Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls1162/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Donepezil Accord 5 mg potahované tablety

Donepezil Accord 10 mg potahované tablety

Donepezili hydrochloridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit i když má stejné

příznaky jako jsou ty Vaše.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud s všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které v této příbalové informaci nejsou uvedeny, informujte svého lékaře či lékárníka, prosím.

V této příbalové informaci:

1. Co přípravek Donepezil Accord je a k čemu se používá. 2. Než začnete přípravek Donepezil Accord užívat. 3. Jak se Donepezil Accord užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Donepezil Accord uchovávat. 6. Další informace.

1. CO PŘÍPRAVEK DONEPEZIL ACCORD JE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ. Donepezil náleží do skupiny léčivých přípravků nazývaných inhibitory acetylcholinesterázy. Používá se k léčbě příznaků demence u lidí, u nichž byla diagnostikována mírná a středně závažná Alzheimerova choroba. Příznaky zahrnují rostoucí ztrátu paměti, zmatenost a změny v chování. V důsledku toho mohou osoby trpící Alzheimerovou chorobou stále obtížněji vykonávat své běžné denní činnosti. Donepezil se používá pouze u dospělých pacientů. 2. NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK DONEPEZIL ACCORD UŽÍVAT. Neužívejte přípravek Donepezil Accord

pokud jste alergičtí (přecitlivělí) na donepezil-hydrochlorid nebo deriváty piperidinu nebo jakoukoli další složku přípravku Donepezil Accord.

Zvláštní opatrnost při užívání přípravku Donepezil Accord. Prosím, informujte svého lékaře o jiném zdravotním stavu nebo nemoci, protože Váš lékař to musí vzít v úvahu. Svého lékaře zejména informujte:

pokud máte nebo jste měl(a) žaludeční nebo dvanácterníkové vředy

pokud máte nebo jste měl(a) epileptické záchvaty (křeče)

pokud máte nebo jste měl(a) srdeční slabost (nepravidelný nebo velmi pomalý tep)

pokud máte nebo jste měl(a) astma nebo jiné dlouhodobé onemocnění plic

pokud máte nebo jste měl(a) problémy s játry nebo zánět jater (hepatitidu)

pokud máte nebo jste měl(a) potíže při močení či mírné onemocnění ledvin.

Donepezil Accord může být použit u pacientů s onemocněním ledvin nebo mírným až středně těžkým onemocněním jater. Informujte svého lékaře, pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater. Pacienti se závažným onemocněním jater by neměli Donepezil Accord používat.

Užívání dalších léků Informujte svého lékaře nebo lékárníka pokud užíváte nebo jste nedávno užívali jiné léky, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu. Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících přípravků:

jiné léky na Alzheimerovu chorobu, např. galantamin

léky proti bolesti nebo léky pro léčbu artritidy, např. aspirin, nesteroidní nezánětlivé léky (NSAID) jako je

ibuprofen nebo diklofenak sodný

anticholinergika, např. tolterodin

antibiotika, např. erytromycin, rifampicin

léky proti plísním, např. ketokonazol

antidepresiva, např. fluoxetin

antikonvulziva (léky používané k léčbě a prevenci epileptických záchvatů a křečí), např. fenytoin, karbamazepin

léky na srdce, např. chinidin, beta-blokátory (propanolol a atenolol)

svalové relaxanty, např. diazepam, sukcinylcholin

celková anestetika

léky dostupné bez lékařského předpisu, např. bylinné přípravky

Jestliže se chystáte podstoupit operaci, která vyžaduje celkovou anestézii, měli byste informovat svého lékaře a anesteziologa, že užíváte Donepezil Accord. A to proto, že Váš lék může ovlivnit množství potřebných anestetik. Užívání přípravku Donepezil Accord s jídlem a pitím Jídlo neovlivňuje účinek přípravku Donepezil Accord. Donepezil Accord by neměl být užíván s alkoholem, protože alkohol může měnit jeho účinek. Těhotenství a kojení Donepezil Accord by neměl být užíván v průběhu těhotenství pokud to není nezbytně nutné. Donepezil Accord by neměl být užíván v průběhu kojení. Než začnete užívat jakýkoli lék, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Řízení a obsluha strojů Alzheimerova choroba může ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje a tyto činnosti nesmíte vykonávat, dokud Vám Váš lékař nesdělí, že j to bezpečné. Přípravek může rovněž vyvolávat únavu, závratě a svalové křeče. Pokud k těmto účinkům dojde, nesmíte řídit nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Donepezil Accord

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo vaším lékařem sděleno, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, měli byste před užíváním přípravku Donepezil Accord informovat svého lékaře. 3. JAK SE DONEPEZIL ACCORD UŽÍVÁ Donepezil vždy užívejte přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistí, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvykle začnete užívat každý večer 5 mg (1 bílá tableta). Po jednom měsíci Vám může Váš lékař změnit dávku na 10 mg (1 žlutá tableta) každý večer. Tabletu Donepezil Accord spolkněte a zapijte vodou, než jdete v noci spát. Síla tablet, kterou budete užívat, se může změnit v závislosti na délce užívání přípravku a na doporučení lékaře. Nejvyšší doporučená denní dávka je 10 mg každý večer. Přípravek vždy užívejte podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Sami si dávku bez porady s lékařem neměňte.

Jak dlouho byste měli přípravek Donepezil Accord užívat?

Váš lékař nebo lékárník Vám poradí, jak dlouho máte pokračovat v užívání tablet. Čas od času budete muset svého lékaře navštívit, aby posoudil Vaši léčbu a zhodnotil Vaše příznaky.

Pokud užíváte více přípravku Donepezil Accord, než byste měl(a)

Neužívejte více než jednu tabletu denně. Pokud užijete více, než byste měl(a), okamžitě zavolejte svému lékaři. Nemůžete-li kontaktovat svého lékaře, kontaktujte místní nemocniční pohotovost. Vždy si sebou vezměte tablety a krabičku do nemocnice, aby lékař věděl, co jste užil(a). Příznaky předávkování zahrnují nevolnost a zvracení, slinění, pocení, pomalý srdeční tep, nízký krevní tlak (točení hlavy nebo závratě vestoje), dýchací potíže, ztrátu vědomí a epileptické záchvaty, či křeče.

Pokud si zapomenete Donepezil Accord vzít

Pokud si zapomenete tabletu vzít, užijte následující den pouze jednu tabletu v obvyklou dobu. Neužívejte dvojnásobnou dávku, abyste tak nahradil(a) vynechanou tabletu. Pokud si zapomenete vzít svůj lék po dobu delší než jeden týden, zavolejte svému lékaři před užitím jakéhokoliv další dávky léku.

Pokud přestanete přípravek Donepezil Accord užívat.

Nepřestávejte užívat tablety, dokud Vám to neřekne lékař. Pokud přestanete užívat přípravek Donepezil Accord, přínos léčby bude postupně slábnout. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Donepezil Accord nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny lidmi užívajícími přípravek Donepezil Accord. Vážné nežádoucí účinky:

Pokud zpozorujete tyto nežádoucí účinky, musíte okamžitě informovat svého lékaře. Můžete potřebovat naléhavou lékařskou péči.

poškození jater, např. hepatitida (zánět jater). Příznaky hepatitidy jsou nevolnosti nebo zvracení, ztráta chuti k

jídlu, celkový pocit špatného zdravotního stavu, horečka, svědění, zežloutnutí kůže a očí, tmavá barva moči (postihuje méně než 1 z 1000)

žaludeční nebo dvanácterníkové vředy. Příznaky vředů jsou bolest žaludku a potíže (poruchy trávení)

pozorované mezi pupkem a hrudní kostí (postihují méně než 1 ze 100)

krvácení do žaludku nebo střev. Může to způsobit černou stolici nebo viditelné krvácení z konečníku (postihuje

méně než 1 ze 100)

záchvaty (křeče) nebo křeče (postihují méně než 1 ze 100)

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 z 10 léčených pacientů):

průjem

nevolnost

bolesti hlavy

Časté nežádoucí účinky (postihují 1-10 ze 100 léčených pacientů):

svalové křeče

únava

poruchy spánku (nespavost)

nachlazení

ztráta chuti k jídlu

halucinace (vidění či slyšení věcí, které ve skutečnosti neexistují)

neobvyklé sny včetně nočních můr

neklid

agresivní chování

mdloby

závratě

nepříjemný pocit v žaludku

zvracení

vyrážka

svědění

pomočování

bolest

nehody (pacienti mohou být náchylnější k pádům a náhodným poraněním)

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1-10 z 1 000 léčených pacientů):

pomalý srdeční tep

mírné zvýšení koncentrace svalové kreatinikinázy v séru

krvácení do zažívacího traktu

křeče (záchvaty)

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1-10 z 10 000 léčených pacientů):

ztuhlost, třes nebo nekontrolovatelné pohyby zejména obličeje a jazyka, ale rovněž i končetin

poruchy srdečního rytmu

jaterní dysfunkce, včetně hepatitidy (zánět jater)

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka. 5. JAK PŘÍPRAVEK DONEPEZIL ACCORD UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Donepezil Accord nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, která je vyznačená na krabičce a

blistru za „Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,

jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE Co přípravek Donepezil Accord obsahuje Léčivou látkou je donepezili hydrochloridum. Jedna potahovaná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum monohydricum odpovídající donepezili hydrochloridum 5 mg / 10 mg. Pomocné látky jsou: Jádro: monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza, částečně substituovaná hyprolóza a magnesium-stearát. Potah: 5 mg: Hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400, mastek (E553b) 10 mg: Hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400, mastek (E553b), žlutý oxid železitý (E172) Jak přípravek Donepezil Accord vypadá a co obsahuje balení Donepezil Accord jsou 5 mg a 10 mg tablety. Tablety jsou popsány níže. 5 mg: bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety se zkosenými okraji a s označením "5" na jedné straně, hladké na straně druhé. 10 mg: žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s označením "10" na jedné straně, hladké na straně druhé. Donepezil 5 mg / 10 mg tablety jsou v následujících velikostech balení: PVC/Al blistr v krabičce: 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 a 120 tablet HDPE lahvička: 100 tablet Na trhu nemusí být uvedeny všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Velká Británie Výrobce: Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Velká Británie

Cemelog BRS H2040 Budaörs, Vasút u. 13. Maďarsko Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Název členského státu

Název léčivého přípravku

Bulharsko

Donepezil Hydrochloride Accord 5 mg / 10 mg Филмирани таблетки

Česká republika

Donepezil Accord 5 mg / 10 mg potahované tablety

Estonsko

Donepezil Accord

Maďarsko

Donepezil Hydrochloride Accord 5 mg / 10 mg Filmtabletta

Lotyšsko

Donepezil Hydrochloride Accord 5 mg / 10 mg apvalkotās tabletes

Litva

Donepezil Accord 5 mg / 10 mg plėvele dengtos tabletės

Polsko

Donepezil Hydrochloride Accord

Rumunsko

Donepezil Accord 5 mg / 10 mg comprimate filmate

Slovenská republika

Donepezil Accord 5 mg / 10 mg filmom obalené tablety

Slovinsko

Donepezilijev klorid Accord 5 mg / 10 mg filmsko obložene tablete

Švédsko

Donepezil Accord 5 mg / 10 mg filmdragerade tabletter

Rakousko

Donepezil Accord 5 mg /10 mg Filmtabletten

Belgie

Donepezil Accord Healthcare 5 mg / 10 mg comprimés pelliculés/ filmomhulde tabletten / Filmtabletten

Kypr

Donepezil Accord 5 mg / 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Dánsko

Donepezilhydrochlorid Accord 5 mg / 10 mg filmovertrukne tabletter

Finsko

Donepezil Accord 5 mg / 10 mg kalvopäällysteinen tabletti/ filmdragerade tabletter

Německo

Donepezilhydrochlorid Accord 5 mg / 10 mg Filmtabletten

Řecko

Donepezil Accord 5 mg /10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Irsko

Donepezil 5 mg /10 mg Film-coated Tablets

Itálie

Donepezil Accord 5 mg / 10 mg Compresse Rivestite Con Film

Malta

Donepezil 5 mg / 10 mg Film-coated Tablets

Norsko

Donepezil Accord 5 mg / 10 mg Filmdrasjerte tabletter

Portugalsko

Donepezilo Accord 5 mg /10 mg Comprimidos revestidos por película

Španělsko

Donepezilo Accord 5 mg / 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Velká Británie

Donepezil Hydrochloride 5 mg / 10 mg Film-coated Tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 1.3.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls1162/2012 a příloha k sp.zn. sukls52249/2012 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Donepezil Accord 5 mg potahované tablety Donepezil Accord 10 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje: donepezili hydrochloridum monohydricum, což odpovídá donepezili hydrochloridum 5 mg Pomocné látky: monohydrát laktózy 98,00 mg 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje: donepezili hydrochloridum monohydricum, což odpovídá donepezili hydrochloridum 10 mg Pomocné látky: monohydrát laktózy 196,00 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta 5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji a s označením "5" jedné straně, hladké na straně druhé. 10 mg: Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s označením “10” na jedné straně, hladké na straně druhé. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Donepezil Accord je určen k symptomatické léčbě mírné až středně závažné Alzheimerovy demence. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí a starší pacienti Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (podává se jednou denně). Donepezil Accord se užívá perorálně, večer, těsně před spaním. Dávka 5 mg/den by měla být udržena po dobu nejméně jednoho měsíce, aby bylo možné stanovit časnou klinickou odpověď na léčbu a dosáhnout rovnovážných koncentrací donepezil-hydrochloridu. Po klinickém zhodnocení měsíční léčby dávkou 5 mg/den může být dávka přípravku Donepezil Accord zvýšena na 10 mg/den (jednorázové podání). Maximální doporučená denní dávka je 10 mg. Dávky vyšší než 10 mg/den nebyly hodnoceny v klinických studiích.

Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovena podle schválených postupů (např. DSM IV, ICD 10). Terapie donepezilem by měla být zahájena pouze, pokud je k dispozici ošetřovatel, který bude pravidelně sledovat příjem léku pacientem. Udržovací léčba může pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta terapeuticky přínosná. Proto by měl být klinický přínos donepezilu pravidelně vyhodnocován. Jestliže již nelze prokázat terapeutický účinek, je nutné zvážit přerušení terapie. Individuální reakce na donepezil nemůže být predikována Při přerušení léčby je pozorováno postupný ústup prospěšných účinků donezepilu. Poškození ledvin a jater: Obdobné dávkování může být použito u pacientů s poškozením ledvin, protože při něm není ovlivněna clearance donepezilu. Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírným až středního závažným poškozením jater (viz bod 5.2) by mělo být navyšování dávky prováděno s ohledem na individuální snášenlivost. Pro pacienty se závažným poškozením jater neexistují žádné údaje. Děti a dospívající Podávání donezepilu dětem a dospívajícím se nedoporučuje. 4.3

Kontraindikace

Donepezil Accord je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na donepezil-hydrochlorid, piperidinové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Použití donepezilu u pacientů se závažnou Alzheimerovou demencí, jinými druhy demence nebo jinými druhy poškození paměti (např. snížené kognitivních funkcí související s věkem) nebylo sledováno. Anestézie: Je pravděpodobné, že donepezil-hydrochlorid, jako inhibitor cholinesterázy, prohloubí v průběhu anestézie succinylcholinový typ svalové relaxace. Kardiovaskulární poruchy: Vzhledem k jejich farmakologickému působení mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonický vliv na srdeční tep (např. bradykardie). Možnost tohoto vlivu může být důležitá především u pacientů se "sick sinus syndromem" nebo jinými poruchami supraventrikulárního vedení, jako jsou sinoatriální nebo atrioventrikulární blok Byly zaznamenána hlášení zahrnující synkopy a křeče. Při vyšetřování takových pacientů je třeba vzít v úvahu možnost blokády převodu nebo dlouhých sinusových pauz.

Gastrointestinální poruchy: Pacienty se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. pacienty s již prodělaným vředovým onemocněním nebo ty, kteří současně užívají nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), je třeba sledovat ohledně příznaků. A to i přestože klinické studie s donepezilem neprokázaly v porovnání s placebem zvýšení incidence peptických vředů ani gastrointestinálního krvácení. Urogenitální poruchy: Přestože to nebylo při klinických studiích s donepezilem pozorováno, mohou cholinomimetika způsobit poruchu vyprazdňování močového měchýře. Neurologické poruchy: Křeče: Předpokládá se, že cholinomimetika mají jistý potenciál vyvolávat generalizované křeče. Křeče však mohou být rovněž projevem Alzheimerovy choroby. Cholinomimetika mohou mít schopnost exacerbovat nebo vyvolat extrapyramidové symptomy. Plicní poruchy: Vzhledem k jejich cholinomimetickému působení by měly být inhibitory cholinesterázy předepisovány opatrně pacientům s astmatem nebo obstrukčním plicním onemocněním v anamnéze. Je třeba se vyhnout současnému podávání donepezil-hydrochloridu s jinými inhibitory acetylcholinesterázy a s cholinergnímu agonisty nebo antagonisty. Závažné poškození jater: Pro pacienty se závažným poškozením jater nejsou k dispozici žádné údaje. Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat.. Mortalita v klinických studiích vaskulární demence U pacientů, kteří splňovali kritéria NINDS-AIREN pro pravděpodobnou a možnou vaskulární demenci (VaD), byly provedeny tři šestiměsíční klinické studie. Kritéria NINDS-AIREN jsou vytvořena tak, aby identifikovaly pacienty, jejichž demence je pravděpodobně vyvolána pouze vaskulárními příčinami, a k vyloučení pacientů s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla mortalita 2/198 (1,0%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 5/206 (2,4%) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 7/199 (3,5%) u placeba. V druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 3/215 (1,4%) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 1/193 (0,5%) u placeba. Ve třetí studii byla mortalita 11/648 (1,7%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg a 0/326 (0%) u placeba. Kombinovaná mortalita v těchto třech studiích vaskulární demence u skupiny s donepezil-hydrochloridem (1,7%) byla numericky vyšší než u skupiny s placebem (1,1%), přesto tento rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Většina úmrtí u pacientů užívajících buď donepezil-hydrochlorid nebo placebo byla pravděpodobně způsobena různými cévními příčinami, které se dají očekávat u starší populace se základním vaskulárním onemocněním. Analýza všech závažných smrtelných i ne smrtelných vaskulárních příhod neprokázala rozdíl ve výskytu mezi skupinou užívající donepezil-hydrochlorid a skupinou užívající placebo. Ve sloučených studiích s Alzheimerovou chorobou (počet=4146) a při sloučení se studiemi jiných demencí včetně vaskulární demence (celkový počet=6888) mortalita u

skupin s placebem numericky převýšila mortalitu u skupin užívajících donepezil-hydrochlorid. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Donepezil-hydrochlorid samotný ani kterýkoliv z jeho metabolitů neinhibuje u člověka metabolismus theofylinu, warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu. Metabolismus donepezil-hydrochloridu není ovlivňován současným podáním digoxinu nebo cimetidinu. In vitro studie ukázaly, že izoenzymy cytochromu P450 3A4 a v menším rozsahu i 2D6 se účastní na metabolismu donepezilu. Studie lékových interakcí, prováděné in vitro, ukázaly, že ketokonazol (inhibitor CYP3A4) a chinidin (inhibitor 2D6), inhibují metabolismus donepezilu. Proto by tyto a další CYP3A4 inhibitory, jako jsou itrakonazol a erytromycin, a CYP2D6 inhibitory, jako je fluoxetin mohly inhibovat metabolismus donepezilu. Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšil ketokonazol průměrné koncentrace donepezilu přibližně o 30%. Induktory enzymů, jako jsou rifampicin, fenytoin, karbamazepin a alkohol mohou snižovat hladinu donepezilu. Protože význam inhibičního nebo indukčního vlivu není znám, měly by být takovéto kombinace léků používány opatrně. Donepezil-hydrochlorid může interagovat s léky, které mají anticholinergní aktivitu. Existuje také možnost synergického působení při současné léčbě přípravky, jako je sukcinylcholin, dalšími látkami blokujícími nervovosvalový přenos, cholinergními agonisty nebo beta blokátory, které mají vliv na vedení v srdci.

4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Adekvátní údaje o podávání donezepilu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, ale byla prokázána peri- a postnatální toxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Donezepil by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Kojení: Donezepil je vylučován v mléku potkanů. Není známo, jestli se donepezil-hydrochlorid vylučuje do mateřského mléka a studie kojících žen nejsou k dispozici. Proto by ženy užívající donepezil neměly kojit. 4.7

Vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donezepil má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje Demence může snížit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Navíc může donepezil vyvolat únavu, závratě a svalové křeče, především při zahájení léčby nebo při zvýšení dávky. Ošetřující lékař by měl rutinně hodnotit schopnost pacientů užívajících donepezil nadále řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nevolnost, zvracení a nespavost.

Nežádoucí účinky hlášené častěji než v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle tříd systémových orgánů a podle četnosti výskytu. Četnost výskytu je definována jako: velmi častá ( 1/10), častá ( 1/100 až <1/10), méně častá ( 1/1000 až <1/100), vzácná ( 1/10 000 až <1/1000); velmi vzácná (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída systémových orgánů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Infekce a infestace

Běžné nachlazení

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Halucinace**

Agitovanost**

Agresivní chování**

Neobvyklé sny a noční můry**

Poruchy nervového systému

Synkopa*

Závratě

Nespavost

Záchvaty*

Extrapyramidové symptomy

Srdeční poruchy

Bradykardie

Sinoatriální blok

Atrioventrikulární blok

Gastrointestinální poruchy

Průjem

Nevolnost

Zvracení

Abdominální potíže

Gastrointestinální krvácení

Žaludeční a duodenální vředy

Poruchy jater a žlučových cest

Jaterní dysfunkce včetně hepatitidy***

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Svědění

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest

Inkontinence moči

Celkové poruchy Bolest hlavy

Únava

a reakce v místě aplikace

Bolest

Třída systémových orgánů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Vyšetření

Mírný vzestup sérové koncentrace svalové kreatinkinázy

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Nehody

*Při vyšetřování pacientů pro synkopu nebo záchvaty by měla být vzata v úvahu možnost srdeční blokády nebo dlouhých sinusových pauz (viz bod 4.4) **Popsané případy halucinací, neobvyklých snů, nočních mur, agitovanosti a agresivního chování se upravily snížením dávky nebo přerušením léčby. ***U pacientů s neobjasněnou poruchou jaterních funkcí je třeba zvážit vysazení přípravku Donepezil Accord. 4.9

Předávkování

Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po jednorázovém perorálním podání je u myší a potkanů 45 a 32 mg/kg, čili přibližně 225 resp. 160krát více než je maximální doporučená dávka u člověka, která činí 10 mg denně. U zvířat byly pozorovány známky na dávce závislé cholinergní stimulace, které zahrnovaly snížení spontánní pohyblivosti, nehnuté natažení vleže na břiše, vrávorání, nadměrné slzení, klonické křeče, depresi dýchání, slinění, miózu, fascikulaci a sníženou teplotu povrchu těla Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit v cholinergní krizi charakterizovanou závažnou nevolností, zvracením, sliněním, pocením, bradykardií, nízkým krevním tlakem, depresí dýchání, kolapsem a křečemi.. Může se vyvinout prohlubující se svalová slabost, která může mít letální zakončení, pokud je postiženo dýchací svalstvo. Jako u všech případů předávkování by měly být použity celkové podpůrné prostředky. Terciální anticholinergika jako atropin mohou být použita jako antidota předávkování donezepilem. Doporučuje se intravenózní aplikace atropin-sulfátu titrovaná podle účinku: počáteční dávka od 1,0 do 2,0 mg i.v. s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Při podávání jiných cholinomimetik současně s kvartérními anticholinergiky, např. s glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku a tepové frekvence.

Není známo, zda donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity mohou být odstraněny dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutické skupina: léčiva proti demenci; anticholinesteráza. ATC kód N06DA02. Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převažující cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je in vitro více než 1000krát účinnější inhibitor tohoto enzymu než butyrylcholinesteráza, enzym, který je přítomný především mimo centrální nervový systém.

Alzheimerova demence

U pacientů s Alzheimerovou demencí, kteří se zúčastnili klinických studií, došlo po podání jednorázových denních dávek 5 mg nebo 10 mg donepezil-hydrochloridu k ustálení inhibice acetylcholinesterázové aktivity (měřeno na membránách erytrocytů) o 63,6% u dávky 5 mg a o 77,3% u dávky 10 mg (při měření po podání dávky). Inhibice acetylcholinesterázy (AChE) v erytrocytech prostřednictvím donepezil-hydrochloridu korelovala se změnami v ADAS-Cog, což je citlivé měřítko, které zkoumá vybrané koginitivní aspekty. Schopnost donepezil-hydrochloridu ovlivnit průběh základního neuropatologického děje nebyla studována. Proto se donepezil-hydrochlorid nedá považovat za látku, která by měla jakýkoliv vliv na progresi onemocnění. Účinnost léčby Alzheimerovy choroby donepezil-hydrochloridem byla zkoumána ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích, 2 studie trvaly 6 měsíců a 2 studie 1 rok. Po ukončení 6-měsíční klinické studie byla zhodnocena analýza léčby donepezil-hydrochloridem za použití 3 kriterií účinnosti: ADAS-Cog (měřítko kognitivních funkcí), Měřítko globálních funkcí CIBIC+ (Clinician Interview-Based Impression of Change in Caregiver Input) a Vyhodnocení denních aktivit (the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - měřítko posuzující společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama). Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako reagující osoby.

Odpověď =

Zlepšení ADAS-Cog alespoň o 4 body

Bez zhoršení CIBIC +

Bez zhoršení “Stupnice běžných denních aktivit” základní škály “Stupnice klinického hodnocení demence”

% odpovědi

Soubor „Záměr léčit“

n=365

Hodnotitelný soubor

n=352

Placebová skupina

10 %

10 %

Skupina Donepezil-hydrochlorid

tablety 5 mg

18 %*

18 %*

Skupina Donepezil-hydrochlorid

tablety 10-mg

21 %*

22 %**

* p<0,05 ** p<0,01 Donepezil Accord vyvolal na dávce závislé, statisticky významné zvýšení procenta pacientů, kteří byli vyhodnoceni jako osoby reagující na léčbu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Maximálních hladin v plazmě je dosaženo přibližně za 3 až 4 hodiny po perorálním podání. Koncentrace v plazmě a plocha pod křivkou rostou v přímém úměrně dávce. Terminální poločas je přibližně 70 hodin, takže opakované podávání jednou vede k postupnému dosažení ustáleného stavu. Přibližného ustáleného stavu je dosaženo během 3 týdnů od začátku terapie. Poté, co dojde k ustálenému stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu a s tím související farmako-dynamická aktivita v průběhu dne jen malé výkyvy Distribuce: Donepezil-hydrochlorid je přibližně z 95% vázán na proteiny lidské plazmy. Protein v plazmě, který váže aktivní metabolit 6-O-desmethyldonepezil není znám. Distribuce donepezil-hydrochloridu v různých tkáních těla nebyla dokonale prostudována. Přesto ve studii rovnováhy hmoty, provedené u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví zůstalo v organismu 240 hodin po podání jedné dávky 5 mg donepezil hydrochloridu označeného atomem 14C přibližně 28% označeného léku nevyloučeného močí. To nasvědčuje tomu, že donepezil hydrochlorid a/nebo jeho metabolity mohou přetrvávat v těle více než 10 dní. Metabolismus/Vylučování: Donepezil-hydrochlorid je vylučován močí jak nezměněn, tak i metabolizovaný systémem cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly identifikovány. Po podání jedné dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu označeného atomem 14C byla plazmatická radioaktivita, vyjádřená jako procento podané dávky, přítomná především jako nezměněný donepezil-hydrochlorid (30%), 6-

O-desmethyl donepezil (11% - jediný metabolit, který prokazuje aktivitu obdobnou donepezil-hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-desmethyl donepezil (7%) a glukuronidový konjugát 5-O-desmethyl donepezilu (3%). Přibližně 57% celkově podané radioaktivity bylo nalezeno v moči (17% jako nezměněný donepezil) a 14,5% ve stolici, což naznačuje, že biotransformace a vylučování močí jsou hlavními cestami eliminace. Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu a/nebo jakéhokoliv z jeho metabolitů. Koncentrace donepezilu v plazmě se snižují s poločasem přibližně 70 hodin. Pohlaví, rasa ani kouření nemají klinicky signifikantní vliv na koncentrace donepezil-hydrochloridu v plazmě. Farmakokinetika donepezilu nebyla formálně studována u starších zdravých osob nebo u pacientů s Alzheimerovou nebo vaskulární demencí. Přesto se průměrné hladiny v plazmě u pacientů blíží hladinám u mladých zdravých dobrovolníků. Pacienti s mírným až středně závažným poškozením jater mají zvýšené koncentrace donepezilu v ustáleném stavu; průměrné AUC o 48% a průměrné Cmax o 39% (viz bod

4.2). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rozsáhlé testování na experimentálních zvířatech ukázalo, že tato látka nemá prakticky žádné jiné účinky než předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o cholinergní stimulátor (viz bod 4.9). Donepezil není mutagenní v testech s bakteriemi ani se savčími buňkami. Některé klastogenní účinky se objevily in vitro, v koncentracích pro buňky zřetelně toxických a převyšujících více než 3000-násobně rovnovážné plazmatické koncentrace in vivo. Žádné klastogenní a jiné genotoxické účinky nebyly pozorovány u modelu myšího mikrojádra in vivo. Neexistuje průkaz onkogenního potenciálu u dlouhodobých studií karcinogenity ani u potkanů, ani u myší. Donepezil-hydrochlorid nemá vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani králíků, měl ale mírný vliv na počet mrtvě narozených plodů a časné poporodní přežití novorozeňat, pokud byl podán březím potkaním samicím v 50-násobku dávky pro člověka (viz bod 4.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulóza Částečně substituovaná hyprolóza Magnesium-stearát Potah tablety:

5 mg Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Mastek (E553b) 10 mg Hypromelóza (E464) Makrogol 400 Mastek (E553b) Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Tablety jsou baleny do PVC/Al listrů a HDPE lahviček s PP víčkem a vatovou výplní. Velikost balení: HDPE lahvička: 100 tablet. PVC/Al blistr: 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 a 120 tablet Na trhu nemusí být uvedeny všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Donepezil Accord 5 mg potahované tablety:

06/079/10-C

Donepezil Accord 10 mg potahované tablety:

06/080/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.1.2010 10.

DATUM REVIZE TEXTU

27.4.2012