Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls236427/2011 a příloha k sp.zn. sukls246825/2009, sukls246826/2009, sukls236382/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE- INFORMACE PRO UŽIVATELE

Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety

Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety

(donepezili hydrochloridum)

-

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Donepezil Mylan a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Donepezil Mylan užívat

3.

Jak se přípravek Donepezil Mylan užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Donepezil Mylan uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK DONEPEZIL MYLAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ?

Léčivý přípravek k léčbě demence. Donepezil Mylan (donepezili hydrochloridum) patří do skupiny léků nazývaných inhibitory acetylcholinesterázy. Přípravek je určen k léčení příznaků mírné až středně těžké formy demence Alzheimerova typu. Demence Alzheimerova typu je onemocnění ovlivňující funkci mozku a je běžná hlavně u starších pacientů. Příznaky zahrnují zhoršení paměti, narůstající zmatenost a změny chování, což vede k tomu, že je stále obtížnější vykonávat běžné denní aktivity. Používá se pouze u dospělých pacientů. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK DONEPEZIL MYLAN UŽÍVAT?

Neužívejte přípravek Donepezil Mylan - pokud jste alergický/a (přecitlivělý/á) na hydrochlorid donepezilu nebo deriváty piperidinu nebo

jakoukoliv další složku přípravku Donepezil Mylan (viz bod 6 tohoto letáku)

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Donepezil Mylan je zapotřebí Informujte svého lékaře pokud jste se v minulosti měl/a kteroukoliv z následujících chorob:

Srdeční poruchy (zejména nepravidelný rytmus, sick sinus syndrom, nebo další stavy ovlivňující srdeční rytmus). Donepezil Mylan může zpomalovat Váš srdeční rytmus.

Žaludeční nebo dvanáctníkové vředy, nebo pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDS) - léky proti bolestem nebo artritidě.

Potíže s močením.

Záchvaty nebo křeče. Donepezil Mylan může mít potenciál způsobovat záchvaty nebo křeče. Váš lékař bude sledovat Vaše případné symptomy.

Astma nebo jiné chronické onemocnění plic.

Onemocnění jater.

-

Informujte prosím lékaře, pokud budete potřebovat operaci, protože může být nezbytné upravit dávku anestetika.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu

Informujte lékaře nebo lékárníka pokud užíváte:

-

antidepresiva (jako fluoxetin)

-

chinidin (na léčbu poruch srdečního rytmu)

-

erytromycin (antibiotikum)

-

rifampicin (na léčbu tuberkulózy)

-

ketokonazol nebo itrakonazol (léky proti plísňovým chorobám)

-

fenytoin nebo karbamazepin (léky proti epilepsii)

-

betablokátory (léky na srdce)

-

nesteroidní protizánětlivé léky jako je ibuprofen, nebo sodná sůl diklofenaku (léky proti bolestem nebo artritidě)

-

anticholinergika (např. tolterodin)

Donepezil Mylan by se neměl užívat s přípravky působícími shodným způsobem, tj. zvyšující množství acetylcholinu v mozku prostřednictvím blokády jeho odbourávání acetylcholinesterázou (jako je galantamin). Léky, které snižují množství acetylcholinu mohou působit hůře, pokud jsou užívány současně s přípravkem Donepezil Mylan. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se s lékařem. Informujte prosím lékaře, pokud budete potřebovat operaci, protože Donepezil Mylan může zvyšovat účinek svalových relaxancií užívaných během anestézie. Užívání přípravku Donepezil Mylan s jídlem a pitím Během léčby donepezilem užívejte alkohol pouze s extrémní opatrností, protože může snižovat účinek přípravku Donepezil Mylan. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo se snažíte otěhotnět, neužívejte přípravek Donepezil Mylan bez porady s lékařem. Donepezil Mylan by se neměl užívat během těhotenství, pokud to není jeho použití zcela jasně nezbytné. Ženy užívající Donepezil Mylan by neměly kojit. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, dříve než začnete užívat jakýkoli lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neřiďte a neobsluhujte stroje pokud během léčby přípravkem Donepezil Mylan pociťujete ospalost, závratě a svalové křeče. Alzheimerova choroba může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Nesmíte provádět tyto aktivity, dokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné. Důležité informace o některých složkách přípravku Donepezil Mylan

Přípravek Donepezil Mylan obsahuje laktózu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK DONEPEZIL MYLAN UŽÍVÁ?

Vždy užívejte přípravek Donepezil Mylan přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem. Sdělte lékaři jméno vašeho opatrovníka. Váš opatrovník Vám pomůže užívat Váš lék podle pokynů lékaře. Dospělí Obvyklá zahajovací dávka je 5 mg přípravku Donepezil Mylan jednou denně po dobu alespoň jednoho měsíce. Váš lékař může dávku zvýšit na 10 mg přípravku Donepezil Mylan jednou denně. Maximální doporučená denní dávka je 10 mg. Pokud se u Vás při podávání 10 mg projeví ve zvýšené míře nežádoucí účinky, informujte svého lékaře nebo lékárníka. U dospělých s mírnou až středně závažnou chorobou jater, může být nezbytné, aby lékař dávku upravil. V případě onemocnění ledvin není úprava dávky nutná. Způsob podání Přípravek Donepezil Mylan užívejte ústy jednou denně večer, těsně před spaním a tabletu zapijte sklenicí vody. Váš lékař Vám řekne, jak dlouho máte tablety užívat. Budete muset pravidelně navštěvovat lékaře, aby bylo možné vyhodnotit léčbu a projevy choroby. Děti a mladiství Přípravek Donepezil Mylan je určen pouze pro dospělé. Jestliže jste užil/a více přípravku Donepezil Mylan, než jste měl/a Neužívejte více než jednu tabletu denně. Ihned kontaktujte Vašeho lékaře nebo nejbližší službu první pomoci. Vezměte si s sebou obal se zbývajícími tabletami. Pokud jste užil/a příliš vysokou dávku přípravku Donepezil Mylan, mohou se u Vás objevit symptomy jako je těžká nevolnost, zvracení, slinění, pocení, pomalý srdeční tep (bradykardie), nízký krevní tlak (hypotenze), obtíže při dýchání (respirační útlum), svalová slabost (kolaps) a mimovolní svalové kontrakce (křeče). Mohla by se u Vás také projevit výrazná svalová slabost, která by mohla být v případe postižení dýchacích svalů i smrtelná. Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Donepezil Mylan Pokud zapomenete užít tabletu, užijte jednu tabletu opět následující den v obvyklý čas. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokud zapomenete lék užívat po dobu více než 1 týdne, kontaktujte před jeho opětovným užitím lékaře. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Donepezil Mylan V případě přerušení léčby bude účinek přípravku Donepezil Mylan postupně odeznívat. Nepřerušujte užívání přípravku bez porady s Vaším lékařem. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Donepezil Mylan nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Velmi časté (u více než 1 z 10 pacientů)

průjem nevolnost bolest hlavy.

Časté (u více než 1 ze 100 pacientů, ale u méně než 1 z 10 pacientů)

zvracení svalové křeče únava nespavost (problémy se spaním) nachlazení nechutenství (ztráta chuti k jídlu) halucinace (vidění nebo slyšení věcí, které nejsou reálné) neobvyklé sny, včetně nočních můr neklid agresivní chování mdloby závratě bolesti břicha nebo nepříjemné pocity v břiše kožní vyrážka a svědění močová inkontinence (nedobrovolný únik moči) bolest nehody (pacienti mohou být náchylnější k pádům a úrazům).

Méně časté (u více než 1 z 1000 pacientů, ale u méně než 1 ze 100 pacientů)

záchvaty pomalý srdeční tep krvácení a vředy žaludku nebo střev vzestup koncentrací látky účastnící se na metabolismu a zvané kreatinkináza v krvi.

Vzácné (u více než 1 z 10000 pacientů, ale u méně než 1 ze 1000 pacientů)

extrapyramidové symptomy (EPS), které zahrnují mimovolní pohyby, třes a ztuhlost, tělesný

neklid, svalové kontrakce a změny dýchaní a srdeční frekvence

změny srdečního rytmu jaterní problémy včetně hepatitidy (zánětu jater charakterizovaného tmavou močí, světlou

stolicí, žloutenkou, nevolností a horečkou).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK PŘÍPRAVEK DONEPEZIL MYLAN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Nepoužívejte přípravek Donepezil Mylan po uplynutí doby použitelnosti, vyznačené na obalu

za „Použitelné do:“ nebo „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.

Tento přípravek nevyžaduje zvláštní podmínky uchovávání. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se

svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Donepezil Mylan obsahuje Léčivou látkou je donepezili hydrochloridum. Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 5 mg , což odpovídá donepezilum 4,56 mg. Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety : Jedna tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 10 mg , což odpovídá donepezilum 9,12 mg. Pomocnými látkami jsou: Jádro tablety: monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, hydprolosa, mikrokrystalická celulosa, magnézium-stearát. Potah tablety: hypromelosa, oxid titaničitý (E171), makrogol 400. Jak přípravek Donepezil Mylan vypadá a co obsahuje toto balení Léčivý přípravek je ve formě potahovaných tablet. Přípravek Donepezil Mylan 5 mg jsou bílé, kulaté potahované tablety, s půlicí rýhou a vyraženým “DL“ a “5“ na jedné straně a „G“ na druhé straně. Přípravek Donepezil Mylan 10 mg jsou bílé, kulaté potahované tablety s půlicí rýhou a vyraženým “DL“ a “10“ na jedné straně a „G“ na druhé straně. Dělící rýha má pouze usnadnit polykání, neslouží k dělení tablety na dvě stejné dávky. Velikost balení: Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety :

7, 10, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 potahovaných

tablet, kalendářní balení 28 a 98 tablet a jednodávkový blistr 50 x 1 Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety je také k dispozici v kontejnerech po 100 a 250 potahovaných tabletách Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety :

10, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 potahovaných tablet,

kalendářní balení 28 a 98 tablet a jednodávkový blistr 50 x 1 Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety je také k dispozici v kontejnerech po 100 a 250 potahovaných tabletách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Generics [UK] Limited Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

Výrobce přípravku McDermott laboratories Ltd. T/A Gerard Laboratories, Dublin 13, Irsko. Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Velká Británie Tento léčivý přípravek je

v zemích EHP registrován pod těmito názvy:

Rakousko “Donepezil HCL Arcana 5 mg - Filmtabletten” “Donepezil HCL Arcana 10 mg - Filmtabletten” Belgie “Donepezil Mylan 5 mg filmomhulde tabletten” “Donepezil Mylan 10 mg filmomhulde tabletten” Česká republika “Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety ” “Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety” Dánsko “Donepezil Mylan” Finsko “Donepezil Mylan” Francie “DONEPEZIL MYLAN 5 mg, comprimé pelliculé” “DONEPEZIL MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé” Německo “Donepezil HCl dura 5 mg Filmtabletten” “Donepezil HCl dura 10 mg Filmtabletten” Řecko “DONEPEZIL/GENERICS” Maďarsko “Donepezil Mylan 5 mg filmtabletta” “Donepezil Mylan 10 mg filmtabletta” Irsko “Aripil 5 mg Film-coated Tablets”, “Aripil 10 mg Film-coated Tablets” Itálie “DONEPEZIL MYLAN GENERICS” Norsko “Donepezil Mylan” Polsko “Pamigen” Portugalsko “Donepezilo Mylan” Slovenská republika “Donepezil Mylan 5 mg” “Donepezil Mylan 10 mg” Španělsko “DONEPEZILO MYLAN 5 mg comprimidos recubiertos con pelìcula EFG” “DONEPEZILO MYLAN 10 mg comprimidos recubiertos con pelìcula EFG” Švédsko “ Donepezil Mylan” Velká Británie “Donepezil Hydrochloride 5mg Film-coated Tablets” “Donepezil Hydrochloride 10mg Film-coated Tablets Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 18.1.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls236427/2011 a příloha k sp.zn. sukls5990/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 5 mg, což odpovídá donepezilum 4,56 mg. Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 10 mg, což odpovídá donepezilum 9,12 mg. Pomocná látka: monohydrát laktosy Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje 87,15 mg laktosy. Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje 174,3 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety. Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety: bílé, kulaté potahované tablety s půlicí rýhou a vyraženým “DL“ a “5“ na jedné straně a „G“ na druhé straně. Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety: bílé, kulaté potahované tablety s půlicí rýhou a vyraženým “DL“ a “10“ na jedné straně a „G“ na druhé straně. Půlící rýha má pouze usnadnit polykání, neslouží k dělení tablety na dvě stejné dávky. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Donepezil Mylan je indikován k symptomatické léčbě mírné až středně těžké formy Alzheimerovy demence. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí/Starší osoby: Přípravek Donepezil Mylan se užívá perorálně, večer, těsně před spaním. Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (dávkování jednou denně). Dávku 5 mg/den je nutno zachovat minimálně po dobu jednoho měsíce, aby bylo možno zhodnotit časnou klinickou odpověď na léčbu, a aby koncentrace přípravku Donepezil Mylan dosáhly ustáleného stavu. Po klinickém zhodnocení účinku léčby dávkou 5 mg/den za období prvního měsíce lze dávku přípravku Donepezil Mylan zvýšit

na 10 mg/den (dávkování jednou denně). Maximální denní doporučená dávka je 10 mg. Dávky vyšší než 10 mg/den nebyly v klinických studiích hodnoceny. Léčba by měla být započata a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovena na podkladě přijatých doporučení (např. DSM IV, ICD 10). Léčba přípravkem Donepezil Mylan by měla být zahájena jen u těch nemocných, kteří mají možnost využít pečovatele, jenž bude pravidelně kontrolovat užití léku nemocným. Udržovací léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je zřejmý terapeutický přínos pro pacienta. Proto by měl být pravidelně hodnocen klinický prospěch přípravku Donepezil Mylan. V době, kdy již nelze pozorovat žádný terapeutický účinek léčby, je vhodné zvážit vysazení léku. Individuální odpověď nemocného na Donepezil Mylan nelze předvídat. Po přerušení léčby lze pozorovat postupné mizení příznivých účinků léčby přípravkem Donepezil Mylan. Poškození ledvin a jater: U pacientů s poškozením ledvin není nutno měnit dávkovací režim, protože poškození ledvin neovlivňuje clearance přípravku Donepezil Mylan. Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater (viz bod 5.2), je vhodné postupně zvyšovat dávku v závislosti na individuální toleranci pacienta. O léčbě pacientů se závažným poškozením jater nejsou žádné údaje. Pediatrická populace: Podávání přípravku Donepezil Mylan se doporučuje pouze dospělým. 4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na donepezil hydrochlorid, deriváty piperidinu nebo jakékoli pomocné látky obsažené v přípravku. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití přípravku Donepezil Mylan u nemocných se závažnou Alzheimerovou demencí, s jinými typy demencí nebo jinými typy zhoršení paměti (jako např. zhoršení kognitivních funkcí ve stáří) nebylo zkoumáno. Anestézie: Přípravek Donepezil Mylan, jakožto inhibitor cholinesterázy, pravděpodobně během anestézie prohlubuje svalovou relaxaci navozenou podáním sukcinylcholinu. Kardiovaskulární onemocnění: Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonický účinek na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Možnost tohoto účinku je obzvláště důležitá u pacientů se „sick sinus syndromem“ nebo jinými formami poruch supraventrikulárního vedení, jako je sinoatriální nebo atrioventrikulární blok. Vyskytly se také případy křečí a synkop. Při vyšetřování podobných nemocných je třeba zvážit i možnost srdečního bloku nebo dlouhých sinusových pauz. Gastrointestinální potíže: Je nutno sledovat symptomy u pacientů se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. osob s vředovou chorobou v anamnéze nebo osob, které současně užívají nesteroidní antirevmatika (NSAIDs). Ve srovnání s placebem však během klinických studií s přípravkem Donepezil Mylan nebylo prokázáno žádné zvýšení tvorby peptických vředů nebo případů gastrointestinálního krvácení. Urogenitální: Cholinomimetika mohou způsobit obstrukci výtokové části močového měchýře, i když tento účinek nebyl při klinických studiích s přípravkem Donepezil Mylan pozorován. Neurologické stavy: Záchvaty: Soudí se, že cholinomimetika mohou do jisté míry vyvolávat generalizované křeče. Záchvaty však mohou rovněž být jedním z projevů Alzheimerovy choroby.

Cholinomimetika mohou způsobovat exacerbaci nebo vznik extrapyramidových příznaků. Plicní onemocnění: Vzhledem ke svému cholinomimetickému účinku je nutno inhibitory cholinesterázy předepisovat opatrně pacientům s astmatem nebo s obstrukční plicní chorobou v anamnéze. Donepezil by neměl být současně podáván s jinými inhibitory acetylcholinesterázy, popř. s agonisty nebo antagonisty cholinergního systému. Závažné poškození jater: O léčbě pacientů se závažným poškozením jater nejsou žádné údaje. Přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. Mortalita ve studiích vaskulární demence Tři klinické 6měsíční studie studovaly subjekty splňující

NINDS-AIREN kritéria pro

pravděpodobnou nebo možnou vaskulární demenci (VaD).

NINDS-AIREN kritéria jsou nastavena

tak, aby identifikovala pacienty, u nichž je demence působena výhradně vaskulárními faktory, a aby vyloučila pacienty s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla mortalita 2/198 (1,0%) u donepezil hydrochloridu 5 mg, 5/206 (2,4%) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 7/199 (3,5%) u placeba. Ve druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 3/215 (1,4%) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 1/193 (0,5%) u placeba. Ve třetí studii byl mortalita 11/648 (1,7%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg a 0/326 (0,0%) u placeba. Kombinovaná mortalita ze tří VaD studií u donepezilové skupiny (1,7%) byla numericky vyšší než u placebové skupiny (1,1%), nicméně tento rozdíl nebyl statisticky významný. Většina úmrtí u pacientů, kteří užívali buď donepezil hydrochlorid nebo placebo, se zdála být způsobena různými vaskulárními příčinami, které můžeme očekávat ve skupině starších lidí s vaskulární chorobou. Analýza všech závažných fatálních a nefatálních vaskulárních příhod neprokázala rozdíl v četnosti výskytu ve skupině s donepezil hydrochloridem v porovnání s placebem Ve spojených studiích Alzheimerovy choroby (n=4146), a pokud tyto studie Alzheimerovy choroby byly dále spojeny s jinými studiemi demence, včetně studií vaskulární demence (n=6888), mortalita v placebové skupině numericky převyšovala mortalitu ve skupinách s donepezil hydrochloridem. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Donepezil hydrochlorid ani žádný z jeho metabolitů neinhibuje u lidí metabolismus teofylinu, warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu. Stejně tak metabolismus donepezil hydrochloridu není ovlivněn současným podáním digoxinu nebo cimetidinu. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že na metabolismu donepezil hydrochloridu se účastní izoenzym 3A4 cytochromu P 450 a do malé míry i izoenzym 2D6. Lékové interakční studie in vitro ukázaly, že ketokonazol a chinidin, inhibitory CYP3A4 a 2D6, inhibují metabolismus donepezil hadrochloridu. Proto tyto i jiné CYP3A4 inhibitory, jako např. itrakonazol nebo erythromycin, a také CYP2D6 inhibitory, jako je fluoxetin, mohou inhibovat metabolismus donepezil hydrochloridu. Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšil ketokonazol průměrné koncentrace donepezil hydrochloridu o 30 %. Induktoři enzymů, jako je rifampicin, fenytoin, karbamazepin nebo alkohol mohou snížit hladiny donepezil hydrochloridu. Protože rozsah inhibičního nebo indukčního účinku není znám, měly by být tyto lékové kombinace používány s opatrností. Donepezil hydrochlorid může interferovat s léky s anticholinergní aktivitou. Existuje také možnost současného synergického účinku při současné léčbě s léky typu sukcinylcholinu, jinými látkami blokujícími neuromuskulární přenos, cholinergními agonisty nebo betablokátory, které mají vliv na kardiální vedení vzruchu. 4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství: Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro použití přípravku Donepezil Mylan u těhotných žen.

Studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinek, ale prokázaly peri- a postnatální toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Pokud to není zcela jasně nezbytné, neměl by být přípravek Donepezil Mylan v těhotenství užíván. Kojení: Přípravek Donepezil Mylan se vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se donepezil hydrochlorid vylučuje do mateřského mléka a nebyly ani provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by ženy užívající přípravek Donepezil Mylan neměly kojit. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donepezil Mylan má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Demence může zhoršovat schopnost řídit motorová vozidla nebo ovlivňovat schopnost obsluhy strojů. Donepezil Mylan může navíc, především na začátku léčby nebo při zvýšení dávky, způsobovat únavu, závratě či svalové křeče. Ošetřující lékař musí u pacientů užívajících přípravek Donepezil Mylan pravidelně vyhodnocovat schopnost řídit a obsluhovat složitá zařízení. 4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nauzea, zvracení a nespavost. Nežádoucí účinky hlášené ve více než ojedinělých případech jsou vyjmenovány v tabulce níže a uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1000, < 1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Infekce a zamoření

Nachlazení

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Halucinace**, agitovanost**, agresivní chování**, abnormální sny a noční můry **

Poruchy nervového systému

Synkopa*, závratě, nespavost

Záchvat*

Extrapyramidové symptomy

Srdeční poruchy

Bradykardie

Sino-atriální blok, atrioventrikulární blok

Gastrointestinální poruchy

Průjem, nauzea

Zvracení, břišní dyskomfort

Gastrointestinální krvácení, žaludeční a duodenální vředy

Poruchy jater a žlučových cest

Jaterní dysfunkce včetně hepatitidy***

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka, pruritus

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest

Močová inkontinence

Celkové poruchy a reakce v místě podání

Bolest hlavy

Únava, bolest

Vícenásobná vyšetření

Mírné zvýšení koncentrace svalové kreatinkinázy v séru

Poranění a otravy

Úraz

*Při vyšetřování pacientů s podezřením na synkopu nebo záchvat je třeba vzít v úvahu srdeční blok nebo dlouhé sinusové pauzy (viz bod 4.4). **U hlášených halucinací, abnormálních snů, nočních můr, agitovanosti a agresivního chování došlo k vymizení těchto příznaků po snížení dávky nebo ukončení léčby. ***V případě nevysvětlitelné jaterní dysfunkce je třeba zvážit vysazení donepezilu. 4.9

Předávkování

Donepezil Mylan je specifický reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy. Odhadnutá střední letální dávka přípravku Donepezil Mylan po podání jedné perorální dávky je 45 mg/kg u myší a 32 mg/kg u potkanů, což je přibližně 225krát resp. 160krát více než maximální doporučená dávka 10 mg/den u člověka. U zvířat byly pozorovány známky cholinergní stimulace v závislosti na dávce. Patřily k nim redukce spontánních pohybů, poloha vleže na břiše, potácivá chůze, slzení, klonické záškuby, deprese dechu, slinění, mióza, fascikulace a snížená teplota povrchu těla. Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit až v cholinergní krizi, k jejímž charakteristickým projevům patří těžká nauzea, zvracení, slinění, pocení, bradykardie, hypotenze, dechová deprese, kolaps a křeče. Může se objevit zvýšená svalová slabost, která v případě postižení dýchacího svalstva může vést až k smrti. Jako v každém případě předávkování je nutno přijmout obecná podpůrná opatření. Při předávkování přípravekem Donepezil Mylan lze jako antidotum použít terciární anticholinergika jako je atropin. Lze doporučit intravenózní aplikaci atropin-sulfátu titrovanou podle účinku: počáteční dávka 1,0 až 2,0 mg i.v. s následnou úpravou dávky podle klinické odpovědi. Atypická odpověď byla popsána u krevního tlaku a srdeční frekvence při podání jiných cholinomimetik současně s kvartérními anticholinergiky, jako např. glykopyrolát. Není známo, zda lze Donepezil Mylan a/nebo jeho metabolity odstranit dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva proti demenci, anticholinesterázy, ATC kód N06DA02 Donepezil Mylan je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převládající cholinesterázy v mozku. Donepezil Mylan je in vitro více než tisíckrát účinnějším inhibitorem tohoto enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu vyskytujícímu se hlavně mimo centrální nervový systém. U pacientů s Alzheimerovou demencí, kteří se zúčastnili klinických studií, způsobilo podávání 5 mg nebo 10 mg přípravku Donepezil Mylan jednou denně ustálenou inhibici aktivity acetylcholinesterázy (měřeno v membránách erytrocytů) o 63,6 % a 77,3 %; tyto hodnoty byly naměřeny po podání dávky. Bylo zjištěno, že inhibice acetylcholinesterázy (AChE) v červených krvinkách donepezil hydrochloridem koreluje se změnami v ADAS-cog, což je citlivá stupnice používaná k hodnocení poznávacích schopností. Schopnost donepezil hydrochloridu ovlivnit základní neuropatologické

změny nebyla sledována. Nelze tedy říci, že by přípravek Donepezil Mylan měl nějaký vliv na postup základní choroby. Účinnost léčby přípravkem Donepezil Mylan byla sledována ve 4 placebem kontrolovaných studiích - 2 šestiměsíčních a 2 ročních. V rámci 6-měsíční klinické studie byla hodnocena účinnost léčby donepezil hydrochloridem za použití 3 kriterií účinnosti: ADAS-cog (měřítko kognitivních funkcí), Měřítko celkové funkce – CIBIC+ (the Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) a Vyhodnocení denních aktivit – ADLS-CDR (the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - měřítko posuzující společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama). Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako pacienti reagující na léčbu. Odpověď na léčbu = zlepšení ADAS-cog nejméně o 4 body

žádné zhoršení v globálních funkcích “CIBIC+” žádné zhoršení v denních aktivitách “ADLS-CDR“

% schopnosti reagovat

Nemocní celkem

Počet vyhodnotitelných nemocných

n = 365

n = 352

Skupina placeba

10 %

10 %

Skupina léčená přípravkem Donepezil Mylan 5 mg

18 %

18 %

Skupina léčená přípravkem Donepezil M

ylan 10 mg

21 %

22 %

p 0,05 * p 0,01

Přípravek Donepezil Mylan způsobil statisticky významné, na dávce závislé zvýšení procenta nemocných, kteří byli vyhodnoceni jako respondéři na léčbu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Maximálních plazmatických hladin je dosaženo přibližně za 3-4 hodiny po perorálním podání. Plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou se zvyšují v závislosti na dávce. Biologický poločas je přibližně 70 hodin, takže podání několika denních dávek má za následek postupné dosažení rovnovážného stavu. Přibližný rovovážný stav plazmatické koncentrace je dosažen do 3 týdnů od zahájení terapie. Jakmile se dosáhne rovnovážného stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil hydrochloridu a s tím související farmakodynamická aktivita v průběhu dne malou variabilitu. Jídlo nemělo žádný vliv na vstřebávání přípravku Donepezil Mylan. Distribuce: Přibližně 95% donepezil hydrochloridu se u člověka váže na plazmatické bílkoviny. Vazba aktivního metabolitu 6-O-desmethyldonepezilu na plazmatické bílkoviny není známa. Distribuce donepezil hydrochloridu do různých tkání těla nebyla dosud podrobně studována. Přesto při bilanční studii, která byla provedena u zdravých dobrovolníků (mužů) nebylo 240 hodin po aplikaci jednorázové dávky 5 mg 14C značeného donepezil hydrochloridu, zachyceno přibližně 28% radiofarmaka. To znamená, že donepezil hydrochlorid anebo jeho metabolity mohou zůstávat v organismu déle než 10 dní.

Metabolismus/vylučování: Donepezil Mylan je vylučován močí v nezměněném stavu a metabolizován systémem cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly dosud identifikovány. Po podání jedné dávky 5 mg donepezil hydrochloridu značeného 14C byla plazmatická radioaktivita, vyjádřená jako procento podané dávky, přítomna hlavně ve formě nezměněného donepezil hydrochloridu (30%), 6-O-desmethyl donepezilu (11% - jediný metabolit vykazující aktivitu podobnou účinku donepezil hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxidu (9%), 5-O-desmethyl-donepezilu (7%) a glukuronidového konjugátu 5-O-desmethyl donepezilu (3%). Přibližně 57% celkové podané radioaktivity bylo zjištěno v moči (17% jako nezměněný donepezil) a 14,5% ve stolici, což naznačuje, že hlavními cestami vylučování jsou biotransformace a vylučování močí. Nejsou k dispozici žádné důkazy naznačující enterohepatální recirkulaci donepezil hydrochloridu anebo kteréhokoli z jeho metabolitů. Plazmatické koncentrace Donepezil Mylan klesají s poločasem přibližně 70 hodin. Pohlaví, rasa a kouření v anamnéze neměly na plazmatické koncentrace přípravku Donepezil Mylan žádný klinicky významný vliv. Farmakokinetika nebyla formálně studována u zdravých starších jedinců nebo pacientů postižených Alzheimerovou nebo vaskulární demencí. Přesto jsou střední plazmatické hladiny u těchto nemocných téměř shodné s plazmatickými hladinami mladých zdravých dobrovolníků. U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater byly zjištěny vyšší rovnovážné plazmatické koncentrace donepezilu; průměrná AUC vyšší o 48% a průměrná Cmax o 39% (viz bod 4.2). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rozsáhlé zkoušení u pokusných zvířat prokázalo, že tato látka má jen několik jiných účinků než předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o cholinergní stimulátor (viz bod 4.9). Donepezil hydrochlorid nepůsobil mutagenně v testech prováděných na bakteriálních nebo savčích buňkách. Určité klastogenní účinky byly pozorovány in vitro při koncentracích evidentně toxických pro buňky a převyšujících více než 3000násobek plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu. In vivo nebyly pozorovány žádné klastogenní nebo genotoxické účinky na myším mikronukleárním modelu. V dlouhodobých studiích karcinogenity u potkanů nebo myší nebylo prokázáno onkogenní působení. Donepezil Mylan neměl žádný vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani králíků, ale měl slabý vliv na počet mrtvě narozených plodů a přežití mláďat, pokud byl podáván březím potkanům v dávce 50krát vyšší než je lidská dávka (viz bod 4.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam všech pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, hyprolosa, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát. Potah tablety Hypromelosa, oxid titaničitý (E171), makrogol 400. 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/PVdC/Al blistr. Velikost balení:

7, 10, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 potahovaných tablet.

Kalendářní balení: 28 a 98 potahovaných tablet. Jednotkové blistrové balení: 50 x 1 potahovaných tablet. Polypropylénový kontejner s PE uzávěrem obsahuje 100 a 250 potahovaných tablet PVC/PVdC/Al blistr. Velikost balení:

10, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 potahovaných tablet.

Kalendářní balení: 28 a 98 potahovaných tablet. Jednodávkový blistr: 50 x 1 potahovaných tablet. Polypropylénový kontejner s PE uzávěrem obsahuje 100 a 250 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Limited Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Donepezil Mylan 5 mg potahované tablety: 06/494/08-C Donepezil Mylan 10 mg potahované tablety: 06/495/08-C 9.

DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE:

27.8.2008 10.

DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU:

7.2.2012