Příloha č. 1a k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls136553/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku

docetaxelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnetejakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím,sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je Docetaxel STADA a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Docetaxel STADA užívat3. Jak se Docetaxel STADA užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak Docetaxel STADA uchovávat6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK DOCETAXEL STADA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Název tohoto přípravku je Docetaxel STADA, obsahuje léčivou látku docetaxel. Docetaxel je látka odvozená z jehličí tisu.

Docetaxel náleží ke skupině protinádorových léků zvaných taxoidy.

Docetaxel STADA Vám byl lékařem předepsán k léčbě nádoru prsu, zvláštní formy nádoru plic(nemalobuněčný karcinom plic), karcinomu prostaty, karcinomu žaludku nebo karcinomu hlavy a krku. Docetaxel STADA je časti používaný v kombinaci s dalšími léky proti rakovině.Přípravek Docetaxel STADA můžete používat:- Při léčbě pokročilého nádoru prsu může být přípravek Docetaxel STADA podáván buď samotnýnebo v kombinaci s doxorubicinem, trastuzumabem nebo capecitabinem (protirakovinné léky).- Při léčbě časného nádoru prsu s postižením lymfatických uzlin může být přípravek Docetaxel STADA podáván v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (protirakovinné léky).- Při léčbě nádoru plic může být přípravek Docetaxel STADA podáván buď samotný nebo v kombinaci s cisplatinou (protirakovinný lék).- Při léčbě karcinomu prostaty je přípravek Docetaxel STADA podáván v kombinaci s prednizonemnebo prednizolonem.- Při léčbě metastatického karcinomu žaludku je přípravek Docetaxel STADA podáván v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (protirakovinné léky).- Při léčbě karcinomu hlavy a krku je přípravek Docetaxel STADA podáván v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (protirakovinné léky).

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK DOCETAXEL STADA POUŽÍVAT

Nesmíte užívat přípravek Docetaxel STADA, jestliže:

• jste alergický/á (přecitlivělý/á) na docetaxel nebo na kteroukoli další složku přípravku Docetaxel STADA (viz bod 6. Další informace).• je počet Vašich bílých krvinek příliš nízký.• máte vážné postižení jater

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Docetaxel STADA je zapotřebí:Před každou léčbou přípravkem Docetaxel STADA Vám bude provedeno vyšetření krve pro kontrolu, zda máte dostatečný počet krvinek a dobrou funkci jater pro užití Docetaxel STADA. V případě poklesu bílých krvinek se u Vás může vyskytnout s tím spojená horečka nebo infekce.

Budete požádán(a), abyste užíval(a) premedikaci sestávající z tablet kortikosteroidů k vnitřnímu užití(jako například dexametazon), a to jeden den před podáním přípravku Docetaxel STADA, a pokračoval(a) jeden nebo dva dny po podání, aby se minimalizovalo riziko některých nežádoucích účinků, které se mohou objevit po podání infuze Docetaxel STADA. Jde zejména o alergické reakce a zadržování tekutin (otoky rukou, nohou a dolních končetin nebo váhový přírůstek).

V průběhu léčby můžete dostávat další léky pomáhající udržet dostatečný počet krvinek.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky:Prosím, informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jsteužíval(a) v nedávné době včetně těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je to proto, žepřípravek Docetaxel STADA nebo jiné léčivé přípravky nemusí účinkovat tak, jak se předpokládá, amůže u Vás být vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků.

Těhotenství:Poraďte se se svým lékařem dříve než začnete užívat jakýkoliv lék.

Přípravek Docetaxel STADA Vám NESMÍ být podáván v těhotenství, pokud to přímo nenařídí Váš lékař.

Během léčby přípravkem Docetaxel STADA nesmíte otěhotnět a během léčby musíte používat vhodnou antikoncepci, protože Docetaxel STADA může poškodit nenarozené dítě. Pokud byste během léčby Docetaxel STADA zjistila, že jste těhotná, ihned informujte lékaře.

Muži, kteří jsou léčeni přípravkem Docetaxel STADA, by neměli během léčby a ještě dalších 6 měsíců po ukončení léčby počít dítě, a před léčbou by měli zvážit možnost konzervace spermatu, protože docetaxel může poškozovat mužskou plodnost.

KojeníV průběhu léčby přípravkem Docetaxel STADA nesmíte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů:Není důvod, proč byste mezi jednotlivými léčebnými kúrami přípravku Docetaxel STADA nemohl(a)řídit s výjimkou případů, kdybyste pociťoval(a) závrať nebo celkovou nejistotu.

Důležité informace o některých složkách přípravku FEXOSTADTento přípravek obsahuje 9,6 objemových % etanolu (alkoholu), to znamená 1,3 g alkoholu v dávce. Toto množství se rovná 26 ml piva nebo 11 ml vína.Přípravek je škodlivý pro pacienty trpící alkoholizmem. Obsah alkoholu musí být vzat v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a u rizikových skupin pacientů jako jsou pacienti s onemocněním ledvin nebo s epilepsií.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK DOCETAXEL STADA POUŽÍVÁ

Přípravek Docetaxel STADA Vám bude podán zdravotnickým odborníkem.

Obvyklé dávkováníDávka léku bude záviset na Vaší hmotnosti a na celkovém stavu. Váš lékař vypočítá Váš tělesnýpovrch ve čtverečných metrech (m

2) a určí dávku léku, kterou dostanete.

Způsob a cesta podáníPřípravek Docetaxel STADA Vám bude podán ve formě infuze do žíly (intravenózní podání). Infuze trvá asi jednu hodinu, po tuto dobu budete v nemocnici.

Četnost podáváníInfuzi budete dostávat zpravidla jedenkrát za 3 týdny.

Změna obvyklého dávkování a frekvence podáváníVáš lékař může změnit dávku a četnost podávání v závislosti na Vašich krevních testech, celkovémstavu a léčebné odpovědi na Docetaxel STADA. Zejména, prosím, informujte svého lékaře v případě:- průjmu, - vřídků v ústech, - snížené citlivosti, mravenčení nebo brnění,- horečky.

Lékaři dejte výsledky Vašich krevních testů. Taková informace mu umožní rozhodnout, zda je nutné snížení dávky.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo nemocničního lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Docetaxel STADA nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Lékař Vás na ně upozorní a vysvětlí Vám potenciální rizika a přínos Vaší léčby.

Četnost možných nežádoucích účinků uvedených níže je definována na základě následující konvence:velmi časté (výskyt u více než 1 z 10 pacientů); časté (výskyt u 1 až 10 pacientů ze 100); méně časté(výskyt u 1 až 10 pacientů z 1000); vzácné (výskyt u 1 až 10 pacientů z 10000); velmi vzácné (výskytméně než u 1 pacienta z 10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku Docetaxel STADA podávaného samostatně jsou: snížení počtu červených krvinek nebo bílých krvinek, - alopecie (vypadávání vlasů), - nausea (nevolnost), - zvracení, - vřídky v ústech, - průjem,- únava.

Pokud je přípravek Docetaxel STADA podáván v kombinaci s jinými protinádorovými léky, závažnost nežádoucích účinků se může zvýšit.

V průběhu infuze v nemocnici se mohou objevit následující alergické reakce (výskyt u více než 1osoby z 10):- zčervenání, změny na kůži, svědění,- tlak na hrudníku, dýchací obtíže,- horečka nebo třesavka,- bolest v zádech,- nízký tlak krveMohou se vyskytnout závažnější reakce.

Nemocniční personál bude v průběhu léčby pečlivě sledovat Váš stav. V případě, že se některý zuvedených příznaků objeví, ihned je informujte.

V období mezi jednotlivými infuzemi přípravku Docetaxel STADA se mohou objevit následující nežádoucí účinky a frekvence se může lišit podle kombinace léčiv, kterou dostáváte:

Velmi časté: (výskyt u více než 1 z 10 pacientů)- horečka: V tomto případě musíte ihned informovat lékaře.- infekce,- pokles počtu červených krvinek (anemie) nebo bílých krvinek (které jsou důležité v obraně před infekcí) a krevních destiček- alergické reakce, jak jsou popsány výše- ztráta chuti k jídlu (anorexie)- nespavost- pocity snížené citlivosti nebo mravenčení nebo bolesti kloubů a svalů- bolest hlavy- změny ve vnímání chuti- zánět oka nebo zvýšená slzivost oka- otoky způsobené nesprávnou činností lymfatického systému- dechová nedostatečnost- zvýšená nosní sekrece; zánět krku a nosu; kašel- krvácení z nosu- vřídky v ústech- žaludeční potíže včetně nevolnosti, zvracení a průjem, zácpa- bolest břicha- trávicí obtíže- dočasná ztráta vlasů (ve většině případů se normální růst zpravidla obnoví)- zarudnutí nebo otok dlaní a chodidel, které může vést k olupování kůže (toto se může také objevit na pažích, obličeji nebo na těle)- změna barvy nehtů, které se později mohou odlučovat- bolest svalů, bolest zad nebo kostí- změna nebo vynechání menstruace- otok rukou, chodidel, nohou- únava- příznaky podobné chřipce- přírůstek nebo úbytek hmotnosti

Časté (výskyt u méně než 1 z 10 ale víc než u 1 ze 100 pacientů)- kandidóza úst- dehydratace (ztráta tekutin)- závratě- poruchy sluchu- pokles krevního tlaku- nepravidelná nebo zrychlená srdeční akce- selhání srdce- bolest nebo pálení v krku (zánět jícnu)

- sucho v ústech- obtížné nebo bolestivé polykání- krvácivost- zvýšená hladina jaterních enzymů (proto je potřeba pravidelně provádět krevní testy)

Méně časté: (výskyt u víc než u 1 z 1000 ale méně než u 1 ze 100 pacientů)- mdloby- v místě vpichu kožní reakce, flebitida (zánět žil) nebo otok- zánět nebo protržení střeva (tlustého střeva, tenkého střeva)- krevní sraženiny.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkolinežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékařinebo nemocničnímu lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK DOCETAXEL STADA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Docetaxel STADA se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce ana injekčních lahvičkách.

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C nebo pod 2°C.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Roztok premixu: Byla prokázána chemická i fyzikální stabilita po dobu 16 hodin, pokud je uchováván buď při teplotě mezi 2°C a 8°C nebo při teplotě 25 °C.

Infuzní roztok: Byla prokázána chemická i fyzikální stabilita po dobu 4 hodin, pokud je uchováván při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být premix a infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co injekční lahvička Docetaxel STADA koncentrát obsahuje:Léčivou látkou je docetaxel. Jedena lahvička přípravku Docetaxel STADA koncentrát obsahuje 20 mg/0,5 ml docetaxelu (bezvodého). Jeden ml koncentrátu obsahuje 40 mg docetaxelu (bezvodého).Po rekonstituci koncentrátu rozpouštědlem obsahuje 1 ml výsledného roztoku 10 mg docetaxelu(bezvodého).

Pomocné látky: polysorbát 80, 30,6 % (hm.) bezvodého etanolu, monohydrát kyseliny citronové, citrát sodný, kyselina chlorovodíková, voda na injekci.

Co injekční lahvička rozpouštědla obsahuje:Polysorbát 80, 2,6 % (hm.) bezvodého etanolu, voda na injekci.

Jak přípravek Docetaxel STADA vypadá a co obsahuje toto balení:Koncentrát je čirý, světle žlutý až hnědožlutý mírně viskózní roztok.Rozpouštědlo je čirý, světle žlutý až žlutý roztok.

Jedno balení obsahuje:- jednu injekční lahvičku 0,5 ml koncentrátu Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml koncentrát a- jednu injekční lahvičku 1,5 ml rozpouštědla Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml rozpouštědlo

Držitel rozhodnutí o registraci:

STADA Arzneimittel AGStadastrasse 2-18611 18 Bad VilbelNěmecko

Výrobce:

cell pharm GmbH

.

Feodor-Lynen-Str. 3530625 HannoverNěmecko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech Evropského hospodářského prostoru pod těmito názvy:Rakousko

Docetaxel STADA 20 mg/0.5 ml Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgie

Docetaxel EG 20 mg/0.5 ml solution à diluer et solvant pour perfusionDocetaxel EG 20 mg/0.5 ml concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusieDocetaxel EG 20 mg/0.5 ml Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Česká republika

Docetaxel STADA 20 mg/0.5 ml koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infúzního roztoku

Dánsko

Docetaxel PCD

Finsko

Docetaxel STADA 20 mg/0.5 ml infuusiokonsentraatti ja liuotin, liuosta varten

Francie

Docetaxel EG 20 mg/0.5 ml solution à diluer et solvant pour perfusion

Německo

Docetaxel cell pharm 20 mg/0.5 ml Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Maďarsko

Docetaxel STADA 40 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz

Itálie

Docetaxel EG

Lucembursko

Docetaxel EG 20 mg/0.5 ml solution à diluer et solvant pour perfusion

Nizozemsko

Docetaxel CF 40 mg/ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie 0,5 mlDocetaxel CF 40 mg/ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie 2 ml

Norsko

Docetaxel STADA 20 mg/0.5 ml konsentrat og væske til infusjonsvæske, oppløsning

Polsko

Docetaxel STADA

Španělsko

Docetaxel CICLUM 20 mg/0.5 ml concentrado y disolvente para solución para perfusión EFG

Švédsko

Docetaxel cell pharm

Velká Británie

Docetaxel 20 mg/0.5 ml concentrate and solvent for solution for infusion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 16.9.2011

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.

NÁVOD K PŘÍPRAVĚ A POUŽITÍ PŘÍPRAVKU DOCETAXEL STADA 20 mg/0,5 mlKONCENTRÁTU A ROZPOUŠTĚDLA PRO PŘÍPRAVU INFUZNÍHO ROZTOKU___________________________________________________________________________

Je důležité, abyste si přečetl(a) celý obsah tohoto návodu buď před přípravou roztoku premixu Docetaxel STADA, nebo před přípravou infuzního roztoku Docetaxel STADA.

1. SLOŽENÍ

Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je čirý, lehce žlutý až hnědožlutý, mírně viskózní roztok obsahující docetaxel (bezvodý) v koncentraci 40 mg/ml v polysorbátu 80, 30,6 % (hm.) bezvodém etanolu, monohydrátu citrónové kyseliny, citrátu sodném, kyselině chlorovodíkové, vodě na injekci.

Rozpouštědlo pro Docetaxel STADA je čirý, nažloutlý až žlutý roztok polysorbátu 80, 2,6 % (hm.) bezvodého etanolu a vody na injekci.

2. BALENÍ PŘÍPRAVKU

Jedno balení obsahuje:- jednu injekční lahvičku koncentrátu Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml koncentrát a- jednu injekční lahvičku rozpouštědla Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml rozpouštědlo.

Docetaxel STADA musí být uchováván při teplotě mezi 2°C a 25°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.Přípravek Docetaxel STADA se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce ana injekčních lahvičkách.

Pouze k jednorázovému použití- nepoužitý obsah vhodně zlikvidujte.

2.1. Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml koncentrátlahvička 6 ml z čirého skla typu I s pryžovou zátkou potaženou fluoropolymerem a zeleným odtrhávacím (flip off) víčkem.

Tato injekční lahvička obsahuje 0,5 ml 40 mg/ml roztoku docetaxelu (plnicí objem 24 mg/0,6 ml). Tento plnicí objem byl stanoven v průběhu vývoje přípravku Docetaxel STADA, aby byly nahrazeny ztráty při přípravě premixu (viz bod 4), které jsou způsobeny zpěněním roztoku, adhezí na stěnách lahvičky a „mrtvým objemem“. Toto přeplnění lahvičky zaručuje, že po naředění celým obsahem rozpouštědla přiloženého k lahvičce přípravku Docetaxel STADA je minimální aspirovaný objem 2 ml roztoku premixu s obsahem docetaxelu 10 mg/ml, což odpovídá udávanému množství 20 mg na lahvičku.

2.2. Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml rozpouštědlo:lahvička 6 ml z čirého skla typu I s pryžovou zátkou potaženou fluoropolymerem a průhledným bezbarvým odtrhávacím (flip-off) víčkem.

Injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 1,5 ml roztoku (plnící objem 2,03 ml). Přidáním celého objemu lahvičky s rozpouštědlem k obsahu lahvičky s koncentrátem pro přípravu infuzního roztoku Docetaxel STADA je zaručena koncentrace premixu docetaxelu 10 mg/ml.

3. DOPORUČENÍ PRO BEZPEČNÉ ZACHÁZENÍ

Docetaxel STADA je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků docetaxel příslušnou opatrnost. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud se koncentrát Docetaxel STADA, roztok premixu nebo infuzní roztok dostane do kontaktu spokožkou, ihned ji omyjte důkladně mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát Docetaxel STADA, roztok premixu nebo infuzní roztok dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji opláchněte důkladně vodou.

4. PŘÍPRAVA K INTRAVENÓZNÍMU PODÁNÍ

4.1. Příprava premixu roztoku Docetaxel STADA (10 mg docetaxelu/ml)

4.1.1.Pokud uchováváte přípravek Docetaxel STADA v chladničce, vyjměte z ní požadované množství balení aponechte je po dobu 5 minut při pokojové teplotě (do 25°C).

4.1.2.Injekční stříkačkou s jehlou asepticky aspirujte z nakloněné lahvičky celý obsah rozpouštědla pro Docetaxel STADA.

4.1.3Vstříkněte celý obsah injekční stříkačky do odpovídající lahvičky Docetaxel STADA.

4.1.4.Vyjměte stříkačku s jehlou a promíchejte opakovaným překlápěním lahvičky v ruce po dobu nejméně 45 sekund. Netřepejte.

4.1.5.Ponechte lahvičku s premixem stát po dobu 5 minut při pokojové teplotě (do 25°C) a pak zkontrolujte,zda je roztok homogenní a čirý (napěnění je normální i po 5 minutách vzhledem k přítomnosti polysorbátu 80 ve směsi.)

Roztok premixu obsahuje docetaxel o koncentraci 10 mg/ml a měl by být použit okamžitě po přípravě.Chemická i fyzikální stabilita roztoku premixu byla prokázána po dobu 16 hodin, pokud je uchováván buď při teplotě mezi 2°C a 8°C nebo při teplotě do 25°C.

4.2. Příprava infuzního roztoku

4.2.1.Požadovaná dávka docetaxelu pro pacienta může vyžadovat více než 1 lahvičku s premixem. Na základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg, aspirujte za aseptických podmínek kalibrovanou injekční stříkačkou s jehlou odpovídající objem premixu, obsahující koncentraci docetaxelu 10 mg/ml z odpovídajícího počtu lahviček s premixem. Například dávka 140 mg docetaxelu vyžaduje 14 ml roztoku premixu.

4.2.2.Požadovaný objem premixu vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo lahve, obsahující buď 5 % roztok glukózy nebo 0,9 % infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml. Je-li požadována dávka vyšší než 200 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzního nosiče tak, aby nebyla překročena koncentrace docetaxelu 0,74 mg/ml.

4.2.3.Ručně promíchejte infuzní vak nebo lahev otáčivým pohybem.

4.2.4.Infuzní roztok Docetaxel STADA je třeba použít v průběhu 4 hodin. Podává se intravenózně zaaseptických podmínek v jednohodinové infuzi při pokojové teplotě (pod 25°C) a normálníchsvětelných podmínkách.

4.2.5.Stejně jako u všech parenterálních přípravků je třeba roztok premixu i infuzní roztok přípravku Docetaxel STADA před použitím vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno vyřadit.

5. LIKVIDACE

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

1

Příloha č. 1a) k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls238480/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička Docetaxel STADA 20mg/0,5 ml koncentrát obsahuje 20 mg docetaxelum (bezvodého)v 0,5 ml.

Jeden ml koncentrátu obsahuje 40 mg docetaxelum (bezvodého).Po rekonstituci koncentrátu rozpouštědlem obsahuje 1 ml výsledného roztoku 10 mg docetaxelum (bezvodého).

Pomocné látky:Jedna lahvička Docetaxel STADA 20mg/0,5ml koncentrát: 30,6 % (hm.) bezvodého etanoluJedna lahvička rozpouštědla: 2,6 % (hm.) bezvodého etanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku.Koncentrát je čirý, světle žlutý až hnědožlutý mírně viskózní roztok.Rozpouštědlo je čirý, světle žlutý až žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsuDocetaxel STADA v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčběnemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami.

Docetaxel STADA v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

Docetaxel STADA v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebometastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by mělazahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

Docetaxel STADA v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickýmkarcinomem prsu, u něhož je prokázána overexprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapiípro metastatické onemocnění.

2

Docetaxel STADA v kombinaci s capecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plicDocetaxel STADA je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícímnemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

Docetaxel STADA v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným,lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud pro totoonemocnění nebyli léčení chemoterapií.

Karcinom prostatyDocetaxel STADA v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludkuDocetaxel STADA v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě nemocných smetastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteřídosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krkuDocetaxel STADA je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxickéchemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka:Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomů žaludku a hlavy a krku jemožno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jakonapříklad dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden denpřed aplikací docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může býtprofylakticky podán G-CSF.U karcinomu prostaty je při současném podávání prednizonu nebo prednizolonu doporučenapremedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu(viz bod 4.4).

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsuV adjuvantní léčbě karcinomu prsu s pozitivními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2

podaného v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m

2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 jednou za 3

týdny, 6 cyklů (viz též Úprava dávky v průběhu léčby).K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním je doporučená dávkadocetaxelu 100 mg/m

2 v monoterapii. Při léčbě v první linii je docetaxel v dávce 75 mg/ m2 podáván v

kombinaci s doxorubicinem (50 mg/ m

2).

V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/ m

2 jednou za 3 týdny,

trastuzumab je podáván týdně. V klíčové studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující denpo první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení

3

infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a aplikacetrastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s capecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/ m

2 každé tři týdny, capecitabin

se podává v dávce 1 250 mg/ m

2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž

následuje týdenní přestávka. Viz souhrn údajů o přípravku capecitabin pro výpočet dávky capecitabinupodle plochy povrchu těla.

Nemalobuněčný karcinom plicPro nemocné léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučendocetaxel v dávce 75 mg/ m

2 bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/ m2 po dobu 30-

60 minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávkadocetaxelu 75 mg/ m

2 v monoterapii.

Karcinom prostatyDoporučená dávka docetaxelu je 75 mg/ m

2. Prednizon nebo prednizolon v dávce 5 mg dvakrát denně

perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludkuDoporučená dávka docetaxelu je 75 mg/ m

2 ve formě jednohodinové infuze, následované cisplatinou

75 mg/ m

2 ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-fluorouracil 750 mg/

m

2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze

cisplatiny.Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikovániantiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity by měl být profylaktickypoužit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krkuPacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Prosnížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčenídocetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika.• Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka Docetaxel STADA 75 mg/ m

2 v podobě 1-hodinové infuze

následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/ m

2 první den léčby, následované

kontinuální infuzí 5-fluorouracilu 750 mg/ m

2 za den po dobu pěti dní. Tento režim je podáván každé

3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.• Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku(SCCHN), (s technicky neresekabilním nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/ m

2 jako 1 hodinová intravenózní

infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m2 podanou jako 30-minutová až 3 hodinová infuze, následovaná 5-fluorouracilem 1000 mg/ m

2/den, formou kontinuální infuze ve dnech 1až 4. Toto

schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby:Obecně:Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm

3.

U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/ mm

3 po

dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferníneuropatii v průběhu léčby docetaxelem, by mělo být dávkování docetaxelu sníženo ze 100 mg/m

2 na

4

75 mg/m

2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 reaguje pacient

stejně, měla by být léčba ukončena.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu:V klíčové studii u nemocných, které měly adjuvantní léčbu pro karcinom prsu a které prodělalykomplikovanou neutropenii (včetně prolongované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce),bylo doporučeno použití G-CSF k profylaktickému pokrytí (dny 4 až 11) ve všech následnýchcyklech. Nemocné, které stále měly tuto nežádoucí reakci, by měly nadále dostávat G-CSF a dávkadocetaxelu by měla být snížena na 60 mg/m

2.

V klinické praxi se však neutropenie může objevit časněji. Použití G-CSF by mělo být indikováno nazákladě rizika neutropenie u nemocné a současných doporučení. U nemocných se stomatitidou stupně3 nebo 4 by měla být dávka redukována na 60 mg/m

2.

V kombinaci s cisplatinou:U nemocných léčených počáteční dávkou 75 mg/m

2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší

hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je < 25 000 buněk/ mm

3, nebo u

nemocných s výskytem febrilní neutropenie, nebo u nemocných se závažnou ne-hematologickoutoxicitou, je doporučeno snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m

2. Pro úpravu

dávek cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s capecitabinem:• Úprava dávek capecitabinu viz souhrn údajů o přípravku capecitabin.• Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další sériedocetaxelu a capecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a potépokračovat 100 % původní dávky.• Pokud se u nemocného podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat redukovanou dávkou docetaxelu 55 mg/m

2.

• V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 ukončete podávání docetaxelu.

Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem:Pokud dojde navzdory použití G-CSF k episodě febrilní neutropenie, prolongované neutropenie neboinfekce na základě neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 75 na 60 mg/m

2. Pokud

dojde i následně k episodám komplikované neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 60na 45 mg/m

2. V případě trombocytopenie stupně 4 by měla být dávka docetaxelu snížena ze 75 na 60

mg/m

2. Pacienti by neměli být léčeni následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí

na hodnotu > 1500 buněk/ mm

3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/ mm3. Pokud tyto toxicity

přetrvávají, ukončete léčbu (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelu v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Průjem stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%.Druhá epizoda: dále zredukujte docetaxel o 20%.

Průjem stupeň 4

První epizoda: zredukujte dávku docetaxelu a 5-FU o 20%.Druhá epizoda: přerušte léčbu.

Stomatitida/mukozitida stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%.Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU.Třetí epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Stomatitida

První epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU.

5

stupeň/mukozitida 4

Druhá epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu se řiďte příslušným souhrnem údajů o přípravku.

V úvodních SCCHN studiích u pacientů, u kterých se vyskytla (včetně prolongované neutropénie,febrilní neutropénie nebo infekce), bylo doporučeno použití G-CSF k profylaktickému pokrytí (např.den 6-15) ve všech následujících cyklech.

Zvláštní skupiny:Nemocní s poškozením jater:Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m

2 v monoterapii, je u

pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranicenormy (HHN) a současného zvýšení alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučenádávka docetaxelu 75 mg/m

2 (viz odstavce 4.4 a 5.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek HHN nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat.

V klíčové klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST> 1,5 x HHN společně s alkalickoufosfatázou > 2,5 x HHN a bilirubinem > 1 x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné sníženídávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou propacienty s jaterní nedostatečností léčené docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Děti a dospívající:Zkušenost u dětí je omezená.

Starší osoby:Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osobžádné zvláštní pokyny. Při užití kombinace s capecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a staršíchdoporučuje snížení úvodní dávky capecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku capecitabin).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/ mm

3.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s těžkým poškozením jater, protože zde nejsou k dispozicižádné údaje (viz body 4.2 a 4.4).

V platnosti jsou kontraindikace ostatních přípravků, pokud jsou s docetaxelem kombinovány.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálněpodaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) podobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt azávažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomemprostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzídocetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

6

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. K největšímu poklesu počtu neutrofilůdochází v průměru 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů spředchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, by se mělo provádětčasté monitorování úplného krevního obrazu. Pacientům by se měl docetaxel podávat znovu až povzestupu počtu neutrofilů na ≥ 1500 buněk/mm

3 (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie (< 500 buněk/mm

3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby

docetaxelem se doporučuje pro další cykly snížení dávky nebo použití příslušných symptomatickýchopatření (viz bod 4.2).U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilníneutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávaliprofylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo rizikokomplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie a infekce na základěneutropenie). Pacienti dostávající TCF by měli být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakcePacienti by měli být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedocházík hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málominut po počátku infuze docetaxelu. Měly by proto být k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze abronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebolokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze,bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčbydocetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivníreakce, by neměl být docetaxel znovu podáván.

Kožní reakceByl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla ) spolu s edémem s následnoudeskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy jako je vyrážka s následnou deskvamací vedoucí kpřerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutinPacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu jenutno pečlivě monitorovat.

Pacienti s poškozením jaterU pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m

2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových

transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázyvíce než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsoutoxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilníneutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenýmihodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2. Hodnoty JT by se měly

stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krátvyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími něž HHN nelze jiždoporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V klíčové klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x HHN společně s alkalickoufosfatázou > 2,5 x HHN a bilirubinem > 1 x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné sníženídávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován.V dalších indikacích nejsoudostupné žádné údaje pro pacienty s poškozením jater léčené docetaxelem v kombinaci.

Nemocní s poškozením ledvinNejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkým poškozením ledvin léčených docetaxelem.

7

Nervový systémRozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).

KardiotoxicitaU nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání,zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být střednětěžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8).

Pokud je nemocná kandidátkou léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měla by podstoupitvyšetření srdce. Srdeční funkce by dále měly být monitorovány v průběhu léčby (každé 3 měsíce), cožpomůže identifikovat nemocné, u kterých se může objevit srdeční dysfunkce. Podrobnosti viz souhrnúdajů o přípravku pro trastuzumab.

OstatníV průběhu terapie musí ženy i muži používat účinnou antikoncepci, muži pak ještě alespoň 6 měsícůpo skončení léčby (viz bod 4.6).

Tento přípravek obsahuje 9,6 objemových % etanolu (akoholu), to znamená až 1,3 g alkoholu v dávce. Toto množství je ekvivalentní 26 ml piva nebo 11 ml vína.Přípravek je škodlivý pro pacienty trpící alkoholizmem. Obsah alkoholu musí být vzat v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a u rizikových skupin pacientů jako jsou pacienti s onemocněním ledvin nebo s epilepsií.

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsuKomplikovaná neutropeniePokud se u nemocných projeví komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilníneutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakceSymptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropeniemohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyhodnocenya léčeny.

Městnavé srdeční selháníV průběhu léčby a dalšího sledování musí být nemocné monitorovány na přítomnost symptomůměstnavého srdečního selhání.

LeukémieU pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofofamidem (TAC) je kvůli riziku pozdnímyelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno následné hematologické sledování.

Nemocní s 4+ uzlinamiPoměr prospěch/riziko kombinace TAC nebyl u pacientek s 4+ uzlinami při průběžné analýze plnědefinován (viz bod 5.1).

Starší nemocníPro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných > 70 let nejsoudostupná žádná data.

Ve studii s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocnýchléčených docetaxelem jednou za 3 týdny je incidence poškození nehtů o ≥ 10 % vyšší u nemocných vevěku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferníchotoků byla o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími než 65 let.

8

Ve studii s karcinomen žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie III. fáze a 79pacientů v části studie II. fáze) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem, 74pacientů bylo ve věku 65 let nebo starší a 4 pacienti byli ve věku 75 nebo starší. V porovnání smladšími pacienty byla incidence závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší.Incidence následujících nežádoucích účinků (všech stupňů): letargie, stomatitis, infekce na základěneutropenie s frekvencí ≥ 10 % byla vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání smladšími pacienty.Starší pacienti léčení TCF by měli být pečlivě monitorováni.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek,které indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopnykompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, terfenadin, ketokonazol, erytromycin atroleandomycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protožeexistuje potenciální nebezpečí významné interakce.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současněpodávanými léčivými přípravky nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevněvázanými na proteiny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin,salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podánídexametazonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současnýmpodáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezidocetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 %vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednizonu byla sledována u nemocných s metastatickýmkarcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednizonu je známo, že CYP3A4indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel by měl být podáván s opatrností u pacientů, kteří současně dostávají silné inhibitoryCYP3A4 (např. inhibitory proteázy jako je ritonavir, azolová antimykotika jako je ketokonazol neboitrakonazol). Studie lékových interakcí provedená u pacientů léčených ketokonazolem a docetaxelemukázala, že clearance docetaxelu byla působením ketokonazolu snížena na polovinu, pravděpodobněproto, že metabolismus docetaxelu zahrnuje CYP3A4 jako hlavní (jedinou) metabolickou dráhu.Dokonce i při nižších dávkách se může vyskytnout nižší tolerance docetaxelu.

4.6 Těhotenství a kojení

O podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je upotkanů a králíků jak embryotoxický, tak fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jinécytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotnýmženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud není jasná indikace.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce:Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutno zabránitotěhotnění a že v případě, kdy k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Během léčby musí být užívána účinná antikoncepce.V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může ovlivnit mužskou plodnost (viz bod5.3). Proto by muži léčení docetaxelem neměli během léčby a ještě dalších 6 měsíců po ukončeníléčby počít dítě, a před léčbou by měli zvážit možnost konzervace spermatu.

9

Kojení:Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučována do mateřského mléka. Vzhledem kpotenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapiedocetaxelem kojení přerušit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinkyNežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:• 1312 a 121 nemocných léčených pouze docetaxelem v dávce 100 mg/m

2, respektive 75 mg/m2.

• 258 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem.• 406 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou.• 92 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem.• 255 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s capecitabinem.• 332 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem (jsouuvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).• 744 nemocných, kteří dostali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsouuvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).• 300 nemocných s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).• 174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národníhoústavu pro zhoubné nádory“ (NCI Common Toxicity Criteria) (stupeň 3 = G3, stupeň 3-4 = G3/4,stupeň 4 = G4) a termíny COSTART. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10);časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky samotného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; Střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvánítěžké neutropenie (< 500 buněk/mm

3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nausea, zvracení, stomatitis,

průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnostnežádoucích účinků docetaxelu může být zvýšena.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které sevyskytly ve ≥ 10 %. Byla zvýšená incidence závažných nežádoucích účinků (40 % versus 31 %) anežádoucích účinků stupně 4 (34 % versus 23 %) při kombinaci s trastuzumabem ve srovnání s léčboudocetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s capecitabinem ve studii fáze III u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčbyantracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (≥ 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou(viz Souhrn údajů o přípravku capecitabin).

U docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:Poruchy imunitního systémuHypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a bylyvětšinou mírné až středně těžké. Nejčastěji byly zaznamenány návaly horka, vyrážka se svěděnímnebo bez svědění, pocit tlaku na hrudníku, bolesti v zádech, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné

10

reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou čierytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systémuRozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až středníneurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení.Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáněByly pozorovány reversibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakcebyly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetněsyndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázenésvěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často bylyzaznamenány závažné reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly kpřerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačujehypo- nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceLokální reakce v místě infuze byly většinou mírné a vyskytly se ve formě hyperpigmentace, zánětu,zarudnutí nebo suchosti pokožky, flebitis nebo extravazátu a otoku žil.Retence tekutin zahrnuje případy jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek,perikardiální výpotek, ascites a přírůstek hmotnosti. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve nadolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem hmotnosti o 3 kg nebo více. Retencetekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Docetaxel 100 mg/m² podávaný samostatně:

Třídy orgánovýchsystémů podledatabáze MedDRA

Velmi časté nežádoucíúčinky≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucíúčinky ≥ 1 až < 10 %pacientů

Méně časté nežádoucíúčinky ≥ 0,1 až < 1 %pacientů

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7%; včetně

sepse

a

pneumonie, fatální v 1,7%)

Infekce spojené s G4 neutropenií (G3/4: 4,6%)

Poruchy

kreve

a

lymfatického systému

Neutropenie (G4:76,4%); Anémie (G3/4: 8,9%);Febrilní neutropenie

Trombocytopenie (G4: 0,2%)

Poruchy imunitníhoSystému

Hypersenzitivita (G3/4:5,3 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy

nervového

systému

Periferní

senzorická

neuropatie (G3: 4,1 %); Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 4 %); Dysgeusie

(závažná:

0,07 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7 %)

Srdeční selhání

Cévní poruchy;

Hypotenze; Hypertenze; Hemoragie

Cévní poruchy;

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe (těžká: 2,7%)

11

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida

(G3/4:

5,3%);Průjem

(G3/4:

4%);

Nauzea (G3/4: 4%); Vomitus (G3/4: 3%)

Zácpa

(těžká:0,2%);

Bolesti břicha (těžké: 1%); Gastrointestinální krvácení (těžké: 0,3%)

Ezofagitida

(těžká:

0,4%)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 5,9%); Poruchy růstu nehtů (těžké: 2,6%)

Poruchy

svalové

a

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáně

Myalgie (závažná: 1,4%) Artralgie

Celkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

Retence

tekutin

(závažná:

6,5

%);

Astenie (těžká 11,2 %); Bolest

Lokální

reakce

po

podání; Bolest na hrudi nekardiálního

původu

(závažná 0,4 %)

Vyšetření

G3/4 Vzestupbilirubinu v krvi(5 %);G3/4 Vzestupalkalické fosfatázy vkrvi (< 4 %);G3/4 Vzestup AST(< 3 %);G3/4 Vzestup ALT(< 2 %)

Poruchy krve a lymfatického systému :Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systému:Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % nemocných s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem vdávce 100 mg/m

2 v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní, 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních v během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m

2 a střední

doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retenceje pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/ m

2) u nemocných s premedikací, v porovnání s

nemocnými bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/ m

2); retence byla však popsána

také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Docetaxel 75 mg/m² podávaný samostatně:

Třídy orgánových systémůpodle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až< 10 % pacientů

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 54,2 %); Anemie

(G3/4:

10,8

%);

Trombocytopenie (G4: 1,7 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita ( nezávažná)

12

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní

senzorická

neuropatie(G3/4: 0,8 %)

Periferní

motorická

neuropatie(G3/4: 2,5 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (nezávažné)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 3,3%); Stomatitida

(G3/4:

1,7%);

Vomitus (G3/4: 0,8%); Průjem (G3/4: 1,7%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)

Poruchy nehtů (závažné 0,8 %)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie

(závažná

12,4

%);

Retence tekutin (závažná 0,8 %); Bolest

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (<2 %)

Docetaxel 75 mg/m²v kombinaci s doxorubicinem:

Třídy

orgánových

systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucíúčinky≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Méně časté nežádoucí účinky ≥ 0,1 až < 1 %pacientů

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 7,8%)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G4:

91,7%); Anemie (G3/4: 9,4%); Febrilní

neutropenie;

Trombocytopenie (G4:0,8 %)

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,2%)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy

nervového

systému

Periferní

sensorická

neuropatie (G3: 0,4 %)

Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 0,4%)

Srdeční poruchy

Srdeční selhání; Arytmie (nezávažná);

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 5 %); Stomatitida

(G3/4:

7,8%); Průjem (G3/4: 6,2%); Zvracení (G3/4: 5%); Zácpa

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie; Poruchy nehtů (závažné 0,4 %); Kožní

reakce

(nezávažné)

Poruchy

svalové

a

Myalgie

13

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáněCelkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

Astenie (závažná 8,1%); Retence tekutin (těžká 1,2 %); Bolest

Lokální

reakce

po

podání

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (< 2,5 %); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (< 2,5 %)

G3/4 Vzestup AST(< 1 %); G3/4 Vzestup ALT(< 1 %)

Docetaxel 75 mg/m²v kombinaci s cisplatinou:

Třídy

orgánových

systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Méně časté nežádoucí účinky ≥ 0,1 až < 1 % pacientů

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7%)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G4:

51,5%); Anemie (G3/4: 6,9%); Trombocytopenie(G4:0,5 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersensitivita (G3/4: 2,5%)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Poruchy

nervového

systému

Periferní

senzorická

neuropatie (G3: 3,7%); Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 2%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7 %);

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Hypotenze (G3/4: 0,7%)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 9,6%); Vomitus (G3/4: 7,6%); Průjem (G3/4: 6,4%); Stomatitida (G3/4: 2%)

Zácpa

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie; Poruchy nehtů (závažné: 0,7 %); Kožní reakce (G3/4: 0,2 %)

Poruchy

svalové

a

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáně

Myalgie (těžká: 0,5%)

Celkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

Astenie (těžká 9,9 %); Retence tekutin (závažná 0,7 %); Horečka (G3/4: 1,2 %)

Lokální

reakce

po

podání; Bolest

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (2,1 %); G3/4 Vzestup ALT (1,3

G3/4

Vzestup

AST

(0,5%); G3/4 Vzestup alkalické

14

%)

fosfatázy v krvi (0,3 %)

Docetaxel 100 mg/m²v kombinaci s trastuzumabem:

Třídy

orgánových

systémů

podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 32 %); Febrilní

neutropenie

(včetně

neutropenie spojené s horečkou a užíváním

antibiotik)

nebo

neutropenická sepse

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Poruchy nervového systému

Parestezie;

Bolesti

hlavy;

Dysgeusie; Hypestezie

Poruchy oka

Zvýšené slzení; Konjunktivitida

Srdeční poruchy

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Lymfedém

Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy

Epistaxe;

Faryngolaryngeální

bolest; Nazofaryngitida; Dyspnoe; Kašel; Rýma

Gastrointestinální poruchy

Nausea; Průjem; Zvracení; Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie; Bolesti břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Erytém;

Vyrážka;

Poruchy nehtů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie; Artralgie; Bolest v končetinách; Bolest kostí; Bolest zad

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie; Periferní edém; Pyrexie; Únava; Zánět sliznice; Bolest; Onemocnění podobné chřipce; Bolest na hrudi; Třesavka

Letargie

Vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

Srdeční poruchy:Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří dostali docetaxel strastuzumabem v porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem. V rameni sdocetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, vrameni se samotným docetaxelem to bylo 55 % nemocných.

Poruchy krve a lymfatického systému:Velmi časté: Hematologická toxicita byla u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelemzvýšena ve srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % versus 22 % - dleNCICTC kriterií). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxelpodávaný samostatně v dávce 100 mg/m

2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 %

stupně 4, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilníneutropenie/neutropenické sepse byla rovněž zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem adocetaxelem (23 % versus 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem).

Docetaxel 75 mg/m²v kombinaci s capecitabinem:

Třídy

orgánových

systémů Velmi časté nežádoucí účinky ≥ Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až <

15

podle databáze MedDRA

10 % pacientů

10 % pacientů

Infekce a infestace

Kandidóza úst (G3/4: < 1 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 63 %); Anemie (G3/4: 10 %)

Trombocytopenie (G3/4: 3 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 1 %); Snížení chuti k jídlu

Dehydratace (G3/4: 2 %)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4: < 1 %); Parestesie (G3/4: < 1 %)

Závraťe; Bolest hlavy (G3/4: < 1 %); Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngolaryngeální bolest (G3/4: 2 %)

Dyspnoe (G3/4: 1 %); Kašel (G3/4: < 1 %); Epistaxe (G3/4: < 1 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 18 %); Průjem (G3/4: 14 %); Nausea (G3/4: 6 %); Zvracení (G3/4: 4 %); Zácpa (G3/4: 1 %); Bolest břicha (G3/4: 2 %); Dyspepsie

Bolest v nadbřišku; Sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom

“ruka-noha“

(G3/4:

24%) Alopecie (G3/4: 6 %); Poruchy nehtů (G3/4: 2 %)

Dermatitida; Erytematózní vyrážka (G3/4: < 1 %); Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 2 %);Artralgie (G3/4: 1 %)

Bolest končetin (G3/4: < 1 %); Bolest zad (G3/4: 1 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4: 3 %); Pyrexie

(G3/4:

1

%);

Únava/slabost (G3/4: 5 %); Periferní edém (G3/4: 1 %)

Letargie; Bolest

Vyšetření

Úbytek hmotnosti; G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi(9%)

Docetaxel 75 mg/m²v kombinaci s prednisonem a prednizolonem:

Třídy

orgánových

systémů

podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3%)

Poruchy krve a lymfatickéhosystému

Neutropenie (G3/4: 32 %); Anemie (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopenie; (G3/4: 0,6%); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2 %); Dysgeusie (G3/4: 0 %)

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0 %)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)

Srdeční poruchy

Snížení funkce levé komory srdeční (G3/4: 0,3 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe (G3/4: 0 %); Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);

16

Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4 %); Průjem (G3/4: 1,2 %); Zvracení

(G3/4:

1,2

%),

Stomatitida/Faryngitida

(G3/4:

0,9%);

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poruchy nehtů (nezávažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3 %); Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava (G3/4: 3,9 %); Retence tekutin (těžká 0,6 %)

Docetaxel 75 mg/m²v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem:

Třídy

orgánových

systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 %pacientů

Méně časté nežádoucí účinky ≥ 0,1 až < 1 %pacientů

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,2 %); neutropenická infekce. Nevyskytlo se žádné úmrtí na sepsi.

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Anemie (G3/4: 4,3 %); Neutropenie

(G3/4:

65,5%); Trombocytopenie (G3/4: 2,0 %); Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,1%)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 2,2 %)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie (G3/4: 0,7%); Periferní

sensorická

neuropatie (G3/4: 0 %)

Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 0 %)Neurokortikální (G3/4: 0,3 %); Neurocerebrální (G3/4: 0,1 %)

Synkopa (G3/4: 0 %)

Poruchy oka

Poruchy

tvorby

slz

(G3/4:

0,1

%);

Konjunktivitida (G3/4: 0,3 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,1 %); Městnavé srdeční selhání

Cévní poruchy

Vazodilatace

(G3/4:

0,9%)

Hypotense (G3/4: 0 %)

Flebitida (G3/4: 0 %); Lymfedém (G3/4: 0 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 5,1 %); Stomatitida

(G3/4:

7,1%); Zvracení (G3/4: 4,3%);

Bolest břicha (G3/4: 0,5%)

Kolitida/enteritida/rozsáhlá perforace střeva

17

Průjem (G3/4: 3,2%); Zácpa (G3/4: 0,4 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie; Toxicita kůže (G3/4: 0,7 %); Poruchy nehtů (G3/4: 0,4 %)

Poruchy

svalové

a

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,8 %); Artralgie (G3/4: 0,4%)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorea

Celkové

a

jinde

nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Astenie (G3/4: 11 %); Horečka (G3/4: 1,2 %); Periferní edém (G3/4: 0,4 %)

Vyšetření

Úbytek nebo přírůstek hmotnosti (G3/4: 0,3 %)

Srdeční poruchy:Bylo hlášeno rovněž městnavé srdeční selhání (2,3 % při mediánu následného sledování 70 měsíců).Jedna nemocná v každém rameni zemřela na srdeční selhání.

Poruchy nervového systému:Periferní sensorická neuropatie přetrvávala při střední době sledování 55 měsíců u 9 ze 73 nemocných,u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie.

Poruchy kůže a podkoží:Alopecie přetrvávala při střední době sledování 55 měsíců u 22 ze 687 nemocných, které měly alopeciipři ukončení chemoterapie.

Celkové poruchy a lokální reakce po podání:Periferní edém přetrvával při střední době sledování 55 měsíců u 18 ze 112 nemocných, které mělyperiferní edém při ukončení chemoterapie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:Amenorhea přetrvávala při střední době následného sledování 55 měsíců u 133 z 233 nemocných,které měly amenorheu při ukončení chemoterapie.

Docetaxel 75 mg/m²v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem u adenokarcinomu žaludku:

Třídy

orgánových

systémů

podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Infekce a infestace

Neutropenická infekce; Infekce (G3/4: 11,7 %).

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie

(G3/4:

20,9

%);

Neutropenie (G3/4: 83,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 8,8 %); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 11,7 %)

Poruchy nervového systému

Periferní sensorická neuropatie (G3/4: 8,7 %)

Závrať (G3/4: 2,3 %); Periferní motorická neuropatie

18

(G3/4: 1,3 %)

Poruchy oka

Zvýšená tvorba slz (G3/4: 0 %)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4: 0%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 1,0 %).

Gastrointestinální poruchy

Průjem (G3/4: 19,7 %); Nausea (G3/4: 16 %); Stomatitida (G3/4: 23,7 %); Zvracení (G3/4: 14,3 %)

Zácpa (G3/4: 1,0 %); Bolest břicha (G3/4: 1,0 %); Esofagitis/poruchapolykání/bolesti

při

polykání

(G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0 %)

Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7%); Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%); Exfoliace kůže (G3/4: 0%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 19,0 %); Horečka (G3/4: 2,3 %); Retence tekutin (závažná/život ohrožující: 1 %)

Poruchy krve a lymfatického systému:Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe GCSF (viz bod 4.2).

Docetaxel 75 mg/m²v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (u karcinomu hlavy a krku):• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

≥

10

%

pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Méně časté nežádoucí Účinky ≥ 0,1 až < 1 % pacientů

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 6,3 %); Neutropenická infekce

Novotvary

benigní,

maligní a blíže neurčené (zahrnující

cysty

a

polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve alymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 76,3 %); Anemie (G3/4: 9,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 5,2 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/Parosmie; Periferní

senzorická

neuropatie (G3/4:0,6 %)

Závraťe

Poruchy oka

Zvýšená tvorba slz; Zánět spojivek

Poruchy

ucha

a

labyrintu

Poruchy sluchu

Srdeční poruchy

Ischemie myokardu (G3/4: Arytmie (G3/4: 0,6 %)

19

1,7 %);

Cévní poruchy

Žilní poruchy (G3/4: 0,6%)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 0,6 %); Stomatitida (G3/4: 4,0 %); Průjem (G3/4: 2,9 %); Zvracení (G3/4: 0,6 %)

Zácpa; Ezofagitida/porucha polykání/bolesti

při

polykání (G3/4: 0,6 %); Bolest břicha; Dyspepsie; Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,6 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 10,9 %) Svědivá vyrážka;

Suchá kůže; Olupování kůže (G3/4: 0,6 %)

Poruchy

svalové

a

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

Celkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 3,4%); Horečka (G3/4: 0,6 %); Retence tekutin; Edém

Vyšetření

Přírůstek hmotnosti

• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 324)

Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

≥

10

%

pacientů

Časté

nežádoucí

účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Méně časté nežádoucí účinky≥ 0,1 až < 1 % pacientů

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 1,2 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 83,5 %); Anémie (G3/4: 12,4 %); Trombocytopenie(G3/4: 4,0 %); Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 12,0 %)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/Parosmie (G3/4: 0,4 %); Periferní

senzorická

neuropatie (G3/4: 1,2%)

Závrať (G3/4: 2,0 %); Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 0,4 %)

Poruchy oka

Zvýšená tvorba slz

Zánět spojivek

Poruchy

ucha

a

labyrintu

Poruchy slyšení (G3/4: 1,2 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 2,0 %)

Ischemie myokardu

Cévní poruchy

Žilní poruchy

20

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 13,9 %); Stomatitida (G3/4: 20,7 %); Zvracení (G3/4: 8,4 %); Průjem (G3/4: 6,8%); Ezofagitida/porucha polykání/ bolesti při polykání (G3/4: 12,0 %); Zácpa (G3/4: 0,4 %)

Dyspepsie (G3/4: 0,8 %); Gastrointestinální bolest (G3/4:

1,2

%);

Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,4 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0 %); Svědivá vyrážka

Suchá kůže; Olupování kůže

Poruchy

svalové

a

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,4 %)

Celkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 4,0 %); Pyrexie (G3/4: 3,6 %); Retence tekutin (G3/4: 1,2 %); Edém (G3/4: 1,2 %)

Vyšetření

Úbytek hmotnosti

Přírůstek hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti:Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy):V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapiíbyly zaznamenány velmi vzácné případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému:Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášenadiseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému:Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému:Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakcese někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka:Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom),které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti.Tyto poruchy byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení skonjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením.

Poruchy ucha a labyrintu:Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy:Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy:Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

21

Vzácně byly zaznamenány akutní syndromy respirační tísně, intersticiální pneumonie a plicní fibrózy.U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumónie.

Gastrointestinální poruchy:Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace,ischemická kolitis, kolitis a neutropenická enterokolitis. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebostřevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest:Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existujícíjaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jakoerythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická kožní nekrolýza, na jejichž vzniku se všakmohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změnypodobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém.

Celkové poruchy a lokální reakce po podání:Vzácně byla zaznamenána „recall“ reakce.Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace aplicní edém byly zaznamenány výjimečně.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno málo zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. Vpřípadě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivěmonitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucíchúčinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferníneurotoxicita a mukozitida. Pacient by měl být léčen G-SCF co nejrychleji po zjištění předávkování.V případě potřeby by měla být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxany, kód ATC: L01CD02.

Preklinická dataDocetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňujícíjejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu namikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná provitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidskýmnádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxeldosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylozjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množstvíp-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý nadávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilýmmyším a lidským transplantovaným tumorům.

22

Klinická dataKarcinom prsuDocetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba.

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčběnemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesnévýkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtupozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m

2 v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/ m2 (rameno

TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/ m

2 následovaným fluorouracilem 500 mg/ m2 a cyklofosfamidem

500 mg/ m

2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl

aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilníneutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávalyantibiotickou profylaxi – ciprofloxacin 500 mg p.o dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu desetidní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitouestrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu 5 let.Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 %nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC.

Průběžná analýza byla provedena při střední době sledování 55 měsíců. Bylo prokázáno významnědelší beznádorové přežití v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů v 5 letechbyla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (25 % versus 32 %),to znamená absolutní redukci rizika o 7 % (p = 0,001). Celkové přežití 5 let bylo rovněž významněvyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (87 versus 81 %), to znamená absolutní redukci rizika úmrtí o6 % (p = 0,008). Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivnědefinovaných hlavních prognostických faktorů:

Beznádorové přežití

Celkové přežití

Podskupina nemocných

Počet nemocných

Poměr rizik*

95% CI

p =

Poměr rizik*

95% CI

p =

Počet pozitivních uzlinCelkem

745

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91

0,008

1-3

467

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

4+

278

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím vesrovnání s FAC.

Při průběžném vyhodnocení nebyl prokázán prospěšný účinek TAC u nemocných se 4 a vícepozitivními uzlinami (37 % populace), tento efekt je méně výrazný než u nemocných s 1-3 pozitivnímiuzlinami. Poměr prospěch/riziko nebyl u nemocných s 4 a více pozitivními uzlinami v tomto stádiuanalýzy plně definován.

Docetaxel v monoterapiiByly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícíhokarcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m

2 každé 3 týdny.

U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m

2 každé

3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil všakprocento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23

23

týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15nemocných byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního srdečníhoselhání).

U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C avinblastin (12 mg/ m

2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi

(33 % versus 12 %, p = < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004)a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profiluzaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu spaklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeniantracyklíny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/ m

2jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/ m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly

podávány každé 3 týdny.Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdilně ovlivněn (32 % vs 25 %, p = 0;10),docetaxel prodloužil median doby do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medianpřežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03).Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) vesrovnání s paklitaxelem (23,0 %).

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinemByla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčenýmmetastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/ m

2) a docetaxel (75

mg/ m

2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/ m2) s cyklofosfamidem (600 mg/ m2)

(rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.• Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 %CI: 33,4 – 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95 %CI 27,4 – 36,0) v rameni AC.• Celkové procento odpovědí (overall response rate – ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 %CI: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95 %CI: 39,8 – 53,2) v rameni AC.

V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %),febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %)astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameniAC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyššíincidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní poklesejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF o ≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT(městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdečníselhání). V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby anásledného sledování porovnatelná a stabilní.

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem:Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu soverexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylorandomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel (100 mg/m

2) s trastuzumabem nebo bez

něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel strastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantníléčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii bylaimunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací

24

(FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab

1

N = 92

Docetaxel

1

N = 94

Procento odpovědi (95 % CI)

61% (50 - 71)

34% (25 - 45)

Střední doba trvání odpovědi (měsíce) (95 % CI)

11,4 (9,2 - 15,0)

5,1 (4,4 - 6,2)

Střední doba do progrese (TTP) (měsíce) (95 % CI)

10,6 (7,6 - 12,9)

5,7 (5,0 - 6,5)

Střední doba přežití (měsíce) (95 % CI)

30,5

2 (26,8 – ne)

22,1

2 (17,6 - 28,9)

TTP= čas k progresi; “ne” – nestanoveno nebo dosud nedosaženo.

1 Analýza celého souboru (intent-to-treat)

2 Odhadovaná střední doba přežití

Docetaxel v kombinaci s capecitabinemData jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu vkombinaci s capecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícímkarcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/m

2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a

capecitabin (1250 mg/ m

2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256

nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/ m

2 v jednohodinové

intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a capecitabin(p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + capecitabin) versus 352 dní (docetaxelsamotný).Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 %(docetaxel + capecitabin) versus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progreseonemocnění byla delší u kombinace docetaxel + capecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progresebyla 186 dní (docetaxel + capecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) acelkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m

2 než u nejlepší podpůrné léčby

(best supportive care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší udocetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/ m

2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba

morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu konemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědibyla 26,1 týdne.

Docetaxel v kombinaci s platinou u nemocných dříve chemoterapií neléčenýchDo studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádiaIV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčenichemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m

2 v

jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m

2 podané během 30 – 60

minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m

2 v jednohodinové infuzi v kombinaci

s karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 – 60 minut každé tři týdny,nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m

2 aplikovaným po dobu 6 – 10 minut v den 1, 8, 15, 22 s

následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m

2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány v

25

tabulce:

Tcisn = 408

Vcisn = 404

Statistická analýza

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

Poměr rizika : 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1342]*

jednoleté přežití (%) 46

41

Léčebný rozdíl: 5,4% [95 % CI: -1,1; 12,0]

Celkové

přežití

(primární cíl):

dvouleté přežití (%)

21

14

Léčebný rozdíl: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032[95 % CI: 0,876; 1,216]

Celkové procento odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocněnía oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníkůEuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dleKarnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro rameno docetaxel /karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána ani ekvivalence,ani horší efektivita.

Karcinom prostatyBezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u nemocných skarcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizovanémulticentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesnévýkonnosti dle Karnovského KPS ≥ 60 do následujících ramen:• Docetaxel 75 mg/m

2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

• Docetaxel 30 mg/ m

2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

• Mitoxantron 12 mg/ m

2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrátdenně podávaným kontinuálně.

U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delšícelkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované vrameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem smitoxantronem. Výsledky efektivity docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následujícítabulce:

Cílová hodnota

Docetaxel každé 3 týdny

Docetaxel

každý

týden

Mitoxantron každé 3 týdny

Počet pacientů Střední doba přežití (měsíce) 95 % CI Poměr rizik95 % CIHodnota p†*

33518,9(17,0 - 21,2)0,761(0,619 - 0,936)0,0094

33417,4(15,7 - 19,0)0,912(0,747 - 1,113)0,3624

33716,5(14,4 - 18,6)------

Počet pacientů Procento PSA** odpovědi95 % CI Hodnota p*

29145,4(39,5 - 51,3)0,0005

28247,9(41,9 - 53,9)< 0,0001

30031,7(26,4 - 37,3)--

Počet pacientů Procento snížení bolesti (%) 95

15334,6

15431,2

15721,7

26

% CI Hodnota p*

(27,1 - 42,7)0,0107

(24,0 - 39,1)0,0798

(15,5 - 28,9)--

Počet pacientů Procento odpovědi nádoru (%)95 % CI Hodnota p*

14112,1(7,2 - 18,6)0,1112

1348,2(4,2 - 14,2)0,5853

1376,6(3,0 - 12,1)--

†Stratifikovaný log rank test*Práh statistické významnosti=0,0175**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostníprofil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné budepodávání docetaxelu každý týden přínosnější. V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.

Adenokarcinom žaludkuKe zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomenžaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií prometastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem byloléčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m

2 v den 1) v kombinaci s

cisplatinou (C) (75 mg/ m

2 v den 1) a 5-fluorouracilem (F) (750 mg/ m2 denně po dobu 5 dní) nebo

cisplatinou(100 mg/ m

2 v den 1) a 5-fluorouracilem (1000 mg/ m2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu

léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF.Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1 - 16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1 -12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním endpointem Snížení rizika u progrese bylo32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková dobapřežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxel v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCF N= 221

CF N= 224

Medián TTP (měsíce)(95 %CI)

5,6 (4,86 - 5,91)

3,7 (3,45 - 4,47)

Podíl rizika(95 %CI) *p-hodnota

1,473

(1,189 - 1,825)

0,0004

Medián přežití (měsíce) (95 %CI) Dvouletý předodhad (%)

9,2 (8,38 - 10,58) 18,4

8,6 (7,16 - 9,46)8,8

Podíl rizika(95 %CI) *p-hodnota

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

Poměr

celkové

odpovědi

(CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-value

0,0106

Progresivní onemocnění jako celková nejlepší odpověď (%)

16,7

25,9

* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CFramenem.

27

Analýza aktualizace doby přežití provedená a při follow-upu s mediánem doby 41,6 měsíců, dáleneprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCFrežimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem follow-upu.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěchTCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deterioracecelkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímuzhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy akrku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323).V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostnímstavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byliléčeni docetaxelem (T) 75 mg/m

2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/ m2 následovanou 5-

fuorouracilem (F) 750 mg/ m

2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo

aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥ 25 % redukce v dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, byli ozářeni.Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/ m

2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 1000

mg/ m

2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že

byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (≥ 25 % redukce velikostidvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů amaximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogradovalo, po dobu 7týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT. Lokální radiační terapie byla provedena buďs konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 – 70 Gy) neboakcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálníminterfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celkovádávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena pochemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxiciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantnědelší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovýmmediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší veprospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizikamortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně

pokročilým SCCHN (Intent to- treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel +Cis + 5-FU N = 177

Cis + 5-FUN = 181

11,4(10,1 - 14,0)

8,3(7,4 - 9,1)

Medián přežití bez další progrese (měsíce) (95 %CI)Upravený poměr rizika(95 %CI)*p- hodnota

0,70

(0,55 - 0,89)

0,0042

18,6(15,7 - 24,0)

14,5 (11,6 - 18,7)

Medián přežití (měsíce) (95 %CI)Poměr rizika(95 %CI)**p- hodnota

0,72

(0,56 - 0,93)

0,0128

28

Nejlepší

celková

odpověď

na

chemoterapii (%) (95 % CI)

67,8(60,4 - 74,6)

53,6(46,0 - 61,0)

***p- hodnota

0,006

Nejlepší celková odpověď na léčbu ve studii[chemoterapie +/- radioterapie] (%) (95%CI)

72,3(65,1 - 78,8)

58,6(51,0 - 65,8)

***p- hodnota

0,006

n = 12815,7(13,4 - 24,6)

n = 10611,7(10,2 - 17,4)

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ± radioterapii (měsíce) (95 %CI)Poměr rizika(95 %CI)**p-hodnota

0,72

(0,52 - 0,99)

0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU*Cox v model ( s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PS WHO)**Logrank test*** Chi-square test

Parametry kvality životaU nemocných, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, vporovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosuHodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči,schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání sPF. Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi vporovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovaloadekvátní zvládnutí bolesti.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost aúčinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomemhlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHOvýkonnostním stavem 0 až 1, randomizováni do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů,jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budouoperací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnostibylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti vrameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovanýcisplatinou (P) 100 mg/m², podanou jako 30-minutová až tříhodinová infuze, následovanoukontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne 1 do 4. dne 4. Cykly seopakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostalichemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu(P) 100 mg/m² v 30-minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózníinfuzí 5- fluorouracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdnycelkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogradovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčenichemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny ane později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7- týdenníchemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinovéinfuze do maximálního počtu 7 dávek.. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem spoužitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy).

29

Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylaktickyantibiotika.Primární cíl studie, celkové přežití, (OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058)vrameni s docetaxelem, než v rameni PF (medián OS: 70.,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizikasmrti v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95 % confidence interval (CI) = 0,54-0,90) vcelkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese, ( PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35.,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56- 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním

karcinomem hlavy a krku , SCCHN (Intent-to-Treat Analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU N = 255

Cis + 5-FU N = 246

70,6(49,0 - NA)

30,1(20,9 - 51,5)

Medián celkového přežití (měsíce)(95 % CI)Poměr rizika: (95 % CI)*p - hodnota

0,70

(0,54 - 0,90)

0,0058

35,5(19,3 - NA)

13,1(10,6 - 20,2)

Medián PFS (měsíce)(95 % CI)Poměr rizika:(95 % CI)**p - hodnota

0,71

(0,56 – 0,90)

0,004

71,8(65,8 - 77,2)

64,2(57,9 - 70,2)

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na chemoterapii (%)(95 % CI)***p -hodnota

0,070

76,5(70,8 - 81,5)

71,5(65,5 - 77,1)

Nejlepší celková odpověď (CR + PR)

na

léčbu

ve

studii

[chemoterapie

+/-

chemoradioterapie] (%)(95 %CI)***p - hodnota

0,209

Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluorouracil* nepřizpůsobený log-rank test** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání***Chi square test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnáváníNA-neuvádí se

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky20 až 115 mg/m

2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému

farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhátřetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu. Popodání dávky 100 mg/ m

2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické

hladiny 3,7 μg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.μg/ml. Střední hodnotycelotělové clearance byly 21 l/h/ m

2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl celotělové

clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny plazmy.

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem

14C. Docetaxel

byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterovéskupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu

30

prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity avelmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokineticképarametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fázeI. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta. U malého počtupacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškozeníjaterních funkcí (hodnoty ALT, AST ≥ 1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalickéfosfatázy ≥ 2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod4.2). Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a propacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladinydoxorubicinolu

(metabolit

doxorubicinu).

Farmakokinetika

docetaxelu,

doxorubicinu

a

cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Studie fáze I hodnotící efekt capecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádnývliv capecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC) ani vlivdocetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu capecitabinu 5’-DFUR.

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii.Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podánísamotné cisplatiny.

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu u 12 pacientů se solidními nádorynemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikacídexametazonem byl studován u 42 nemocných. Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu nafarmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiKarcinogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberacechromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebove zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsouv souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxelmůže poškozovat samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Koncentrát:polysorbát 80bezvodý etanolmonohydrát kyseliny citronovécitrát sodnýkyselina chlorovodíkovávoda na injekci

31

Rozpouštědlo:polysorbát 80bezvodý etanolvoda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsouuvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Koncentrát a rozpouštědlo: 3 roky

Roztok premixu: Byla prokázána chemická i fyzikální stabilita po dobu 16 hodin, pokud je uchováván buď při teplotě mezi 2°C a 8°C nebo při teplotě 25 °C.

Infuzní roztok: Byla prokázána chemická i fyzikální stabilita po dobu 4 hodin, pokud je uchováván při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být premix a infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatel, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C nebo pod 2°C.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Jedno balení obsahuje:• jednu injekční lahvičku koncentrátu Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml koncentrát a• jednu injekční lahvičku rozpouštědla Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml rozpouštědlo.

Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml lahvička koncentrát:lahvička 6 ml z čirého skla typu I s pryžovou zátkou potaženou fluoropolymerem a zeleným odtrhávacím (flip off) víčkem.

Tato injekční lahvička obsahuje 0,5 ml 40 mg/ml roztoku docetaxelu (plnicí objem 24 mg/0,6 ml). Tento plnicí objem byl stanoven v průběhu vývoje přípravku Docetaxel STADA, aby byly nahrazeny ztráty při přípravě premixu, které jsou způsobeny zpěněním roztoku, adhezí na stěnách lahvičky a „mrtvým objemem“. Toto přeplnění lahvičky zaručuje, že po naředění celým obsahem rozpouštědla přiloženého k lahvičce přípravku Docetaxel STADA je minimální aspirovaný objem 2 ml roztoku premixu s obsahem docetaxelu 10 mg/ml, což odpovídá udávanému množství 20 mg na lahvičku.

Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml lahvička rozpouštědlo:lahvička 6 ml z čirého skla typu I s fluoropolymerovou gumovou zátkou a průhledným bezbarvým odtrhávacím (flip-off) víčkem.

Injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 1,5 ml roztoku (plnící objem 2,03 ml). Přidáním celého objemu lahvičky s rozpouštědlem k obsahu lahvičky s koncentrátem pro přípravu infuzního roztoku Docetaxel STADA je zaručena koncentrace premixu docetaxelu 10 mg/ml.

32

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Docetaxel STADA je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků docetaxel příslušnou opatrnost. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud se koncentrát Docetaxel STADA, roztok premixu nebo infuzní roztok dostane do kontaktu spokožkou, ihned ji omyjte důkladně mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát Docetaxel STADA, roztok premixu nebo infuzní roztok dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji opláchněte důkladně vodou.

Příprava k intravenóznímu podání

a) Příprava premixu roztoku Docetaxel STADA (10 mg docetaxelu/ml)Pokud uchováváte přípravek Docetaxel STADA v chladničce, vyjměte z ní požadované množství balení a ponechte je po dobu 5 minut při pokojové teplotě (do 25°C).

Injekční stříkačkou s jehlou asepticky aspirujte z nakloněné lahvičky celý obsah rozpouštědla proDocetaxel STADA.

Vstříkněte celý obsah injekční stříkačky do odpovídající lahvičky Docetaxel STADA.

Vyjměte stříkačku s jehlou a promíchejte opakovaným překlápěním lahvičky v ruce po dobu nejméně45 sekund. Netřepejte.

Ponechte lahvičku s premixem stát po dobu 5 minut při pokojové teplotě (do 25°C) a pak zkontrolujte,zda je roztok homogenní a čirý (napěnění je normální i po 5 minutách vzhledem k přítomnostipolysorbátu 80 ve směsi.)

Roztok premixu obsahuje docetaxel o koncentraci 10 mg/ml a měl by být použit okamžitě po přípravě.Chemická i fyzikální stabilita roztoku premixu byla prokázána po dobu 16 hodin, pokud je uchováván buď při teplotě mezi 2°C a 8°C nebo při teplotě do 25°C.

b) Příprava infuzního roztokuPožadovaná dávka docetaxelu pro pacienta může vyžadovat více než 1 lahvičku s premixem. Nazákladě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg, aspirujte za aseptických podmínekkalibrovanou injekční stříkačkou s jehlou odpovídající objem premixu, obsahující koncentracidocetaxelu 10 mg/ml z odpovídajícího počtu lahviček s premixem. Například dávka 140 mgdocetaxelu vyžaduje 14 ml roztoku premixu.

Požadovaný objem premixu vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo lahve, obsahující buď 5 % roztok glukózy nebo 0,9 % infuzní roztok chloridu sodného. Je-li požadována dávka vyšší než 200 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzního nosiče tak, aby nebyla překročena koncentrace docetaxelu 0,74 mg/ml.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo lahev otáčivým pohybem.

Infuzní roztok Docetaxel STADA je třeba použít v průběhu 4 hodin. Podává se intravenózně zaaseptických podmínek v jednohodinové infuzi při pokojové teplotě (pod 25°C) a normálníchsvětelných podmínkách.

Stejně jako u všech parenterálních přípravků je třeba roztok premixu i infuzní roztok přípravkuDocetaxel STADA před použitím vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno vyřadit.

Pouze k jednorázovému použití- nepoužitý obsah vhodně zlikvidujte.

33

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AGStadastrasse 2-18611 18 Bad VilbelNěmecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/649/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.8.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

13.4.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml

koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infúzního roztoku

Docetaxel

2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička Docetaxel STADA koncentrát obsahuje 20 mg docetaxelu v 0,5 ml. Jeden ml koncentrátu obsahuje 40 mg docetaxelu. Po rekonstituci koncentrátu rozpouštědlem obsahuje 1 ml výsledného roztoku 10 mg docetaxelu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Docetaxel STADA koncentrát: polysorbát 80, bezvodý etanol, monohydrát citrónové kyseliny, citrát sodný, kyselina chlorovodíková, voda na injekci Rozpouštědlo pro Docetaxel STADA koncentrát: polysorbát 80, bezvodý etanol, voda na injekci Podrobněji v příbalové informaci 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku. 1 lahvička s 0,5 ml koncentrátu 1 lahvička s 1,5 ml rozpouštědla 5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ K intravenóznímu podání. Před použitím nařeďte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí! 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytostatikum 8. POUŽITELNOST

1

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C nebo pod 2°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Pouze k jednorázovému použití- nepoužitý obsah vhodně zlikvidujte. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 611 18 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 44/649/10-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se-odůvodnění přijato.

2

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ETIKETA LAHVIČKY Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml koncentrát 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml

koncentrát pro přípravu infúzního roztoku

Docetaxel

K intravenóznímu podání.

Před použitím nařeďte.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3. POUŽITELNOST Použ. do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

20 mg docetaxelu v 0,5 ml 6. JINÉ

3

4

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ETIKETA LAHVIČKY Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml rozpouštědlo 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Docetaxel STADA 20 mg/0,5 ml

rozpouštědlo pro koncentrát pro přípravu infúzního roztoku

2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použ. do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1,5 ml 6. JINÉ