněk)



Wilmsova tumoru



zhoubného lymfomu (Hodgkinova a nehodgkinského)



leukémií (rakoviny způsobující abnormální tvorbu krvinek)



rakoviny bílých krvinek (mnohočetného myelomu)

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE DOXORUBICIN MEDAC2 MG/ML POUŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek Doxorubicin medac:

jestliže jste někdy měl/a reakci přecitlivělosti na doxorubicin, na kteroukoli další složku přípravku Doxorubicin medac nebo na jiné antracykliny.



jestliže Vám bylo sděleno, že máte řídkou krev (Vaše kostní dřeň nepracuje správně).



jestliže máte nebo jste v minulosti měl/a jakékoli srdeční problémy.



jestliže Vám byl dříve podán doxorubicin, jiné antracykliny, jiné protinádorové léky nebo imunosupresiva.



jestliže máte tendenci snadno krvácet.



jestliže trpíte jakýmkoli druhem infekce.



jestliže trpíte ústními vředy.



jestliže Vaše játra nepracují správně.



jestliže trpíte infekcí močového měchýře nebo máte krev v moči (v případě, že je Vám léčivý přípravek podáván aplikací do močového měchýře).



jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Doxorubicin medac je zapotřebí :

jestliže jste již podstoupil/a jakékoliv ozařování.



jestliže jste těhotná, snažíte se otěhotnět, budete chtít v budoucnu otěhotnět, nebo se chcete stát otcem dítěte.



jestliže držíte dietu s omezeným množstvím sodíku.

Jestliže v místě infuze cítíte pálení, může jít o příznak špatného vpichu a infuzi je nutné okamžitě ukončit.

Jestliže podstupujete léčbu přípravkem Doxorubicin medac, měli byste se vyhnout kontaktu s osobami, které v nedávné době prodělaly vakcinaci proti dětské obrně.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Následující léčivé přípravky se mohou s přípravkem Doxorubicin medac vzájemně ovlivňovat:

Jiná cytostatika (léky proti rakovině), např. antracykliny (daunorubicin, epirubicin, idarubicin), cisplatina, cyklofosfamid, cyklosporin, cytarabin, dakarbazin, daktinomycin, fluorouracil, mitomycin C, taxany (např. paklitaxel), merkaptopurin, metotrexát, streptozocin



Kardioaktivní léky (léky na léčbu srdečních onemocnění), např. blokátory vápníkových kanálů, verapamil, digoxin



Inhibitory cytochromu P-450 (léky, které zastavují činnost látky cytochrom P-450, která je nezbytná pro detoxifikaci Vašeho těla; např. cimetidin)



induktory cytochromu P-450 (např. rifampicin, barbituráty)



Antiepileptika (např. karbamazepin, fenytoin, valproát)



Heparin (brání srážení krve)



Deriváty amidopyrinu (léky proti bolesti)



antiretrovirální léky (léky proti zvláštním formám virů, např. ritonavir proti AIDS)



chloramfenikol



sulfonamidy (léky proti bakteriím)



progesteron (např. při hrozícím samovolném potratu)



amfotericin (lék proti plísňovým onemocněním)



Živé vakcíny (např. proti dětské obrně, malárii)



Trastuzumab (používaný při léčbě rakoviny prsu)



Klozapin (antipsychotikum)



může být nutná úprava dávky léků snižujících obsah kyseliny močové

Mějte prosím na paměti, že tyto informace se mohou vztahovat také na přípravky užité před nějakým časem, a také někdy v budoucnu.

Těhotenství a kojeníJste-li žena, neměla byste během léčby doxorubicinem nebo do 6 měsíců po jejím ukončení otěhotnět.

Jste-li muž, měl byste přijmout adekvátní opatření, aby Vaše partnerka během Vaší léčby doxorubicinem nebo do 6 měsíců po jejím ukončení neotěhotněla. Pokud uvažujete, že po ukončení léčby zplodíte dítě, poraďte se se svým lékařem. Jelikož doxorubicin může způsobit trvalou neplodnost, doporučuje se poradit se s lékařem o možnosti zmrazení spermatu před začátkem léčby (kryoprezervace nebo kryokonzervace).

Užívání doxorubicinu se nedoporučuje, jste-li těhotná.

Kojení musí být po dobu trvání léčby přípravkem Doxorubicin medac přerušeno.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůVzhledem k častému výskytu mátožnosti, nauzey a zvracení se nedoporučuje řízení dopravních prostředků a obsluha strojů.

Důležité informace o některých složkách přípravku Doxorubicin medacProsím, informujte svého lékaře, jestliže držíte dietu s nízkým množstvím sodíku. Váš lékař bude brát navědomí, že 1 ml přípravku Doxorubicin medac obsahuje 3,5 mg sodíku.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK DOXORUBICIN MEDAC 2 MG/ML POUŽÍVA

Způsob a cesta/cesty podáníNeaplikujte si léčivý přípravek sami. Přípravek Vám bude aplikován jako součást intravenózní infuze do cévy pod dohledem specialistů. Během léčby i po ní budete pravidelně sledován/a.Pokud máte povrchový nádor močového měchýře, je možné, že Vám bude přípravek aplikován do močového měchýře (intravezikálně).

DávkováníDávkování se obvykle vypočítá na základě plochy povrchu Vašeho těla. Může Vám být podáváno 60 –75 mg/m²m² plochy povrchu těla každé tři týdny, pokud se přípravek užívá samostatně. Při podávání v kombinaci s jinými protinádorovými léky může být nutné dávkování snížit na 30 – 40 mg/m²m² plochypovrchu těla. Přípravek může být podán jako jednorázová dávka každé tři týdny nebo rozdělen do tří po sobě jdoucích dnů (20 – 25 mg/m²m² plochy povrchu těla každý den). Při týdenním podávání je doporučená dávka 20 mg/m²m² plochy povrchu těla.Váš lékař určí, jaké množství budete potřebovat.

Pacienti se sníženou funkcí jater nebo ledvinPokud máte sníženou funkci jater nebo ledvin, dávku je nutné snížit. Váš lékař určí, jaké množství budete potřebovat.

Děti/obézní pacienti/starší lidé/pacienti po léčbě ozařovánímDávkování může být nutné snížit u dětí, obézních pacientů a starších lidí, nebo pokud jste podstoupil/a jakoukoliv léčbu ozařováním. Váš lékař určí, jaké množství budete potřebovat.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Doxorubicin medac, než jste měl/a dostatBěhem léčby i po ní Vás bude důkladně sledovat Váš lékař nebo sestra. Příznaky předávkování navazují na možné nežádoucí účinky doxorubicinu, týkající se především krevních změn a srdečních problémů.Srdeční problémy se mohou objevit i do šesti měsíců po předávkování.V případě předávkování přijme Váš lékař příslušná opatření, například provede krevní transfuzi a/nebo zahájí léčbu antibiotiky.Prosím, informujte svého lékaře, pokud se jakékoli příznaky objeví.

Účinky v případě přerušení nebo předčasného ukončení léčby přípravkem Doxorubicin medacO délce trvání Vaší léčby přípravkem Doxorubicin medac rozhodne Váš lékař. Jestliže je léčba ukončena před koncem doporučené doby léčení, mohou být účinky léčby doxorubicinem snížené.Jestliže si přejete léčbu ukončit, poraďte se se svým lékařem.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i Doxorubicin medac nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud si všimnete jakýchkoli z následujících vážných nežádoucích účinků, okamžitě informujte svého lékaře:Byly seřazeny podle své potenciální závažnosti.

Může se u Vás objevit kopřivka, horečka, pocity chladu, výrazná přecitlivělost. Tento typ alergické reakce může ohrozit Váš život.



Srdeční problémy – můžete například zaznamenat abnormálně rychlý tlukot svého srdce, spojený s nárůstem tepové frekvence. V případě srdečních problémů se obvykle běžně provádí vyšetření EKG. Pokud jste před léčbou přípravkem Doxorubicin medac měli srdeční problémy (i v minulosti), informujte o tom svého lékaře.



Krevní změny – např. může vzrůst Vaše náchylnost k infekcím, můžete trpět neobvyklým krvácením a můžete na sobě pozorovat známky anémie (slabost, únava, namáhavé dýchání s nepříjemnými pocity).

Vaše moč může získat červené zbarvení, především první vzorek moči po každé injekci přípravku Doxorubicin medac. Není to důvod ke znepokojení, barva Vaší moči se brzy vrátí k normálu.

Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována do následujících kategorií:

Velmi časté

více než 1 z 10 pacientů

Časté

pravděpodobnost výskytu u 1 až 10 pacientů ze 100

Méně časté

pravděpodobnost výskytu u 1 až 10 pacientů z 1 000

Vzácné

pravděpodobnost výskytu u 1 až 10 pacientů z 10 000

Velmi vzácné

méně než 1 z 10 000 pacientů

Časté:

snížená aktivita v kostní dřeni vede ke snížení počtu krvinek



kardiomyopatie (srdeční onemocnění, při kterém Váš srdeční sval nepracuje správně)



změny v EKG (včetně nepravidelného tlukotu srdce)



nedostatek krvinek způsobující infekci



nauzea (pocit na zvracení) a/nebo zvracení



mukositida (zánět sliznic v trávicím traktu, začíná pocity pálení v ústech nebo hltanu)



anorexie (potíže s příjmem jídla)



průjem – může mít za následek dehydrataci



zánět močového měchýře někdy s bolestivým močením, potřebou častějšího močení, močení v noci nebo s výskytem krve v moči (při aplikaci do močového měchýře),



alopecie (vypadávání vlasů a chlupů)



sepse (vážná infekce celého těla)



septikémie (bakteriální infekce krve)

Méně časté:

dehydratace



flebitida (zánět žil)



lokální hypersenzitivní reakce v ozařovacím poli



krvácení do žaludku nebo střev



bolest břicha



tvorba vředů a nekróza trávicího traktu



zánět hrtanu a hltanu

Vzácné:

sekundární leukémie (rakovina krve vyvolaná kombinovanou léčbou se zvláštním druhem protinádorových léků)



syndrom lýzy tumoru (komplikace způsobené podstupovanou chemoterapií)



vážné alergické reakce včetně kožní vyrážky, svědění, horečky, pocitů chladu a dýchacích potíží



abnormální snížení počtu bílých krvinek při podání s jinými protinádorovými léky



zánět spojivek (obvykle způsobující zarudlé slzící oči)



kopřivka



vyrážka



erytematózní reakce (příznaky podobné vyrážce) podél žíly použité ke vpichu



pokožka a nehty se mohou zdát tmavší než obvykle



po léčbě doxorubicinem se také může objevit odlupování nehtů



třes



horečka



závrať

Není známo:

vážné snížení počtu krvinek může způsobit spontánní krvácení nebo anémii



návaly horka



vážné srdeční selhání (porucha srdeční funkce)



zánět žil



tvorba sraženin v krevních cévách



nepravidelný tlukot srdce



bronchospasmus (kašel nebo dýchací potíže)



zánět plic po ozáření



zvýšená hladina jaterních enzymů



lokální odumírání tkáňových buněk



porucha funkce ledvin může vést k selhání ledvin



vysoká hladina kyseliny močové v krvi



absence menstruace



neplodnost u mužů, nízký objem spermatu nebo nedostatek spermií

Může se objevit pálení, zarudnutí a otok v místě aplikace. Pokud k tomu během infuze dojde, měl/a byste informovat lékaře nebo zdravotní sestru, neboť je nutné infuzi okamžitě ukončit a opakovat ji na jiném místě.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAKPŘÍPRAVEK DOXORUBICIN MEDAC 2 MG/ML UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Doxorubicin medac nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.Neotevřené lahvičky uchovávejte v chladničce (2-8 °C). Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Přípravek by měl být okamžitě po otevření lahvičky použit.Pouze k jednorázovému podání. Všechen nepoužitý roztok je třeba zlikvidovat ihned po prvním podání.

Nepoužívejte přípravek Doxorubicin medac, pokud si všimnete, že roztok není čirý, červený a bez jakýchkoli částic.

Zbytky léčivého přípravku i všechen materiál, který byl použit k ředění a aplikaci, je nutné zlikvidovat v souladu se standardními postupy nemocnice pro cytotoxické látky s ohledem na platné zákony týkající se likvidace nebezpečného odpadu.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Doxorubicin medac obsahuje1 ml obsahuje 2 mg doxorubicini hydrochloridum.

Jedna 5 ml lahvička obsahuje celkem 10 mg doxorubicini hydrochloridum.Jedna 10 ml lahvička obsahuje celkem 20 mg doxorubicini hydrochloridum.Jedna 25 ml lahvička obsahuje celkem 50 mg doxorubicini hydrochloridum.Jedna 75 ml lahvička obsahuje celkem 150 mg doxorubicini hydrochloridum.Jedna 100 ml lahvička obsahuje celkem 200 mg doxorubicini hydrochloridum.

Pomocnými látkami jsou chlorid sodný, kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) a voda na injekci.

Jak přípravek Doxorubicin medac vypadá a co obsahuje toto baleníDoxorubicin medac je čirý, červený roztok prakticky bez jakýchkoliv částic.

Velikosti balení:Roztok je dostupný v baleních po 1 nebo 5 lahvičkách s obsahem 5/10/25/75 nebo 100 ml roztoku.To odpovídá 10/20/50/150 nebo 200 mg léčivé látky, doxorubicini hydrochloridum, na lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

medacGesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHFehlandtstr. 3 20354 HamburgNěmecko

Výrobce :Theaterstr. 6 22880 WedelNěmecko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 26.9.2012

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace jsou určeny pouze lékařskému nebo zdravotnickému personálu:

InkompatibilityDoxorubicin by se neměl míchat s heparinem, jelikož by mohlo dojít ke vzniku sraženin, a s 5-fluorouracilem z důvodu možné degradace. Je nutné vyhnout se delšímu kontaktu s jakýmkoliv roztokem se zásaditým pH, jelikož by mohlo dojít k hydrolýze léku.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

Otevřené lahvičkyMusí být použit okamžitě.

Připravený infuzní roztokChemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla při koncentraci 0,5 mg/ml v 0,9 %chloridu sodném a 5 % glukóze prokázána po dobu až 7 dní při teplotě 2 – 8°C nebo při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C), pokud byl roztok připraven v PE vacích chráněných před světlem.Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek okamžitě použit. Není-li použit okamžitě, je doba a podmínky skladování po otevření před použitím odpovědností uživatele a za normálních okolností by neměla přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímPouze k jednorázovému použití.Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Dodržujte předpisy pro zacházení s cytotoxickými léky.

Vzhledem k toxickým vlastnostem této látky jsou uvedena následující ochranná doporučení:

Personál by měl být vyškolen ve správné technice zacházení s přípravkem.



Těhotné ženy nesmí s tímto přípravkem pracovat.



Personál manipulující s doxorubicinem musí nosit ochranné prostředky: brýle, plášť, jednorázové rukavice a masku.



Pro rekonstituci musí být vymezen zvláštní prostor (nejlépe s laminárním prouděním vzduchu). Pracovní plochu musí chránit jednorázový absorpční papír s vrstvou plastu na spodní straně.



Veškerý materiál použitý pro aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být umístěn do odpadních pytlů pro vysoce nebezpečný odpad určených ke spalování za vysokých teplot (700 °C).



V případě kontaktu s pokožkou postižené místo důkladně opláchněte mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pokožku však nedřete tvrdým kartáčem.



V případě zasažení očí podržte otevřené/á víčko/a a postižené oko/oči proplachujte velkým množstvím vody po dobu alespoň 15 minut. Poté vyhledejte lékařskou pomoc.



Rozlitý nebo prosáknutý přípravek musí být ošetřen roztokem chlornanu sodného (1 % dostupného

chlóru), který se nejlépe nechá působit přes noc, a poté se opláchne vodou.



Veškeré čisticí materiály musí být zlikvidovány podle výše uvedených pokynů.



Vždy si po sundání rukavic umyjte ruce.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls92105/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Doxorubicin medac 2 mg/ml infuzní roztok

2

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml obsahuje 2 mg doxorubicini hydrochloridum.

Jedna 5 ml lahvička obsahuje celkem 10 mg doxorubicini hydrochloridum.Jedna 10 ml lahvička obsahuje celkem 20 mg doxorubicini hydrochloridum.Jedna 25 ml lahvička obsahuje celkem 50 mg doxorubicini hydrochloridum.Jedna 75 ml lahvička obsahuje celkem 150 mg doxorubicini hydrochloridum.Jedna 100 ml lahvička obsahuje celkem 200 mg doxorubicini hydrochloridum.

Přípravek obsahuje chlorid sodný (3,5 mg sodíku na 1 ml).Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3

LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Přípravek je čirý, červený roztok prakticky bez částic.

4

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Doxorubicin je cytostatikum indikované při následujících neoplastických stavech:-

Malobuněčný karcinom plic (SCLC)

-

Rakovina prsu

-

Rekurentní karcinom vaječníku

-

Systémová léčba lokálního pokročilého nebo metastazovaného karcinomu močového měchýře

-

Intravezikální profylaxe rekurencí povrchového karcinomu močového měchýře po transuretrální resekci

-

Neoadjuvantní a adjuvantní léčba osteosarkomu

-

Pokročilý sarkom měkkých tkání u dospělých

-

Ewingův sarkom

-

Hodgkinova choroba

-

Nehodgkinský lymfom

-

Akutní lymfatická leukémie

-

Akutní myeloblastická leukémie

-

Pokročilý mnohočetný myelom

-

Pokročilý nebo rekurentní karcinom endometria

-

Wilmsův tumor

-

Pokročilý papilární/folikulární karcinom štítné žlázy

-

Anaplastický karcinom štítné žlázy

-

Pokročilý neuroblastom

Doxorubicin se často používá v kombinovaných chemoterapeutických režimech společně s dalšími cytostatiky.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Doxorubicin by měla být zahájena lékařem s rozsáhlými zkušenostmi s léčbou cytostatiky, nebo po konzultaci s ním.

Vzhledem k riziku smrtelné kardiomyopatie je nutné před každým podáním zvážit rizika a přínosy pro daného pacienta.

4.2.1 Pro intravenózní podání

Intravenózní podání:Dávkování doxorubicinu závisí na režimu dávkování, celkovém stavu a předchozí léčbě pacienta.

Aby se zamezilo kardiomyopatii, doporučuje se, aby celková celoživotní kumulativní dávkadoxorubicinu (včetně příbuzných léků, například daunorubicinu) nepřekročila hodnotu450-550 mg/m² plochy povrchu těla. U pacientů se srdeční chorobou, kteří podstupují ozařování v oblasti mediastina a/nebo srdce, podstoupili předchozí léčbu alkylačními léky nebo podstupují konkomitantní léčbu potenciálně kardiotoxickými léky, a u vysoce rizikových pacientů (s arteriální hypertenzí trvající déle než 5 let, s předchozím poškozením koronárních cév nebo poškozením srdečních chlopní či myokardu a ve věku nad 70 let) nesmí maximální celková dávka překročit 400 mg/m² plochy povrchu těla a je nutné sledovat srdeční funkci těchto pacientů (viz bod 4.4).

Roztok se podává volně tekoucí intravenózní infuzí (0,9 % chlorid sodný nebo 5 % dextróza) do velké žíly prostřednictvím infuzní soupravy (motýlka) po dobu 2 až 3 minut. Tato technika minimalizuje riziko trombózy nebo perivenózní extravazace, která může vést k závažné lokální celulitidě a nekróze.

Dávkování se obvykle vypočítá na základě plochy povrchu těla. Dle této kalkulace se doporučuje dávka 60-75 mg/m² plochy povrchu těla každé tři týdny, pokud se doxorubicin užívásamostatně. Pokud se doxorubicin užívá s jinými protinádorovými látkami, je nutné dávku doxorubicinu snížit na 30-40 mg/m² každé tři týdny.

U pacientů, kteří nemohou dostávat plnou dávku (například v případě imunosuprese, vysokého věku), je alternativní dávka 15-20 mg/m² povrchu těla za týden.

Pacienti s předchozí léčbou ozařovánímPacienti, kteří podstoupili léčbu ozařováním v oblasti mediastina/perikardu, by neměli užívat doxorubicin v celkové kumulativní dávce přesahující 400 mg/m².

Starší pacientiMůže být nutné snížit dávkování u starších lidí.

DětiDávkování u dětíDávkování u dětí by mělo být sníženo, jelikož je u nich zvýšené riziko srdeční toxicity, především pozdní toxicity. Je nutné předpokládat myelotoxicitu s nejnižšími hodnotami okolo 10. až 14. dne po zahájení léčby. Maximální kumulativní dávka u dětí je 400 mg/m².

Poruchy funkce jaterVyskytují-li se u pacienta poruchy funkce jater, je nutné snížit dávkování podle následující tabulky:

Hladiny bilirubinu v séru

Retence BSP

Doporučená dávka

20 – 50 µmol/l

9 – 15 %

50 % normální dávky

Více než 50 µmol/l

Více než 15 %

25 % normální dávky

Poruchy funkce ledvinV případě ledvinové nedostatečnosti s GFR nižší než 10 ml/min by mělo být podáno 75 % vypočtené dávky.

Obézní pacientiU obézních pacientů může být nutné zvážit sníženou počáteční dávku nebo prodloužený interval dávkování (viz bod 4.4, Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.2.2 Pro intravezikální podání

Intravezikální podání:Doxorubicin může být podán intravezikální instilací při léčbě povrchového nádoru močového měchýře a k prevenci recidivy po transuretrální resekci (TUR). Doporučená dávka pro intravezikální léčbu povrchového nádoru močového měchýře je 30-50 mg ve 25-50 ml fyziologického roztoku na jednu instilaci. Optimální koncentrace je přibližně 1 mg/ml. Roztokby měl v močovém měchýři zůstat po dobu 1-2 hodin. Během této doby by se měl pacient otočit o 90° každých 15 minut. Aby se zamezilo nežádoucímu naředění močí, pacient by měl být poučen, aby po dobu 12 hodin před instilací nic nepil (tím by mělo dojít ke snížení tvorby moči na přibližně 50 ml/h). Instilace je možné opakovat v intervalu od 1 týdne do 1 měsíce podle toho, zda je podávání terapeutické nebo profylaktické.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku doxorubicini hydrochloridum nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Kontraindikace intravenózního podání:

přetrvávající myelosuprese nebo vážná stomatitida, která se objevila v průběhu předchozí léčby cytotoxickými látkami a/nebo ozařování



generalizovaná infekce



vážná porucha funkce jater



vážná arytmie, selhání srdce, stav po infarktu myokardu, akutní zánětlivé srdeční onemocnění



předchozí léčba antracykliny s maximálními kumulativními dávkami (viz bod 4.4, Zvláštní upozornění a opatření pro použití)



zvýšená tendence ke krvácení



kojení

Kontraindikace pro intravezikální podání:

invazivní tumory, které pronikají do močového měchýře (nad T1)



infekce močových cest



zánět močového měchýře



problémy s katetrizací, např. stenóza uretry



hematurie



kojení

Další dávku byste neměli podávat v případě výskytu nebo rozvoje deprese kostní dřeně nebo tvářového vředu. Druhému zmíněnému stavu mohou předcházet varovné pocity pálení tváře a podání další dávky v případě výskytu tohoto příznaku se nedoporučuje.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jako u všech druhů chemoterapie, i léčba přípravkem Doxorubicin medac by měla probíhat pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s používáním chemoterapeutických látek k léčbě rakoviny. Vhodné řízení léčby a řešení komplikací je možné, pouze pokud je neprodleně k dispozici adekvátní diagnostické a léčebné vybavení.

Před zahájením léčby doxorubicinem by se měli pacienti zotavit z akutních toxicit způsobených předchozí léčbou cytotoxickými léky (například stomatitidy, neutropenie, trombocytopenie a generalizovaných infekcí).

Před zahájením léčby doxorubicinem nebo v jejím průběhu se doporučuje provádět následující sledování (frekvence těchto prohlídek bude záležet na celkovém stavu, dávce a souběžně podávaných léčivých přípravcích):

-

rentgen plic a hrudníku a EKG

-

pravidelné sledování srdeční funkce (LVEF pomocí vyšetření EKG, ECHO a MUGA)

-

každodenní prohlídka ústní dutiny a hltanu sledující změny ve sliznici

-

Krevní testy: hematokrit, krevní destičky, diferenciální počet bílých krvinek, AST, ALT, LDH, bilirubin, kyselina močová.

Srdeční toxicitaKardiotoxicita je riziko léčby antracykliny, které se může projevit časnými (tedy akutními) nebo pozdními (tedy opožděnými) událostmi.

Časné (tj. akutní) příhody: Časná kardiotoxicita doxorubicinu spočívá zejména v sinusové tachykardii a/nebo abnormalitách EKG, jako jsou například nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly popsány i tachyarytmie, včetně předčasných ventrikulárních kontrakcí a ventrikulární tachykardie, bradykardie, i atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto příznaky obvykle indikují přechodnou akutní toxicitu. Zploštění a rozšíření komplexu QRS za hranice běžných limitů může indikovat kardiomyopatii vyvolanou doxorubicin hydrochloridem. Je pravidlem, že u pacientů s normální vstupní hodnotou LVEF (=50 %) indikuje 10 % pokles absolutní hodnoty nebo pokles pod 50 % práh srdeční dysfunkci a v takové situaci je nutné léčbu doxorubicinhydrochloridem pečlivě zvážit.

Pozdní (tj. opožděné) příhody: Pozdní kardiotoxicita se obvykle rozvíjí v pozdní fázi léčby doxorubicinem nebo do 2 až 3 měsíců po ukončení léčby, ale byly popsány i pozdější příhody, několik měsíců až let po ukončení léčby. Pozdní kardiomyopatie se projevuje sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF) a/nebo známkami a příznaky městnavého selhání srdce (CHF), jako jsou dyspnoe, plicní edém, posturální edém, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a cvalový rytmus. Byly popsány i subakutní účinky, jako je perikarditida/myokarditida. Život ohrožující CHF je nejzávažnější formou antracykliny vyvolané kardiomyopatie a představuje limitující toxicitu kumulativní dávky léku.

Srdeční funkce by měla být vyhodnocena před zahájením léčby doxorubicinem a v průběhu celé léčby musí být sledována, aby se minimalizovalo riziko vzniku vážného poškození srdce. Riziko může být sníženo pravidelným sledováním LVEF v průběhu léčby s okamžitým přerušením podávání doxorubicinu při prvním příznaku poškozené funkce. Vhodnou kvantitativní metodou pro opakované hodnocení srdeční funkce (hodnocení LVEF) je multisynchronizovaná radionuklidová angiografie (MUGA) nebo echokardiografie (ECHO). Vstupní hodnocení srdeční funkce pomocí EKG a buď skenem MUGA nebo pomocí ECHO se doporučuje především u pacientů s rizikovými faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Mělo by se provádět opakované hodnocení LVEF pomocí vyšetření MUGA nebo ECHO, především při

vyšších kumulativních dávkách antracyklinu. Technika používaná k hodnocení by měla být po celou dobu sledování konzistentní.

Pravděpodobnost rozvoje CHF odhadovaná na 1 % až 2 % při kumulativní dávce 300 mg/m² se pomalu zvyšuje až do celkové kumulativní dávky 450-550 mg/m². Poté se riziko rozvoje CHF rapidně zvyšuje a doporučuje se maximální kumulativní dávku 550 mg/m² nepřekračovat. Pokud u pacienta existují jiné potenciální rizikové faktory kardiotoxicity (předchozí výskyt kardiovaskulárního onemocnění, předchozí léčba jinými antracykliny nebo antracendiony, předchozí nebo konkomitantní léčba ozařováním v oblasti mediastina/perikardu, a souběžné užívání léčivých přípravků se schopností potlačovat kontraktilitu srdce, například cyklofosfamidu a 5-fluorouracilu), může se kardiotoxicita vyvolaná doxorubicinem objevit i při nižších kumulativních dávkách a srdeční funkci je nutné důkladně sledovat.Je pravděpodobné, že se toxicita doxorubicinu a jiných antracyklinů nebo antracendionů sčítá.Předchozí léčba digoxinem (250

g denně s počátkem 7 dní před počátkem podávání

doxorubicinu) prokázala ochranný účinek proti kardiotoxicitě.

MyelosupreseČasto se vyskytuje deprese kostní dřeně, postihující především leukocyty, která vyžaduje důkladné hematologické sledování. Při doporučeném rozvrhu dávkování je leukopenie obvykle přechodná a nejnižších hodnot dosahuje 10-14 dní po léčbě. K zotavení obvykle dochází do 21. dne. Při léčbě doporučenými dávkami doxorubicinu je nutné očekávat snížení počtu bílých krvinek až na 1000/mm

3. Měly by se sledovat i počty červených krvinek a krevních destiček,

jelikož i u nich může dojít ke snížení. Klinické následky vážné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikémii, septický šok, krvácení, tkáňovou hypoxii nebo úmrtí.

Myelosuprese je častější u pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou léčbu ozařováním, u kterých nádor pronikl do kosti, kteří trpí poruchami funkce jater (když nebyly náležitě sníženy dávky) nebo kteří souběžně užívali jiné myelosupresivní látky. Hematologická toxicita si může vyžádat snížení dávky nebo ukončení či odklad léčby doxorubicinem. Perzistentní vážná myelosuprese může mít za následek superinfekci nebo krvácení. Vzhledem k myelosupresivním účinkům je nutné důkladné hematologické sledování.

Výskyt sekundární akutní myeloidní leukémie s preleukemickou fází nebo bez preleukemické fáze byl ve vzácných případech zaznamenán u pacientů souběžně léčených doxorubicinem a antineoplastiky poškozujícími DNA. Tyto případy mohou mít krátkou inkubační dobu (1 – 3 roky).

Léčba ozařovánímZvláštní opatrnosti je potřeba u pacientů, kteří podstoupili, podstupují nebo se chystají podstoupit léčbu ozařováním. Tito pacienti jsou vystaveni zvláštnímu riziku lokálních reakcí v ozařovacím poli (paměťové kožní reakce), pokud je jim podáván doxorubicin. V této souvislosti byla zaznamenána i vážná, někdy smrtelná, hepatotoxicita (poškození jater). Předchozí ozařování oblasti mediastina zvyšuje kardiotoxicitu doxorubicinu. Především v tomto případě nesmí být překročena kumulativní dávka ve výši 400 mg/m².

ImunosupreseDoxorubicin je silným, ale dočasným imunosupresivem. Aby se předešlo sekundární infekci, je nutné přijmout nezbytná opatření.

VakcínyTento léčivý přípravek se všeobecně nedoporučuje v kombinaci s živými atenuovanýmivakcínami. Je nutné zabránit kontaktu s osobami očkovanými v nedávné době proti dětské obrně.

Zvýšená toxicitaPodle záznamů může doxorubicin zvyšovat závažnost toxicity jiných typů protinádorové léčby, například cyklofosfamidem vyvolané hemoragické cystitidy, mukositidy způsobené ozařováním, hepatotoxicity 6-merkaptopurinu a toxicity streptozocinu nebo metotrexátu (viz bod 4.5, Interakce).

Poškození jaterPoškození jater zvyšuje toxicitu doporučených dávek doxorubicinu. Před individuálním dávkováním se doporučuje provést hodnocení funkce jater pomocí běžných klinických laboratorních testů, například AST, ALT, alkalické fosfatázy, bilirubinu a BSP. Pokud je to nutné, měla by být náležitě zredukována frekvence dávkování (viz bod 4.2, Dávkování a způsob podání).

Karcinogeneze, mutageneze a poškození plodnosti:Doxorubicin byl genotoxický a mutagenní v in vitro a in vivo testech.

U žen může doxorubicin způsobit neplodnost v průběhu podávání léku. Doxorubicin může způsobit amenoreu. Ovulace a menstruace se může po ukončení léčby upravit, ale může se dostavit i předčasná menopauza.

Doxorubicin je mutagenní a může způsobit poškození chromozomů v lidských spermiích.Oligospermie nebo azoospermie může být trvalá, i když v některých případech byl zaznamenán návrat počtu spermií do normálních hodnot. K tomu může dojít i několik let po ukončení léčby. Muži léčení doxorubicinem by měli používat účinné antikoncepční metody. Mužům léčeným doxorubicinem se nedoporučuje zplodit dítě v průběhu léčby a do 6 měsíců po jejím ukončení, a měli by se poradit o možnosti kryokonzervace (nebo kryoprezervace) spermatu před léčbou, neboť existuje možnost reverzibilní neplodnosti v důsledku léčby doxorubicinem. Ženy by neměly během léčby a do 6 měsíců po jejím ukončení otěhotnět.

Reakce v místě aplikace

Erytematózní proužky podél žíly v místě aplikace a zčervenání ve tváři mohou indikovat příliš rychlé podávání. U intravenózního podání doxorubicinu je štiplavý nebo pálivý pocit příznakem extravazace. I v případě správného krevního návratu po nasátí infuzní jehlou je nutné injekci nebo infuzi okamžitě ukončit a provést ji do jiné žíly. V případě náhodné extravazace je nutné na místo vpichu přiložit balíčky s ledem. K minimalizaci lokální nekrózy tkáně je možné použít lokální injekci dexametazonu nebo hydrokortizonu. Je také možné lokálně aplikovat 1 %hydrokortizonový krém.

Doxorubicin se nesmí podávat intratekálně, intramuskulárně nebo dlouhodobou infuzí. Přímá intravenózní infuze se nedoporučuje kvůli možnému poškození tkání, ke kterému může dojít, pokud infuzní roztok infiltruje okolní tkáně. Při použití centrálního žilního katétru se doporučuje infuze doxorubicinu v injekci 0,9 % chloridu sodného.

Jiné

Opatrnosti je také nutno dbát v případě souběžné nebo předchozí léčby ozařováním v oblasti mediastina/perikardu nebo po léčbě jinými kardiotoxickými látkami.

Doxorubicin může vyvolávat hyperurikémii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který doprovází lékem vyvolanou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu) (viz bod 4.8, Nežádoucí účinky). Po zahájení léčby by měly být zhodnoceny krevní hladiny kyseliny močové, draslíku, kalcium fosfátu a kreatininu. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem k zabránění vzniku hyperurikémie mohou minimalizovat potenciální komplikace syndromu nádorového rozpadu.

Intravezikální podáníIntravezikální podání doxorubicinu může vyvolávat příznaky chemické cystitidy (tj. dysurie, frekvence močení, nokturie, strangurie, hematurie, nekróza stěny močového měchýře).Zvláštní pozornost vyžadují problémy s katetrizací (tj. uretrální obstrukce způsobená rozsáhlými intravezikálními tumory).Intravezikální podání je kontraindikováno u tumorů, které penetrovaly stěnu močového měchýře (nad T1).Intravezikální podání by se nemělo provádět u pacientů s invazivními tumory, které pronikají dostěny močového měchýře, s infekcemi močových cest a zánětem močového měchýře.

Pacient by měl být poučen, že moč může mít načervenalou barvu, především pak v prvním vzorku vyloučeném po podání, ale nejde o důvod ke znepokojení.

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,5 mg sodíku na 1 ml infuzního roztoku doxorubicin hydrochloridu. Tuto skutečnost je nutné brát v úvahu u pacientů, kteří drží dietus kontrolovaným množstvím sodíku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání jiných antineoplastik, např. antracyklinů (daunorubicin, epirubicin, idarubicin), cisplatiny, cyklofosfamidu, cyklosporinu, cytarabinu, dakarbazinu, daktinomycinu, fluorouracilu, mitomycinu C a taxanů může zvýšit riziko městnavého selhání srdce vyvolaného doxorubicinem. Bylo zjištěno, že podáním doxorubicinu bezprostředně po krátké intravenózní infuzi paklitaxelu se významně změní jeho povaha. Souběžné podání paklitaxelu způsobuje pokles clearance doxorubicinu a byl pozorován častější výskyt neutropenie a stomatitid.

Zvýšená kardiotoxicita byla zaznamenána také po souběžném užívání kardioaktivních látek, např. blokátorů vápníkových kanálů a verapamilu (s nárůstem maximálních hodnot, terminálního poločasu a distribučního objemu doxorubicinu). Biodostupnost digoxinu se během léčby doxorubicinem snižuje. Při všech podobných souběžných léčebných režimech je nutné důkladné sledování srdeční funkce.

Podávání trastuzumabu v kombinaci s antracykliny (například doxorubicinem) doprovází vysoké riziko kardiotoxicity. Trastuzumab a antracykliny by se prozatím neměly používat v kombinaci, s výjimkou dobře kontrolovaných klinických studií, kde je srdeční funkce sledována. V případě podávání antracyklinů po ukončení léčby trastuzumabem může dojít ke zvýšenému riziku kardiotoxicity. Pokud je to možné, měl by být mezi ukončením léčby trastuzumabem a zahájením léčby antracykliny dostatečně dlouhý interval (až 22 týdnů). Důkladné sledování srdeční funkce je zcela nezbytné.

Doxorubicin je metabolizován cytochromem P450 (CYP450) a je substrátem pro přenašeč Pgp. Souběžné podávání inhibitorů CYP450 a/nebo Pgp může vést ke zvýšeným koncentracím doxorubicinu v plazmě a tím ke zvýšené toxicitě. Naopak souběžné podávání induktorů CYP450, například rifampicinu a barbiturátů, může snížit koncentrace doxorubicinu v plazmě a snížit tak jeho účinnost.

Cyklosporin, inhibitor CYP3A4 a Pgp, zvýšil u doxorubicinu a doxorubicinolu hodnotu plochy pod křivkou o 55 %, respektive o 350 %. Tato kombinace může vyžadovat úpravu dávky. Bylo prokázáno, že také cimetidin snižuje plazmatickou clearanci a zvyšuje hodnotu plochy pod křivkou u doxorubicinu.

Při podání cyklofosfamidu po léčbě doxorubicinem byla pozorována zvýšená frekvence výskytu hemoragické cystitidy.

Absorpce antiepileptik (např. karbamazepinu, fenytoinu, valproátu) se po souběžném podávánídoxorubicinu snižuje.

Jelikož je doxorubicin rychle metabolizován a vylučován především žlučovým systémem, souběžné podávání chemoterapeutik se známou hepatotoxicitou (např. merkaptopurinu, metotrexátu, streptozocinu) může potenciálně zvýšit toxicitu doxorubicinu v důsledku snížené jaterní clearance léku. Pokud je souběžná léčba hepatotoxickými léky nutná, musí být dávkování doxorubicinu upraveno.

Po souběžném podávání látek ovlivňujících funkci kostní dřeně (např. derivátů amidopyrinu, antiretrovirálních léků, chloramfenikolu, fenytoinu, sulfonamidů) byly pozorovány poruchy krvetvorby. Po souběžném podávání progesteronu byl zaznamenán zvýšený výskyt neutropenie a trombocytopenie. Během léčby doxorubicinem se může objevit zvýšená nefrotoxicita amfotericinu B. Zvýšené koncentrace doxorubicinu v séru byly pozorovány po souběžném podávání doxorubicinu a ritonaviru.

Toxické účinky léčby doxorubicinem může zvyšovat kombinace s jinými cytostatiky (např. cytarabinem, cisplatinou, cyklofosfamidem). Nekrózy tlustého střeva s masivním krvácením a vážnými infekcemi v souvislosti s kombinovanými léčbami cytarabinem.

Klozapin může zvyšovat riziko a závažnost hematologické toxicity přípravku Doxorubicin.

Doxorubicin je silná radiosenzibilizační látka („radiosenzibilizátor“) a jím vyvolané paměťové kožní reakce mohou být život ohrožující. Jakákoliv předchozí, souběžná nebo následující léčba ozařováním může zvyšovat riziko kardiotoxicity nebo hepatotoxicity doxorubicinu.

Doxorubicin může způsobovat exacerbace hemoragické cystitidy způsobené předchozí léčbou cyklofosfamidem.

Doxorubicin může snižovat biodostupnost digoxinu při perorálním podání.

Léčba doxorubicinem může vést ke zvýšené hladině kyseliny močové v séru. Proto může být nutná úprava dávky látek snižujících obsah kyseliny močové.

Během léčby doxorubicinem se s ohledem na riziko generalizovaného onemocnění, které by mohlo být smrtelné, nesmí používat živé vakcíny. Riziko se zvyšuje u pacientů imunosuprimovaných kvůli základnímu onemocnění. Během léčby přípravkem Doxorubicin by se také pacienti měli vyhnout kontaktu s osobami očkovanými v nedávné době proti dětské obrně.

Souběžné podávání heparinu a doxorubicinu může vést ke zvýšení rychlosti clearance doxorubicinu. Kromě toho se mohou vytvořit sraženiny, což může vést ke ztrátě účinnosti obou léků (viz bod 6.2, Inkompatibility).

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství:Doxorubicin by se neměl v průběhu těhotenství podávat. Všeobecně by se měla cytostatika v průběhu těhotenství podávat pouze v případě striktní indikace a je nutné zvážit prospěch pro matku oproti možným rizikům pro plod. Testy na zvířatech prokázaly u doxorubicinu embryotoxické, fetotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3).Muži a ženy by měli v průběhu léčby a do 6 měsíců po jejím ukončení používat efektivní antikoncepci (viz bod 4.4).

Kojení:Bylo zaznamenáno, že se doxorubicin vylučuje v lidském mateřském mléce. Riziko pro kojence nelze vyloučit. Jelikož je podávání doxorubicinu v průběhu kojení kontraindikováno, je nutné kojení v průběhu léčby doxorubicinem přerušit (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k častému výskytu nauzey a zvracení se řízení vozidel a obsluha strojů nedoporučuje.

4.8

Nežádoucí účinky

Léčba doxorubicinem často způsobuje nežádoucí účinky a některé z nich jsou natolik závažné, že vyžadují důkladné sledování pacienta. Frekvenci a typ nežádoucích účinků ovlivňuje rychlost podávání a dávkování. Deprese kostní dřeně je akutní, dávku limitující nežádoucí účinek, ovšem převážně přechodného charakteru. Klinické následky toxicity doxorubicinu v kostní dřeni/hematologické toxicity mohou zahrnovat horečku, infekce, sepsi/septikémii, krvácení, tkáňovou hypoxii nebo úmrtí. Nauzea, zvracení a alopecie se objevují prakticky u všech pacientů.

V každé skupině orgánů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu v pořadí od nejčastějších. Pro hodnocení nežádoucích účinků bude použita následující specifikace frekvence jejich výskytu:

Velmi časté (1/10)Časté (1/100 až <1/10)Méně časté (1/1000 až <1/100)Vzácné (1/10000 až <1/1000)Velmi vzácné (<1/10000)Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce a infestace

Časté:

Sepse, septikémie

Novotvary benigní, maligní a blíže

neurčené

(zahrňující cysty a polypy)

Vzácné:

Sekundární akutní myeloidní leukémie při podávání v kombinaci s antineoplastiky, kterápoškozují DNA (viz bod 4.4); syndrom nádorového rozpadu

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté:

Deprese kostní dřeně, leukopenie (viz bod 4.4)

Není známo:

Trombocytopenie, anémie (viz bod 4.4)

Poruchy imunitního systému

Vzácné:

Anafylaktické reakce

Endokrinní poruchy

Není známo:

Návaly horka

Poruchy oka

Vzácné:

Zánět spojivek, slzení

Srdeční poruchy

Časté:

Kardiotoxicita, tj. kardiomyopatie (2 %; např. pokles LVEF, dyspnoe); změny v EKG (např. sinusová tachykardie, městnavé selhání srdce; tachyarytmie,

ventrikulární

tachykardie,

bradykardie, raménkové blokády)

Není známo:

Arytmie; náhle se může dostavit vážné selhání srdce bez varovných změn v EKG

Cévní poruchy

Méně časté:

Fleboskleróza

Není známo:

Tromboflebitida, tromboembolismus

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Není známo:

Bronchospasmus, radiační pneumonitida

Gastrointestinální

Časté:

Nauzea; zvracení; anorexie; průjem;

poruchy

Mukositida se nejčastěji rozvíjí 5 až 10 dní po léčbě a obvykle se začíná projevovat pálivýmipocity v ústech a hltanu. Může zahrnovat vagínu, konečník a jícen a pokročit k tvorbě vředů s rizikem sekundární infekce. Ustává obvykle do 10 dnů. Mukositida může mít závažný charakter u pacientů, kteří podstoupili ozařování sliznic.

Méně časté:

Gastrointestinální krvácení, bolest břicha; tvorba vředů a nekróza tračníku; stomatitida; ezofagitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Není známo:

Hepatotoxicita, přechodné zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Alopecie

Méně časté:

Paměťové

kožní

reakce

vzhledem

k předchozímu ozařování

Vzácné:

Kopřivka; nekróza tkání; lokální erytematózní reakce podél žíly, která byla použita ke vpichu, hyperpigmentace nehtových lůžek, odlupování nehtů, kožní řasy (zejména u dětí)

Není známo:

Tkáňová hypoxie

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Hemoragická

cystitida;

Lokální

reakce

(chemická cystitida) se mohou objevit při intravezikální léčbě (např. dysurie, frekvence močení,

nokturie,

strangurie,

hematurie,

nekróza stěny močového měchýře)

Není známo:

Poškození ledvin, akutní selhání ledvin; hyperurikémie (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Není známo:

Doxorubicin může v průběhu podávání léku způsobit neplodnost. Přestože se ovulace a menstruace může po ukončení léčby upravit, existuje jen velmi málo informací o návratu mužské plodnosti.Amenorea, oligospermie, azoospermie (viz bod4.4)

Celkové poruchy a reakce

v místě

aplikace

Méně časté:

Dehydratace

Vzácné:

Anafylaktické reakce, třes, horečka, závratě

Není známo:

Štiplavý nebo pálivý pocit v místě aplikace (vizbod 4.4); neklid/slabost; červené zbarvení moči

Chirurgické

a

léčebné postupy

Není známo:

Extravazace může vést k závažné celulitidě, vzniku puchýřů a lokální nekróze tkání, které mohou vyžadovat chirurgický zákrok (včetně náhrady kožními štěpy)

4.9

Předávkování

Příznaky předávkování pravděpodobně navazují na farmakologické působení doxorubicinu.Bylo prokázáno, že jednorázové dávky doxorubicinu ve výši 250 mg a 500 mg jsou smrtelné.Podobné dávky mohou způsobit akutní degeneraci myokardu do 24 hodin a vážnou myelosupresi, jejíž nejsilnější účinky jsou pozorovány mezi 10. a 15. dnem po podání. Do šesti měsíců po předávkování může nastat opožděné srdeční selhání. Léčba by se měla v tomto

období zaměřit na podporu pacienta. Zvláštní péče by měla být věnována prevenci a léčbě možných silných krvácení nebo sekundárních až vážných infekcí a přetrvávající deprese kostní dřeně. Může být nutná krevní transfuze a ošetření reverzní bariérou. Hemoperfuze provedená bezprostředně po předávkování se také ukázala být vhodnou záchrannou metodou.

Do šesti měsíců po předávkování může nastat opožděné srdeční selhání. Pacienti by měli být důkladně sledováni, a jakmile se objeví známky srdečního selhání, je nutné je léčit podle příslušných postupů.

5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika (antracykliny a související látky)ATC kód: L01DB01

Doxorubicin je antracyklinové antibiotikum. Svůj antineoplastický účinek uplatňuje prostřednictvím cytotoxických mechanismů účinku, především interkalací do DNA, inhibicí enzymu topoizomerázy II a produkcí reaktivních forem kyslíku (ROS). Všechny zmíněnémechanismy mají nepříznivý dopad na syntézu DNA: Interkalace molekuly doxorubicinu má za následek inhibici RNA a DNA polymeráz narušením rozpoznávání bází a sekvenční specifity.V důsledku inhibice topoizomerázy II dochází k jednořetězcovým a dvouřetězcovým zlomům šroubovice DNA. K rozštěpení DNA dochází také v důsledku chemické reakce s vysoce reaktivními formami kyslíku, například s hydroxylovým radikálem OH. Následkem jsou mutageneze a chromozomální aberace.

Zdá se, že specificita toxicity doxorubicinu souvisí především s proliferační aktivitou normální tkáně. Mezi poškozené normální tkáně tedy patří hlavně kostní dřeň, gastrointestinální trakt a pohlavní žlázy.

Důležitou příčinou selhání léčby doxorubicinem a jinými antracykliny je rozvoj rezistence. Při pokusu o překonání rezistence buněk vůči doxorubicinu bylo zvažováno použití kalciových antagonistů, například verapamilu, jelikož primárním cílem je buněčná membrána. Verapamil inhibuje pomalý vápníkový kanál a může zvýšit buněčný příjem doxorubicinu. Při pokusech nazvířatech provázejí kombinaci doxorubicinu a verapamilu vážné toxické účinky.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózní aplikaci doxorubicinu dochází k rychlé plazmatické clearanci a rychlé distribuci do tkání, včetně plic, jater, srdce, sleziny, lymfatických uzlin, kostní dřeně a ledvin. Relativně nízké, ale přetrvávající hladiny se nacházejí v nádorové tkáni.

Doxorubicin se ve velké míře metabolizuje v játrech. Hlavním metabolitem je doxorubicinol, ačkoli u velkého počtu pacientů vzniká 7-deoxy-doxorubicin-aglykon a 7-deoxy-doxorubicinol-aglykon. Přibližně 40-50 % dávky je do 7 dnů vyloučeno ve žluči, přičemž polovina z tohoto množství ve formě nezměněného léku. Jen asi 5 % dávky je do 5 dnů vyloučeno v moči.Doxorubicinol, hlavní (aktivní) metabolit, se vylučuje jak ve žluči, tak v moči. Nepronikákrevní mozkovou bariérou, ale proniká placentou a dostává se do mateřského mléka. Eliminace doxorubicinu z krve je třífázová, s průměrnými poločasy 12 minut, 3,3 hodiny a přibližně 30 hodin.

Distribuční objem Vd je 25 l; úroveň vazby na proteiny dosahuje 60–70 %. Mezi pacienty existuje významná variabilita v biotransformaci. Clearance očividně nezávisí na dávce, ale je vyšší u mužů než u žen.

Poruchy funkce jater mají za následek pomalejší exkreci, a tím zvýšenou retenci a akumulaci v plazmě a tkáních. Všeobecně se doporučuje snížení dávky, přestože mezi jaterními testy, clearancí doxorubicinu a klinickou toxicitou není žádný zřejmý vztah. Jelikož se doxorubicin a jeho metabolity vylučují v moči jen v malém množství, neexistují žádné přímé indikace, že u pacientů s poruchami funkce ledvin dochází ke změně farmakokinetiky nebo toxicity doxorubicinu.

Přestože není vylučování ledvinami hlavní cestou eliminace doxorubicinu, může vážné poškození ledvin ovlivnit celkovou eliminaci a může být nutné snížení dávky.

Ve studii s obézními pacienty (> 130 % ideální tělesné hmotnosti) se clearance doxorubicinu snížila a poločas rozpadu se zvýšil ve srovnání s kontrolní skupinou s normální hmotností. U obézních pacientů může být nutná úprava dávky.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech uvedené v literatuře prokazují, že doxorubicin ovlivňuje plodnost, je embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Jiná data prokazují, že je doxorubicin mutagenní.

6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Voda na injekciChlorid sodnýKyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

6.2

Inkompatibility

Doxorubicin by se neměl míchat s heparinem, jelikož by mohlo dojít ke vzniku sraženin, a s 5-fluorouracilem z důvodu možné degradace. Je nutné vyhnout se delšímu kontaktu s jakýmkoliv roztokem se zásaditým pH, jelikož by mohlo dojít k hydrolýze léku.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3

Doba použitelnosti

Neotevřené lahvičky: 2 roky

Otevřené lahvičky:Musí být použit okamžitě.

Připravený infuzní roztok:Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla při koncentraci 0,5 mg/ml v 0,9 % chloridu sodném a 5 % glukóze prokázána po dobu až 7 dní při teplotě 2-8 °C nebo při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C), pokud byl roztok připraven v PE vacích chráněných před světlem.Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek okamžitě použit. Není-li použit okamžitě, je doba a podmínky skladování po otevření před použitím odpovědností uživatele a za normálních okolností by neměla přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C).Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Bezbarvé skleněné injekční lahvičky (typu I) s nominálním objemem 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 mlnebo 100 ml. Chlorobutylové pryžové zátky s ETFE vrstvou.

Originální balení obsahuje 1 nebo 5 lahviček o objemu 5 ml / 10 ml / 25 ml / 75 ml / 100 ml(každá).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití.Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Dodržujte předpisy pro zacházení s cytotoxickými léky.

Vzhledem k toxickým vlastnostem této látky jsou uvedena následující ochranná doporučení:



Personál by měl být vyškolen ve správné technice zacházení s přípravkem.



Těhotné ženy nesmí s tímto přípravkem pracovat.



Personál manipulující s doxorubicinem musí nosit ochranné prostředky: brýle, plášť, jednorázové rukavice a masku.



Pro rekonstituci musí být vymezen zvláštní prostor (nejlépe s laminárním prouděním vzduchu). Pracovní plochu musí chránit jednorázový absorpční papír s vrstvou plastu na spodní straně.



Veškerý materiál použitý pro aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být umístěn do odpadních pytlů pro vysoce nebezpečný odpad určených ke spalování za vysokých teplot (700 °C).



V případě kontaktu s pokožkou postižené místo důkladně opláchněte mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pokožku však nedřete tvrdým kartáčem.



V případě zasažení očí podržte otevřené/á víčko/a a postižené oko/oči proplachujte velkým množstvím vody po dobu alespoň 15 minut. Poté vyhledejte lékařskou pomoc.



Rozlitý nebo prosáknutý přípravek musí být ošetřen roztokem chlornanu sodného (1 %dostupného chlóru), který se nejlépe nechá působit přes noc, a poté se opláchne vodou.



Veškeré čisticí materiály musí být zlikvidovány podle výše uvedených pokynů.



Vždy si po sundání rukavic umyjte ruce.

7

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHFehlandtstr. 320354 Hamburg / Německo

8

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/254/10-C

9

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.3.2010

10

DATUM REVIZE TEXTU

8.2.2012