Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn. sukls227766/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Donpethon 10 mg, potahovaná tableta.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum monohydricum 10,44 mg, což odpovídá donepezili hydrochloridum 10 mg, což odpovídá donepezilum 9,12 mg.

Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 182 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „D9EI“ na jedné straně a „10“ na druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Donepezil hydrochlorid je indikován k symptomatické léčbě mírné až středně těžké Alzheimerovy demence.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí/starší pacientiLéčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (dávkování jednou denně). Donepezil-hydrochlorid tablety by se měly podávat per os večer, těsně před ulehnutím. Dávku 5 mg/den je nutno zachovat minimálně po dobu jednoho měsíce, aby bylo možno zhodnotit časnou klinickou odpověď na léčbu, a aby koncentrace donepezil-hydrochloridu dosáhly ustáleného stavu. Dávku 5 mg/den je nutno zachovat minimálně po dobu jednoho měsíce, aby bylo umožněno zhodnotit časnou klinickou odpověď na léčbu a aby koncentrace donepezil-hydrochloridu dosáhly ustáleného stavu. Po jednoměsíčním klinickém zhodnocení účinku dávky 5 mg/den je možné dávku donepezil-hydrochloridu zvýšit na 10 mg/den (dávkování jednou denně). Maximální doporučená denní dávka je 10 mg. Dávky vyšší než 10 mg/den nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Pro dávky, které nejsou realizovatelné nebo praktické s touto sílou, jsou k dispozici jiné síly tohoto léčivého přípravku.

Léčba by měla být započata a kontrolována lékařem se zkušeností v diagnóze a léčbě Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být uskutečněna dle schválených postupů (např. DSM IV, ICD 10). Terapie donepezil-hydrochloridem by měla být zahájena jen u těch nemocných, kteří mají možnost využít pečovatele, jenž bude pravidelně kontrolovat užití léčivého přípravku pacientem. Udržovací léčba může pokračovat tak dlouho, dokud existuje terapeutický přínos pro pacienta. Proto by měl být klinický přínos donepezil-hydrochloridu pravidelně přehodnocován. Přerušení je třeba zvážit v případě, že již nejsou přítomny známky terapeutického účinku. Individuální odpověď na donepezil-hydrochlorid nelze odhadnout.

Po přerušení léčby je pozorován postupný ústup příznivých účinků donepezil-hydrochloridu.

Snížení funkce ledvin a jaterPodobný dávkování je možné i pro pacienty s poruchou ledvin, protože clearance donepezil-hydrochloridu není ovlivněna tímto stavem.

Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater (viz bod 5.2) by měla být dávka zvyšována postupně v závislosti na individuální toleranci pacienta. O léčbě pacientů se závažným poškozením jater neexistují žádné údaje.

Děti a dospívajícíDonepezil-hydrochlorid není doporučen pro použití u dětí a dospívajících.

4.3

Kontraindikace

Léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na donepezil-hydrochlorid, piperidinové deriváty nebo jakékoliv pomocné látky obsažené v přípravku.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití donepezil-hydrochloridu u pacientů s těžkou Alzheimerovou demencí, jinými typy demence nebo jinými typy poruchy paměti (např. snížení kognitivních funkcí souvisejících s věkem) nebylo zkoumáno.

AnestézieDonepezil-hydrochlorid, jako inhibitor cholinesterázy, pravděpodobně zhorší svalovou relaxaci sukcinylcholinového typu během anestézie.

Kardiovaskulární poruchyVzhledem k jejich farmakologickým účinkům mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonické účinky na srdeční činnost (např. bradykardie). Potenciál tohoto účinku může být obzvlášť důležitý pro pacienty se „sick sinus syndromem“ nebo jinými supraventrikulárními srdečními poruchami vedení, jako je sinoatriální a atrioventrikulární blok.

Objevily se zprávy o synkopách a křečích. Při vyšetřování takových pacientů je třeba zvážit možnost srdečního bloku nebo dlouhých sinusových pauz.

Gastrointestinální poruchyPacienti se zvýšeným rizikem tvorby vředů, například ti s anamnézou vředové choroby nebo ti, kteří současně užívají nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), by měli být monitorováni ohledně příznaků. Ve srovnání s placebem však během klinických studií s donepezilem nebylo prokázáno žádné zvýšení tvorby peptických vředů nebo případů gastrointestinálního krvácení.

UrogenitálníI když to nebylo v klinických studiích s donepezil-hydrochloridem pozorováno, cholinomimetika mohou způsobovat obstrukci výtokové části močového měchýře.

Neurologické stavyKřeče: Předpokládá se, že cholinomimetika mají určitý potenciál způsobovat generalizované křeče. Křečová aktivita však může být také projevem Alzheimerovy choroby.

Cholinomimetika mohou způsobovat exacerbaci nebo vznik extrapyramidových příznaků.

Plicní chorobyVzhledem k jejich cholinomimetickému účinku by měly být inhibitory cholinesterázy předepisovány s opatrností pacientům s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní choroby.

Donepezil-hydrochlorid by neměl být současně podáván s jinými inhibitory acetylcholinesterázy, agonisty nebo antagonisty cholinergního systému.

Těžké jaterní poškozeníNeexistují žádné informace pro pacienty se závažným jaterním poškozením.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, by neměli tento přípravek užívat.

Mortalita v klinických studiích cévní demenceU jedinců splňujících kritéria NINDS-AIREN pro možnou nebo pravděpodobnou vaskulární demenci (VaD) byly provedeny tři klinické studie trvající 6 měsíců. Kritéria NINDS-AIREN jsou navržena pro identifikaci pacientů, jejichž demence se zdá být pouze důsledkem cévních příčin a vylučují pacienty s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla mortalita 2/198 (1,0 %) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 5/206 (2,4 %) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 7/199 (3,5 %) u placeba. V druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 3/215 (1,4%) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 1/193 (0,5%) u placeba. Ve třetí studii byla mortalita 11/648 (1,7%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg a 0/326 (0%) u placeba. Mortalita ve třech studiích VaD v kombinaci se skupinou s donepezil-hydrochloridem (1,7%) byla číselně vyšší než ve skupině s placebem (1,1 %), nicméně tento rozdíl nebyl statisticky významný. Většina úmrtí u pacientů užívajících buď donepezil-hydrochlorid nebo placebo se zdá být důsledkem různých cévních příčin, které je možné očekávat u této starší populace s cévními chorobami. Analýza všech závažných nefatálních a fatálních cévních příhod neukázala žádný rozdíl v incidenci u skupiny s donepezil-hydrochloridem v porovnání s placebem.

Ve sdružených studiích Alzheimerovy choroby (n=4146) a po sdružení těchto studií Alzheimerovy choroby s jinými studiemi, včetně studií vaskulární demence (celkem n=6888), převyšovala mortalita ve skupinách s placebem numericky hodnoty ve skupinách s donepezil-hydrochloridem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Donepezil-hydrochlorid anebo jakýkoliv z jeho metabolitů neinhibují metabolismus theofylinu, warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu u člověka. Metabolismus donepezil-hydrochloridu není ovlivněn současným podáváním digoxinu ani cimetidinu. In vitro studie ukázaly, že izoenzym 3A4 cytochromu P450 a v menší míře izoenzym 2D6 jsou zapojeny v metabolismu donepezil hydrochloridu. Studie lékových interakcí provedené in vitro ukazují, že ketokonazol a chinidin, inhibitory CYP3A4 a 2D6 inhibují metabolismus donepezil-hydrochloridu. Proto by tyto a jiné inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol a erytromycin a inhibitory CYP2D6, jako je fluoxetin, mohly inhibovat metabolismus donepezil-hydrochloridu. Ve studii u zdravých dobrovolníků zvyšoval ketokonazol průměrné koncentrace donepezil-hydrochloridu asi o 30 %. Enzymové induktory, jako je rifampicin, fenytoin, karbamazepin a alkohol mohou snižovat hladiny donepezil-hydrochloridu. Vzhledem k tomu, že vrchol inhibičního nebo indukčního účinku není znám, měly by se takové kombinace léčivých přípravků používat s opatrností. Donepezil-hydrochlorid má potenciál interferovat s léčivými přípravky s anticholinergní aktivitou. Existuje také možnost synergního účinku při současné léčbě léčivými přípravky jako je sukcinylcholin, jiné neuromuskulární blokátory nebo cholinergní agonisté nebo beta blokátory, které mají vliv na srdeční vedení.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíNejsou k dispozici dostatečné údaje o použití donepezil-hydrochloridu u těhotných žen.

Studie u zvířat neprokázaly teratogenní účinek, ale prokázaly peri- a postnatální toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.Donepezil-hydrochlorid by se neměl používat během těhotenství, pokud to není nezbytné.

KojeníDonepezil-hydrochlorid je vylučován do mléka potkanů. Není známo, zda se donepezil-hydrochlorid vylučuje do mateřského mléka a nebyly ani provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by ženy užívající donepezil-hydrochlorid neměly kojit.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donepezil-hydrochlorid může mít malý až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Demence může zhoršovat schopnost řídit motorová vozidla nebo ovlivňovat schopnost obsluhovat stroje. Donepezil-hydrochlorid může navíc způsobovat únavu, závratě či svalové křeče, především na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Ošetřující lékař musí u pacientů užívajících donepezil-hydrochlorid pravidelně vyhodnocovat schopnost řídit a obsluhovat složitá zařízení.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nevolnost, zvracení a nespavost.

Nežádoucí účinky hlášené ve více případech jsou uvedeny níže dle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10) časté ((> 1/100, < 1/10), méně časté ((> 1/1000, < 1/100), vzácné ((> 1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů).

Třída orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Abnormální klinické

a

laboratorní nálezy nezařazené jinde

- Mírné zvýšení

koncentrace svalové kreatinkinázy v séru

Srdeční poruchy

- Bradykardie

- Sinoatriální

blok

-

Atrioven

trikulární blok

Poruchy nervového systému

- Synkopa*- Závratě- Nespavost

- Křeče*

-

Extrapyr

amidové příznaky

Gastrointestinální poruchy

- Průjem- Nevolnost

- Zvracení- Abdominální

poruchy

-

Gastroin

testinální krvácení

- Žaludeční nebo

duodenální vředy

Poruchy ledvin a

- Močová

močového systému

inkontinence

Poruchy kůže a podkoží

- Vyrážka- Pruritis

Poruchy pohybového systému

a

pojivové tkáně

- Svalové křeče

Poruchy metabolismu

a

výživy

- Anorexie

Infekční

a

parazitární onemocnění

- Nachlazení

Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu

- Úraz

Celkové a jinde nezařazené poruchy

a

lokální reakce po podání

- Bolest hlavy

- Únava- Bolest

Poruchy jater a žlučových cest

- Dysfunkce jater

včetně hepatitis***

Psychiatrické poruchy

- Halucinace**- Agitovanost**- Agresivní

chování**

*

Při vyšetřování pacientů s podezřením na synkopu nebo záchvat je třeba vzít v úvahu srdeční blok nebo dlouhé sinusové pauzy (viz bod 4.4).

**

Po hlášení halucinací, agitovanosti a agresivního chování bylo přistoupeno k snížení dávky nebo byla léčba ukončena.

*** V případě nevysvětlitelné jaterní dysfunkce je třeba zvážit vysazení donepezil-hydrochloridu.

4.9

Předávkování

Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po podání jedné perorální dávky je 45 mg/kg u myší a 32 mg/kg u potkanů, což je přibližně 225krát resp. 160krát více než maximální doporučená dávka 10 mg/den u člověka. U zvířat byly pozorovány známky na dávce závislé cholinergní stimulace. Patřily k nim redukce spontánních pohybů, poloha vleže na břiše, potácivá chůze, slzení, klonické záškuby, deprese dechu, slinění, mióza, fascikulace a snížená teplota povrchu těla.

Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit až v cholinergní krizi, k jejímž charakteristickým projevům patří těžká nauzea, zvracení, slinění, pocení, bradykardie, hypotenze, dechová deprese, kolaps a křeče. Může se objevit zvýšená svalová slabost, která v případě postižení dýchacího svalstva může vést až k smrti.

Jako v každém případě předávkování je nutno provést obecná podpůrná opatření. Při předávkování donepezil-hydrochloridem lze jako antidotum použít terciární anticholinergika, jako je atropin. Lze doporučit intravenózní aplikaci atropin-sulfátu titrovanou podle účinku: počáteční dávka 1,0 až 2,0 mg i.v. s následnou úpravou dávky podle klinické odpovědi. Při podávání jiných cholinomimetik současně s

kvartérními anticholinergiky, jako např. glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku a srdeční frekvence. Není známo, zda lze donepezil-hydrochlorid anebo jeho metabolity odstranit dialýzou(hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva proti demenci, anticholinesterázyATC kód N06DA02

Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převládající cholinesterázy v mozku. Donepezil hydrochlorid in vitro je více než tisíckrát účinnějším inhibitorem tohoto enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu vyskytujícímu se hlavně mimo centrální nervový systém.

Alzheimerova chorobaU pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří se zúčastnili klinických studií, způsobilo podávání dávek 5 mg nebo 10 mg donepezil-hydrochloridu jednou denně ustálenou inhibici aktivity acetylcholinesterázy (měřeno v membránách erytrocytů) o 63,6 % a 77,3 %; tyto hodnoty byly naměřeny po podání dávky. Bylo zjištěno, že inhibice acetylcholinesterázy (AChE) donepezil-hydrochloridem v červených krvinkách koreluje se změnami v ADAS-cog, což je citlivá stupnice používaná k hodnocení poznávacích schopností. Schopnost donepezil-hydrochloridu ovlivnit základní neuropatologické změny nebyla sledována. Nelze tedy říci, že by donepezil-hydrochlorid měl nějaký vliv na progresi choroby.

Účinnost léčby donepezil-hydrochloridem byla sledována ve 4 placebem kontrolovaných studiích - 2 šestiměsíčních a 2 ročních.

Po ukončení 6-měsíční klinické studie byla zhodnocena analýza léčby donepezil-hydrochloridem za použití 3 kriterií účinnosti: ADAS-cog (měřítko kognitivních funkcí), Měřítko globálních funkcí - CIBIC (the Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) a Vyhodnocení denních aktivit - ADLSCD (the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia rating Scale - měřítko posuzující společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama).

Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako respondéři.

Reakce =

zlepšení ADAS-Cog nejméně o 4 bodyžádné zhoršení v globálních funkcích CIBIC+Žádné zhoršení v denních aktivitách “ADLSCD”

% reakceNemocnín = 365

Počet vyhodnotitelných nemocnýchn = 352

Skupina placeba

10%

10%

Skupina léčená donepezil-hydrochloridem

5

mg

tablety

18%*

18%*

Skupina léčená donepezil-hydrochloridem

10

mg

tablety

21%*

22%**

*

p < 0,05

** p < 0,01

Donepezil-hydrochlorid způsobil statisticky významné, na dávce závislé zvýšení procenta nemocných, kteří byli vyhodnoceni jako respondéři na léčbu.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceMaximálních plazmatických hladin je dosaženo přibližně za 3-4 hodiny po perorálním podání. Plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou se zvyšují v závislosti na dávce. Biologický poločas je přibližně 70 hodin, takže podání několika denních dávek má za následek postupné dosažení ustáleného stavu. Přibližný ustálený stav plazmatické koncentrace je dosažen do 3 týdnů od zahájení terapie. Jakmile se dosáhne ustáleného stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu a s tím související farmakodynamická aktivita v průběhu dne malou variabilitu.Jídlo nemělo na vstřebávání donepezil-hydrochloridu žádný vliv.

DistribucePřibližně 95% donepezil-hydrochloridu se u člověka váže na plazmatické bílkoviny. Vazba aktivního metabolitu 6-0-desmethyldonepezilu na plazmatické bílkoviny není známa. Distribuce donepezil-hydrochloridu do různých tkání těla nebyla dosud podrobně studována. Přesto při bilanční studii, která byla provedena u zdravých dobrovolníků (mužů) nebylo 240 hodin po aplikaci jednorázové dávky 5 mg

14C značeného donepezil-hydrochloridu, zachyceno přibližně 28% radiofarmaka. To znamená, že donepezil-hydrochlorid anebo jeho metabolity mohou zůstávat v organismu déle než 10 dní.

Metabolismus/vylučováníDonepezil-hydrochlorid je vylučován močí v nezměněném stavu a je biotransformován systémem cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly dosud identifikovány. Po podání jedné dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu značeného

14C byla plazmatická radioaktivita, vyjádřená jako

procento podané dávky, přítomna hlavně ve formě nezměněného donepezil-hydrochloridu (30%), 6-0-desmethyl donepezilu (11% - jediný metabolit vykazující aktivitu podobnou účinku donepezil-hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxidu (9%), 5-0-desmethyl donepezilu (7%) a glukuronidového konjugátu 5-0-desmethyl donepezilu (3%). Přibližně 57 % celkové podané radioaktivity bylo zjištěno v moči (17 % jako nezměněný donepezil-hydrochlorid) a 14,5 % ve stolici, což naznačuje, že hlavními cestami vylučování jsou biotransformace a vylučování močí. Nejsou k dispozici žádné důkazy naznačující enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu anebo kteréhokoli z jeho metabolitů.

Plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu klesají s poločasem přibližně 70 hodin.

Pohlaví, rasa a kuřáctví neměly na plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu žádný klinicky významný vliv. Farmakokinetika donepezil-hydrochloridu nebyla formálně studována u zdravých starších jedinců, osob postižených Alzheimerovou nemocí nebo pacientů s vaskulární demencí. Přesto jsou střední plazmatické hladiny u nemocných téměř shodné s plazmatickými hladinami mladých zdravých dobrovolníků.

U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater byly zjištěny vyšší ustálené plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu; průměrná AUC vyšší o 48% a průměrný

Cmax o 39% (viz bod

4.2).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rozsáhlé zkoušení u pokusných zvířat prokázalo, že tato látka nemá prakticky žádné jiné účinky než předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o cholinergní stimulátor (viz bod 4.9).

Donepezil-hydrochlorid nepůsobil mutagenně v roztocích bakteriálních nebo savčích buněk. Určité klastogenní účinky byly pozorovány in vitro při koncentracích evidentně toxických pro buňky a převyšujících více než 3000násobek plazmatické koncentrace v ustáleném stavu. In vivo nebyly

pozorovány žádné klastogenní nebo genotoxické účinky na mikronukleus myší. V dlouhodobých studiích karcinogenity u potkanů nebo myší nebylo prokázáno onkogenní působení.

Donepezil-hydrochlorid neměl žádný vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani králíků, ale měl mírný vliv na počet mrtvě narozených plodů a přežití mláďat, pokud byl podáván březím potkanům v dávce 50krát vyšší než je lidská dávka (viz bod 4.6).

6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tabletyMonohydrát laktózyMikrokrystalická celulóza (E460)Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)Hyprolóza (E463)Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstvaHypromelóza (E464)Monohydrát laktózyMakrogol 4000Oxid titaničitý (E171)Žlutý oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Papírové krabičky obsahující PVC/Al blistry s 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 nebo 120 tabletami a jednodávkové blistry (pro nemocnice) (PVC/Al) s 50 tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A11 Przewoźników str03-691 WarsawPolsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A):

06/084/08-C

9.

DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13.2.2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

23.6.2010