1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls41186/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Docetaxelum

PŘEČTĚTE SI POZORNĚ CELOU PŘÍBALOVOU INFORMACI DŘÍVE, NEŽ ZAČNETE TENTO PŘÍPRAVEK UŽÍVAT.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo nemocničnímu lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Docetaxel Ebewe a k čemu se používá.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Docetaxel Ebewe užívat.

3.

Jak se přípravek Docetaxel Ebewe užívá.

4.

Možné nežádoucí účinky.

5.

Jak přípravek Docetaxel Ebewe uchovávat.

6.

Další informace.

1.

CO JE PŘÍPRAVEK DOCETAXEL EBEWE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Docetaxel je látka získaná z jehličí tisu.Docetaxel Ebewe obsahuje aktivní látku docetaxel, který patří do skupiny protinádorových léčivých přípravků, které se nazývají taxany.Docetaxel Ebewe Vám lékař předepsal pro léčbu rakoviny prsu, jednu z forem rakoviny plic (nemalobuněčný karcinom plic), karcinomu prostaty, žaludku nebo karcinomu hlavy a krku.Docetaxel Ebewe může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK DOCETAXEL EBEWE UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Docetaxel Ebewe, jestliže:



jste alergický/á (hypersensitivní) na docetaxel nebo kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku Docetaxel Ebewe (viz seznam pomocných látek v oddílu 6). Alergická reakce se může projevit jako vyrážka, svrbění, obtíže s dechem nebo otokem obličeje, rtů, krku nebo jazyka.



máte snížený počet bílých krvinek.



trpíte závažným postižením jater.



jste těhotná nebo kojíte.

2

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Docetaxel Ebewe je zapotřebíPřed každou léčbou přípravkem Docetaxel Ebewe Váš lékař provede krevní testy, aby zjistil, zda máte dostatek krvinek a zda Vaše játra správně fungují. Případný pokles počtu bílých krvinek by mohl být provázen horečkou nebo infekcí.Budete muset užívat premedikaci (preventivní léčbu před léčbou doxetaxelem) perorálními kortikosteroidy, jako je dexametason, jeden den před aplikací přípravku Docetaxel Ebewe a pokračovat v užívání ještě jeden nebo dva dny poté, aby se snížily vedlejší účinky, jako je například alergická reakce a zadržování tekutin (otoky rukou, chodidel, nohou nebo přírůstek hmotnosti).Během léčby můžete dostávat přípravky, které udržují počet krvinek.

Tento léčivý přípravek obsahuje 4100 mg alkoholu ve 160 mg (průměrná dávka), což odpovídá méně než 100 ml piva.Prosím, upozorněte svého lékaře, pokud trpíte alkoholizmem, onemocněním jater nebo epilepsií, protože to může ovlivnit Váš stav.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyUpozorněte, prosím, svého lékaře nebo lékárníka, pokud současně užíváte jakýkoliv jiný lék, a to včetně léků vydávaných bez lékařského předpisu. Mohlo by se stát, že Doxetaxel Ebewe nebo současně užívaný lék by neúčinkoval podle očekávání nebo by se zvýšila pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků.

Těhotenství a kojeníDocetaxel Ebewe nesmí být podáván, pokud jste těhotná nebo pokud plánujete těhotenství. Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím ukončení musíte užívat spolehlivou antikoncepci. Pokud byste během léčby otěhotněla, musíte okamžitě informovat svého lékaře. Během léčby přípravkem Docetaxel Ebewe NESMÍTE kojit.Pokud uvažujete o těhotenství nebo kojení, prodiskutujte toto téma s Vaším lékařem, než užijete jakýkoli lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůObsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může narušit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK DOCETAXEL EBEWE UŽÍVÁ

Docetaxel Ebewe Vám budou podávat zdravotničtí pracovníci.

Obvyklé dávkováníDávka bude záviset na Vaší tělesné hmotnosti a Vašem fyzickém stavu. Váš lékař vypočítá povrch vašeho těla v metrech čtverečních a vypočte dávku, kterou máte dostat.

Způsob a cesta podáníDocetaxel Ebewe Vám bude aplikován v infuzi do vaší žíly. Infuze potrvá asi jednu hodinu, kterou strávíte v nemocnici.

Frekvence podáváníObvykle byste měl/a dostat infuzi jednou za tři týdny. Váš lékař může změnit dávkování a frekvenci podávání v závislosti na výsledcích Vašich krevních testů, Vašem celkovém stavu a Vaší odpovědi na léčbu přípravkem Docetaxel Ebewe. Informujte, prosím, Vašeho lékaře, pokud se u Vás vyskytne průjem, bílé povlaky v ústech, pocit píchání špendlíkem nebo jehlou nebo horečka, a poskytněte mu/jí výsledky Vašich krevních testů. Tato informace umožní rozhodnout, jestli je zapotřebí snížit dávku. Pokud máte další otázky týkající se použití tohoto přípravku, zeptejte se Vašeho lékaře nebo nemocničního lékárníka.

3

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Docetaxel Ebewe nežádoucí účinky, které se ale nemusí projevit u každého.Váš lékař je s Vámi prodiskutuje a vysvětlí Vám možná rizika i výhody plynoucí z Vaší léčby. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky při léčbě Doxetaxelem Ebewe jsou:pokles červených nebo bílých krvinek, vypadávání vlasů, nevolnost, zvracení, bílé povlaky v ústech, průjem a únavnost. Závažnost nežádoucích účinků může být zvýšena, pokud je Doxetaxel Ebewe podáván v kombinaci s jinými chemoterapeutiky. Během infuzní léčby v nemocnici se mohou objevit následující alergické reakce (výskyt častější než u jednoho z deseti pacientů).



Zarudnutí, kožní reakce, svrbění



Pocit sevření hrudníku, dechové obtíže



Horečka nebo třesavka



Bolesti zad



Nízký krevní tlak

Mohou se objevit závažnější reakce. Zdravotničtí pracovníci budou pečlivě sledovat Váš stav a zaznamenají jakýkoliv z těchto projevů.Mezi infuzemi přípravku Docetaxel Ebewe se mohou objevit následující příznaky, jejichž výskyt se liší podle kombinace léků, které dostáváte.

Velmi časté (postihují více než 1 z 10 pacientů)



Infekce, pokles červených (anemie) nebo bílých krvinek (které jsou důležité při obraně proti infekci) nebo krevních destiček



Horečka – pokud se objeví, musíte okamžitě k lékaři



Alergické reakce popsané výše



Ztráta chuti k jídlu (anorexie)



Nespavost (insomnie)



Pocit brnění nebo píchání špendlíky či jehlami nebo bolesti v kloubech a svalech



Bolest hlavy



Změny chuti



Zánět očí nebo zvýšené slzení



Otoky způsobené poruchou odtoku lymfy



Dechová nedostatečnost



Výtok z nosu, zánět nosohltanu, kašel



Krvácení z nosu



Povlaky v ústech



Podráždění žaludku s pocitem nemoci, nevolnost, zvracení, průjem či zácpa



Bolesti břicha



Poruchy trávení



Krátkodobá ztráta vlasů (ve většině případů vlasy znovu narostou)



Zarudnutí a otoky dlaní na rukou nebo chodidel, které mohou způsobit olupování kůže (to se také může objevit na pažích, tváři nebo trupu)



Změny barvy nehtů, které se mohou i oddělit



Bolesti ve svalech, kloubech a kostech



Změna menstruačního cyklu nebo jeho vymizení



Otoky rukou, chodidel a nohou



Únavnost a chřipkové příznaky



Změny tělesné hmotnosti

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)



Kandidóza (kvasinková infekce) v ústech



Dehydratace (odvodnění)



Závratě

4



Zhoršení sluchu



Pokles tlaku krve; nepravidelný nebo zrychlený tep



Srdeční selhávání



Zánět jícnu



Sucho v ústech



Obtížné nebo bolestivé polykání



Krvácení



Zvýšené hladiny jaterních enzymů (proto je potřeba pravidelně kontrolovat krevní testy)

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 1000)



Mdloby



Kožní reakce, zánět žil nebo otok v místě vpichu



Zánět tlustého nebo tenkého střeva, proděravění střev



Krevní sraženiny

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo nemocničnímu lékárníkovi.

5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU DOCETAXEL EBEWE

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Nepoužívejte přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu a lahvičce za zkratkou EXP.: Datum použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni příslušného měsíce.Uchovávejte při teplotě do 25 C, chraňte před chladem a mrazem.Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Infuze musí být použita do 4 hodin po naředění, pokud je uchovávána při pokojové teplotě (do 25

0C) nebo

v chladničce (při teplotách 2 – 8

O C).

Tento léčivý přípravek a veškeré součásti jeho balení nesmí být likvidovány spolu s odpadními vodami nebo s domácím odpadem. Zeptejte se svého lékárníka, jak zlikvidovat již nepotřebné léčivo nebo jeho obaly. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Docetaxel Ebewe obsahuje

Léčivá látka je docetaxelum (docetaxel), 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje docetaxelum 10 mg.

Pomocné látky jsou Kyselina citronováMakrogol 300Polysorbát 80Ethanol 96% (V/V)

Jeden ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 10 mg docetaxelu.Jedna 2ml lahvička obsahuje 20 mg docetaxelu (10 mg/ml). Jedna 8ml lahvička obsahuje 80 mg docetaxelu (10 mg/ml).

5

Jedna 16ml lahvička obsahuje 160 mg docetaxelu (10 mg/ml).

Jak přípravek Docetaxel Ebewe vypadá a co obsahuje balení

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok, pH 3,0 – 4,5.

Docetaxel Ebewe je dodáván v čirých skleněných lahvičkách (sklo typu I) s pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem, s ochranným plastovým přebalem (Onko-safe) nebo bez něj, obsahujících 2 ml (20 mg/lahvička) 8 ml (80 mg/lahvička) nebo 16 ml (160 mg/lahvička) roztoku docetaxelu.

Velikosti balení20 mg/2ml: 1 lahvička, 5 a 10 lahviček80 mg/8ml: 1 lahvička, 5 a 10 lahviček 160 mg/16ml: 1 lahvička, 5 a 10 lahviček

Na trhu nemusí být všechna balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a Výrobce

Držitel registračního rozhodnutí EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KGUnterachRakousko

Výrobce:EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KGUnterachRakousko

Pro další informace o přípravku, prosím, kontaktujte lokální reprezentační kancelář držitele registračního rozhodnutí.

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EU pod následujícími názvy:

Rakousko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgie

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Docetaxel

Sandoz

10

mg/ml

solution

à

diluer

pour

perfusion

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Bulharsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml Концентрат за инфузионен разтвор

Kypr

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml Πυκνό dιάλυµa γιa paρasκeυή dιaλύµatος pρος έγχυsη

Česká Republika

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Dánsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrat till infusionsvaeske, opløsning

Estonsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml

Finsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Francie

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Německo

Docetaxel NC 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Řecko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml Πυκνό dιάλυµa γιa paρasκeυή dιaλύµatος pρος έγχυsη

Maďarsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

Irsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrate for solution for infusion

Itálie

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Lotyšsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Litva

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Lucembursko

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion

6

Malta

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrate for solution for infusion

Nizozemsko

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Norsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske

Polsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Portugalsko

Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrado para solução para perfusão

Rumunsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Slovensko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml infúzny koncentrát

Slovinsko

Docetaksel Ebewe 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Španělsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Švédsko

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Velká Británie

Docetaxel 10 mg/ml concentrate for solution for infusion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 6.6.2011---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Pokyny k použití a zacházení s přípravkem

Kontrola před použitímJako každý léčivý přípravek podávaný parenterálně i Docetaxel Ebewe koncentrát pro přípravu infuzního roztoku má být před použitím vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice nebo zda nezměnil barvu. Roztok obsahující sraženiny musí být zlikvidován.

Příprava infuzního roztoku

Přípravek musí být před použitím naředěn.

Infuzní roztoky musí být připraveny buď s použitím 0,9% roztoku chloridu sodného nebo s 5% roztokem glukózy a podány ve formě intravenozní infuze.

Infuzní roztok může být připraven nejvýše 4 hodiny před použitím.Potřebný objem roztoku může být natažen přímo z lahvičky.Pro přípravu dávky potřebné pro pacienta může být zapotřebí obsahu více než jedné lahvičky. Podle dávky potřebné pro pacienta vyjádřené v mg asepticky natáhněte odpovídající objem roztoku obsahujícího 10 mg/ml docetaxelu z potřebného množství lahviček s použitím kalibrované injekční stříkačky s jehlou. Například pro přípravu dávky 140 mg docetaxelu bude zapotřebí 14 ml koncentrátu docetaxelu do infuzního roztoku. Vstříkněte požadovaný objem do 250 ml infuzního vaku nebo lahve obsahující buď 5% roztok glukózy nebo 0,9% roztok chloridu sodného.Pokud je zapotřebí vyšší dávka docetaxelu, použijte větší objem infuzního vehikula tak, aby koncentrace docetaxelu nepřekročila 0,74 mg/ml.Překlápěním infuzního vaku nebo lahve ručně promíchejte obsah.Infuzní roztok Docetaxel Ebewe je třeba použít v průběhu 4 hodin a má být podán intravenózně za aseptických podmínek v jednohodinové infuzi při pokojové teplotě (pod 25

0 C) a normálních světelných

podmínkách.

Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě.

Při přípravě infuzního roztoku se nedoporučuje použít vybavení nebo nástrojů z měkčeného PVC, koncentrát Docetaxel Ebewe by neměl přijít do styku s tímto materiálem. Aby se zabránilo expozici pacienta změkčovadlu DEHP (di-2-ethyl ftalát), které může být uvolňováno z PVC infuzních vaků nebo lahví, hotový infuzní roztok Docetaxel Ebewe má být uchováván v lahvích (skleněných nebo

7

polypropylenových) nebo plastových vacích (polypropylenových nebo polyolefinových) a podáván pomocí infuzních setů potažených polyetylenem.

pH a oslmolalita rekonstituovaného roztoku0,3 mg/ml v roztoku 5% glukozy: pH≈ 3,6; 517 mOsm/kg0,74 mg/ml v roztoku 0,9% NaCl: pH≈ 3,3; 849 mOsm/kg

Pokyny pro bezpečné zacházení Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými přípravky. Ředění přípravku smí provádět pouze vyškolený personál. Tato činnost se smí provádět pouze v prostorách k tomu určených. Pracovní plocha má být pokryta absorpčním papírem na jedno použití se zadní plastovou vrstvou. Je nutno použít vhodné ochranné pracovní prostředky (rukavice, maska, oblečení). Je zapotřebí zamezit náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicí, postižená oblast musí být okamžitě důkladně omyta vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému zasažení oka, musí být okamžitě pečlivě vymyto vodou.Na všech stříkačkách, jehlách a setech používejte luer koncovky. Doporučuje se použít jehly s větším průměrem pro minimalizaci tlaků a tvorby aerosolu. Ta může být minimalizována také použitím odvzdušněné jehly.Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován. S veškerým materiálem použitým pro ředění Docetaxelu Ebewe musí být zacházeno s opatrností. Všechen nespotřebovaný přípravek nebo kontaminovaný materiál musí být umístěn do vaků pro vysoce rizikový odpad. Ostré předměty (jehly, stříkačky, lahvičky apod.) musí být umístěny do dostatečně odolných sběrných nádob. Personál, který tento odpad shromažďuje a manipuluje s ním, si musí být vědom rozsahu nebezpečí. Veškerý nepoužitý přípravek nebo znečištěný materiál musí být zlikvidován v souladu se standardními postupy platnými pro cytotoxické látky. Veškerý přebývající roztok musí být zlikvidován naředěním v dostatečně velkém množství vody.

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití.

InkompatibilityTento léčivý prostředek nesmí být mísen s jinými léčivými látkami.

PodáníDocetaxel Ebewe je pouze pro intravenózní podání.

Uchovávání a doba použitelnosti

Doba použitelnosti originálního balení:Neotevřená lahvička: 2 roky

Doba použitelnosti po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po naředění 5% roztokem glukosy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného (0,30 mg/ml a 0,74 mg/ml) byla prokázána po dobu 4 hodin, pokud je roztok uchováván při 2 – 8°C,chráněný před světlem, nebo při teplotě do 25°C bez ochrany před světlem. Z mikrobiologického hlediska by měl být roztok použit okamžitě. Pokud není roztok použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele.

Zvláštní podmínky pro uchovávání

Originální baleníUchovávejte při teplotě do 25 C, chraňte před chladem a mrazem.Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

8

Uchovávání zředěného roztoku je popsáno v oddíle Doba použitelnosti po naředění.

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls70223/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKUDocetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍJeden ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje docetaxelum 10 mg

Jedna lahvička o obsahu 2 ml obsahuje doxetaxelum 20 mg (10mg/ml).Jedna lahvička o obsahu 8 ml obsahuje doxetaxelum 80 mg (10mg/ml).Jedna lahvička o obsahu 16 ml obsahuje doxetaxelum 160 mg (10mg/ml).

Pomocné látky: jedna jednodávková lahvička koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 27% (hm.) 96% ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.Koncentrát je čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok.; pH 3,0 – 4,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsuDocetaxel Ebewe v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami.

Docetaxel Ebewe v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

Docetaxel Ebewe v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Docetaxel Ebewe v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána „overexprese“ HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

Docetaxel Ebewe v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plicDocetaxel Ebewe je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

2

Docetaxel Ebewe v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčení chemoterapií.

Karcinom prostatyDocetaxel Ebewe v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludkuDocetaxel Ebewe v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krkuDocetaxel Ebewe je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem zkušeného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka:Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku, hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací Docetaxelu Ebewe (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF. U karcinomu prostaty je při současném podávání prednizonu nebo prednizolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1hodinu před infuzí Docetaxelu Ebewe (viz bod 4.4).

Docetaxel Ebewe je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny. Další detaily týkající se přípravy infuzního roztoku viz bod 6.6.

Při aplikaci je nutno zabránit extravazálnímu podání.

Karcinom prsuV adjuvantní léčbě karcinomu prsu s pozitivními uzlinami je doporučená dávka Docetaxelu Ebewe 75 mg/m

2 podaného v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/ m2 a cyklofosfamidu 500 mg/ m2 jednou

za 3 týdny, 6 cyklů (viz též Úprava dávky v průběhu léčby).K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním je doporučená dávkaDocetaxelu Ebewe 100 mg/ m

2 v monoterapii. Při léčbě v první linii je Docetaxel Ebewe v dávce 75 mg/

m

2 podáván v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/ m2).

V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka Docetaxelu Ebewe 100 mg/ m

2 jednou za 3 týdny,

trastuzumab je podáván týdně. V pivotní studii byla úvodí infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a způsob podánítrastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

3

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka Docetaxelu Ebewe 75 mg/m

2 každé tři týdny,

kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m

2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po

nichž následuje týdenní přestávka. Viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla.

Nemalobuněčný karcinom plicPro nemocné léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučen Docetaxel Ebewe v dávce 75 mg/m

2 bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m2 po dobu 30-

60 minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka Docetaxelu EBEWE 75 mg/m

2 v monoterapii.

Karcinom prostatyDoporučená dávka Docetaxelu Ebewe je 75 mg/m

2. Prednizon nebo prednizolon v dávce 5 mg dvakrát

denně perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludkuDoporučená dávka Docetaxelu Ebewe je 75 mg/m

2 ve formě jednohodinové infuze, následované

cisplatinou 75 mg/m2 ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-fluorouracil 750 mg/m

2 za den podávaný formou 24 hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze

cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity by měl být profylakticky použit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krkuPacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika.• Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)



Pro indukční léčbu inoperabilního, lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 v podobě 1-hodinové infuze

následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/ m² první den léčby, následované kontinuální infuzí 5-fluorouracilu 750 mg/m

2 za den po dobu pěti dní. Tento režim je podáván

každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

• Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)



Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku(SCCHN) (s technicky neresekabilním nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 jako 1 hodinová intravenózní

infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m

2podanou jako 30-minutová až 3 hodinová

infuze, následovaná 5-fluorouracilem 1000 mg/m

2/den, formou kontinuální infuze ve dnech 1až

4.Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby:

ObecněDocetaxel Ebewe lze podávat jen při počtu neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm

3.

U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm

3 po dobu

delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii v průběhu léčby Docetaxelem Ebewe, by mělo být dávkování Docetaxelu Ebewe sníženo ze 100 mg/m

2 na

4

75 mg/m

2 a/nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 reaguje pacient stejně,

měla by být léčba ukončena.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu:V pivotní studii u nemocných, které měly adjuvantní léčbu pro karcinom prsu a které prodělaly komplikovanou neutropenii (zahrnující prolongovanou neutropenii, febrilní neutropenii nebo infekci),bylo doporučeno použití G-CSF k profylaktickému pokrytí (dny 4 až 11) ve všech následných cyklech. Nemocné, které stále měly tuto nežádoucí reakci, by měly nadále dostávat G-CSF a dávka docetaxelu by měla být snížena na 60 mg/m

2.

V klinické praxi se však neutropenie může objevit časněji. Použití G-CSF by mělo být indikováno na základě rizika neutropenie u nemocné a současných doporučení. U nemocných se stomatitidou stupně 3 nebo 4 by měla být dávka redukována na 60 mg/m

2.

V kombinaci s cisplatinou:U nemocných léčených počáteční dávkou 75 mg/m

2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota

počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je < 25 000 buněk/mm

3, nebo u nemocných s

výskytem febrilní neutropenie, nebo u nemocných se závažnou ne-hematologickou toxicitou, je doporučeno snížení dávky Docetaxelu Ebewe v následujících cyklech na 65 mg/m

2. Pro úpravu dávek

cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s kapecitabinem:• Úprava dávek kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin.• Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další série Docetaxelu Ebewe a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat 100 % původní dávky.• Pokud se u nemocného podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1a poté pokračovat redukovanou dávkou Docetaxelu Ebewe 55 mg/m

2.

• V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 ukončete podávání Docetaxelu Ebewe.Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem:Pokud dojde navzdory použití G-CSF k episodě febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, dávka Docetaxelu Ebewe by měla být snížena ze 75 na 60 mg/m

2. Pokud

se i následně objeví komplikovaná neutropenie, dávka Docetaxelu Ebewe by měla být snížena ze 60 na 45 mg/m

2. V případě trombocytopenie stupně 4 by měla být dávka Docetaxelu Ebewe snížena ze 75 na 60

mg/m

2. Pacienti by neměli podstoupit následující cykly Docetaxelu Ebewe, dokud se počet neutrofilů

nevrátí na hodnotu > 1500 buněk/mm

3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Pokud tyto toxicity

přetrvávají, ukončete léčbu. (Viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených Docetaxelem Ebewe v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Průjem stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%.Druhá epizoda: dále zredukujte Docetaxel Ebewe o 20%.

Průjem stupeň 4

První epizoda: zredukujte dávku Docetaxelu Ebewe a 5-FU o 20%.Druhá epizoda: přerušte léčbu.

5

Stomatitida/mukozitidastupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%.Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU.Třetí epizoda: zredukujte dávku Docetaxelu Ebewe o 20%.

Stomatitidastupeň/mukozitida 4

První epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU.Druhá epizoda: zredukujte dávku Docetaxelu Ebewe o 20%.

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu se řiďte příslušným souhrnem údajů o přípravku.V úvodních SCCHN studiích u pacientů, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně prolongované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno použití G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. den 6-15) ve všech následujících cyklech.

Zvláštní skupiny:Nemocní s jaterní insuficiencí:Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m

2 v monoterapii je u

pacientů se zvýšenou hladinou transamináz (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normy (HHN) a současného zvýšení alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN

a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek HHN nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat. V pivotní klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x ULN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou pro pacienty s jaterní nedostatečností pro léčbu docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Tento léčivý přípravek obsahuje 27 objemových % etanolu (alkoholu). To je zapotřebí vzít v úvahu u vysoce rizikových pacientů, jako jsou pacienti s onemocněním jater.

Pacienti s renální insuficiencíNejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkou renální insuficiencí, kteří byli léčeni docetaxelem.

Děti a dospívající:Docetaxel Ebewe se nedoporučuje pro podávání u dětí vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Starší osoby:Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny. Při užití kombinace s kapecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (Viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.Docetaxel Ebewe se nesmí podávat pacientům s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm

3.

Docetaxel Ebewe se nesmí podávat těhotným nebo kojícím ženám (viz bod 4.6).Docetaxel Ebewe se nesmí podávat pacientům s těžkou jaterní insuficiencí, protože zde nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4).

6

Při kombinované léčbě s Docetaxelem Ebewe zůstávají v platnosti kontraindikace těchto léčivých přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost reakcí z přecitlivělosti. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

HematologieNejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. K největšímu poklesu počtu neutrofilů dochází v průměru 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, by se mělo provádět časté monitorování úplného krevního obrazu. Pacientům by se měl docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na ≥ 1500 buněk/mm

3 (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie (< 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje pro další cykly snížení dávky nebo použití příslušných symptomatických opatření (viz bod 4.2).U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti dostávající TCF by měli být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8).

Reakce z přecitlivělostiPacienti by měli být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k reakcím z přecitlivělosti. Tyto reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po počátku infuze docetaxelu. Měly by proto být k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k reakci z přecitlivělosti s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospazmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná reakce z přecitlivělosti, by neměl být docetaxel znovu podáván.

Kožní reakceByl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy, jako je vyrážka s následnou deskvamací, vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutinPacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě monitorovat.

Pacienti s jaterní insuficiencíU pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m

2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových

transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako je úmrtí při toxémii zahrnující sepsi a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie,

7

infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením

terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.V pivotní klinické studie v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubínem > 1 x ULN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován.V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje pro pacienty s jaterní insuficiencí léčených docetaxelem v kombinaci.

Nemocní s renální insuficiencíNejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkou renální insuficiencí léčených docetaxelem.

Nervový systémRozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).

KardiotoxicitaU nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání,zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8).Pokud je nemocný kandidátem léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měl by podstoupit vyšetření srdce. Funkce srdce by dále měly být monitorovány v průběhu léčby (každé 3 měsíce), což pomůže identifikovat nemocné, u kterých se může objevit kardiální dysfunkce. Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

OstatníAntikoncepční opatření jsou nutná u žen i mužů během léčby a nejméně tři měsíce po jejím ukončení (viz bod 4.6).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsuKomplikovaná neutropeniePokud se u nemocné projeví komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakceSymptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyšetřeny a léčeny.

Městnavé srdeční selháníV průběhu léčby a dalšího sledování musí být nemocní monitorováni z hlediska přítomnosti symptomů městnavého srdečního selhání.

LeukémieU pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno následné hematologické sledování.

Pacienti s 4+ uzlinamiPoměr prospěch/riziko kombinace TAC nebyl u pacientů s 4+ uzlinami při průběžné analýze plně definován (viz bod 5.1).

8

Starší pacientky/tiPro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných > 70 let nejsou dostupná žádná data.

Ve studii s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho 209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny byla incidence poškození nehtů o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem 74 pacientů ve věku 65 let nebo více a 4 pacienti byli ve věku 75 let nebo více. V porovnání s mladšími pacienty byla incidence závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Incidence následujících nežádoucích účinků (všech stupňů): letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí ≥ 10 % byla vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF by měli být pečlivě monitorováni.

Zvláštní upozorněníTento léčivý přípravek obsahuje 27 objemových % etanolu (alkoholu), t.zn. 160 mg (průměrná dávka) obsahuje 4100 mg alkoholu, což odpovídá méně než 100 ml piva.Je potenciálně škodlivý pro alkoholiky. Tento fakt musí být brán v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin pacientů,jako jsou pacienti s jaterními onemocněními nebo jinými onemocněními postihujícími CNS (např. epilepsií). Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit účinky jiných léčivých přípravků.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceStudie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, terfenadin, ketokonazol, erytromycin a troleandomycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivými látkami nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na proteiny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty,sulfametoxazol a valproát sodný, neovlivnily vazbu Docetaxelu na proteiny. Podání dexametazonuneovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich souběžným podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednizonu byla sledována u nemocných s metastatickým karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednizonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný účinek prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel by měl být podáván s opatrností u pacientů, kteří současně dostávají silné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy, jako je ritonavir, azolová antimykotika, jako je ketokonazol nebo itrakonazol).

9

Studie lékových interakcí provedená u pacientů léčených ketokonazolem a docetaxelem ukázala, že clearance docetaxelu byla působením ketokonazolu snížena na polovinu, pravděpodobně proto, že metabolismus docetaxelu zahrnuje CYP3A4 jako hlavní (jedinou) metabolickou dráhu.Dokonce i při nižších dávkách se může vyskytnout nižší tolerance docetaxelu.

4.6 Těhotenství a kojení

O podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků jak embryotoxický, tak fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat. Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že pokud k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek obsahuje 27 objemových % etanolu (alkoholu), tj. 160 mg (průměrná dávka) obsahuje 4100 mg alkoholu, tj. ekvivalent méně než 100 ml piva. Obsah alkoholu v tomto přípravku může narušit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s podáním docetaxelu byly získány od:• 1312 nemocných léčených pouze docetaxelem v dávce 100 mg/ m² a 121 nemocných léčených dávkou 75 mg/ m².• 258 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem.• 406 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou.• 92 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem.• 255 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s kapecitabinem.• 332 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).• 744 nemocných, kteří užívali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).• 300 nemocných s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).• 174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinoua 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního ústavu pro zhoubné nádory“ (NCI Common Toxicity Criteria) (stupeň 3 = G3, stupeň 3-4 = G3/4,stupeň 4 = G4) a termíny COSTART. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10);časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné(< 1/10 000).V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky samotného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; Střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a

10

astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být zvýšena.Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které se vyskytly ve ≥ 10 %. Byla zvýšená incidence závažných nežádoucích účinků (40 % versus 31 %) a nežádoucích účinků stupně 4 (34 % versus 23 %) při kombinaci s trastuzumabem ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii fáze III u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (≥ 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku kapecitabin).V souvislosti s užíváním docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy nervového systémuRozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až středně závažné neurosenzorické příznaky jsou charakterizovány parestéziemi, dysestéziemi nebo pálivou bolestí.Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáněByly pozorovány reverzibilní kožní reakce, vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou zahrnující lokalizované erupce zejména na nohou a rukou (včetně těžkého syndromu ruka-noha), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly zaznamenány těžké reakce, jako jsou erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo- nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceLokální reakce v místě vpichu byly většinou mírné a vyskytly se ve formě hyperpigmentace, zánětu,zarudnutí nebo suché pokožky, flebitis nebo extravazátu a otoku žil.Retence tekutin zahrnuje případy, jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přírůstek hmotnosti. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systémuHypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a byly většinou mírné až středně těžké. Nejčastěji byly zaznamenány zčervenání, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, oprese na hrudníku, bolesti v zádech, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz bod 4.4).

DOCETAXEL 100 mg/m² v monoterapii:

Třídy orgánovýchsystémů podledatabáze MedDRA

Velmi časté nežádoucíúčinky≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucíúčinky ≥ 1 až < 10 %pacientů

Méně časté nežádoucíúčinky ≥ 0,1 až < 1 %pacientů

Vícenásobná vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi(< 5 %); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi(< 4 %);G3/4 Vzestup AST(< 3 %); G3/4 Vzestup

11

ALT (< 2 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7 %)

Srdeční selhání

Poruchy krevního a lymfatického systému

Neutropenie(G4:76,4%); Anémie(G3/4: 8,9%); Febrilníneutropenie

Trombocytopenie (G4: 0,2%)

Poruchy nervovéhosystému

Periferní senzorická neuropatie (G3: 4,1 %);Periferní motorická neuropatie (G3/4: 4 %); Dysgeusie (závažná: 0,07 %)

Respirační, hrudní amediastinální poruchy

Dyspnoe (těžká: 2,7%)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida(G3/4:5,3%); Průjem (G3/4: 4%); Nauzea (G3/4: 4%); Vomitus(G3/4: 3%)

Zácpa (těžká:0,2%);Bolesti břicha (těžké: 1%); Gastrointestinální krvácení (těžké: 0,3%)

Ezofagitida (těžká: 0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Kožní reakce(G3/4: 5,9%); Poruchy růstu nehtů (těžké: 2,6%)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (těžká: 1,4%)

Artralgie

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7%;Včetně sepse apneumonie, smrtelné v1,7%)

Infekce spojené s G4 neutropenií (G3/4: 4,6%)

Cévní poruchy;

Hypotenze; Hypertenze;Hemoragie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Retence tekutin(závažná: 6,5 %); Astenie (těžká 11,2 %);Bolest

Reakce v místě vpichu;Bolest na hrudi nekardiálního původu (závažná 0,4 %)

Poruchy imunitníhoSystému

Hypersenzitivita (G3/4:5,3 %)

Poruchy krve a lymfatického systému:Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systému:Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % nemocných s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

12

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce po podání:Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2, a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u nemocných s premedikací, v porovnání s nemocnými bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

DOCETAXEL 75 mg/m² v monoterapii:

Třídy orgánových systémůpodle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až< 10 % pacientů

Vícenásobná vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi(<2 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (nezávažné)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 54,2 %);Anemie (G3/4: 10,8 %);Trombocytopenie (G4: 1,7 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie(G3/4: 0,8 %)

Periferní motorická neuropatie(G3/4: 2,5 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 3,3%); Stomatitida (G3/4: 1,7%); Vomitus (G3/4: 0,8%); Průjem (G3/4: 1,7%)

Obstipace

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)

Poruchy nehtů (závažné 0,8 %)

Poruchy pohybového systému asvalové a pojivové tkáně

Myalgie

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5%)

Cévní poruchy

Hypotenze

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažná 12,4 %);Retence tekutin (závažná 0,8 %);Bolest

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita ( nezávažná)

DOCETAXEL 75 mg/m²v kombinaci s doxorubicinem:

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucíú činky≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 %pacientů

Méně časté nežádoucí účinky ≥ 0,1 až < 1 %pacientů

Vícenásobná vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (< 2,5 %); G3/4 Vzestup alkalické

G3/4 Vzestup AST(< 1 %); G3/4 Vzestup ALT(< 1 %)

13

fosfatázy v krvi (< 2,5 %)

Srdeční poruchy

Srdeční selhání; Arytmie (nezávažná);

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 91,7%); Anemie (G3/4: 9,4%); Febrilní neutropenie; Trombocytopenie (G4:0,8 %)

Poruchy nervového systému

Periferní sensorická neuropatie (G3: 0,4 %)

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4%)

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 5 %); Stomatitida (G3/4: 7,8%); Průjem (G3/4: 6,2%); Zvracení (G3/4: 5%); Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poruchy nehtů (závažné 0,4 %); Kožní reakce (nezávažné)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 7,8%)

Cévní poruchy

Hypotenze

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažná 8,1%); Retence tekutin (těžká 1,2 %); Bolest

Lokální reakce po podání

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,2%)

DOCETAXEL 75 mg/m²v kombinaci s cisplatinou:

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Méně časté nežádoucí účinky ≥ 0,1 až < 1 %pacientů

Vícenásobná vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (2,1 %); G3/4 Vzestup ALT (1,3 %)

G3/4 Vzestup AST (0,5%); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (0,3 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7 %);

Srdeční selhání

14

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 51,5%); Anemie (G3/4: 6,9%);Trombocytopenie(G4:0,5 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3: 3,7%); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2%)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 9,6%);Vomitus (G3/4: 7,6%); Průjem (G3/4: 6,4%);Stomatitida (G3/4: 2%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poruchy nehtů (závažné: 0,7 %); Kožní reakce (G3/4: 0,2 %)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (těžká: 0,5%)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7%)

Cévní poruchy

Hypotenze (G3/4: 0,7%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (těžká 9,9 %); Retence tekutin (závažná 0,7 %); Horečka (G3/4: 1,2 %)

Lokální reakce po podání; Bolest

Poruchy imunitního systému

Hypersensitivita (G3/4: 2,5%)

DOCETAXEL 100 mg/m² v kombinaci s trastuzumabem:

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Vícenásobná vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

Srdeční poruchy

Srdeční selhání

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 32 %);Febrilní neutropenie (včetně neutropenie spojené s horečkou a užíváním anibiotik) nebo neutropenická sepse

15

Poruchy nervového systému

Parestezie; bolesti hlavy; Dysgeusie; Hypestezie

Poruchy oka

Zvýšené slzení; Konjunktivitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe; Faryngolaryngeální bolest; Nazofaryngitida; Dyspnoe;Kašel; Rýma

Gastrointestinální poruchy

Nausea; Průjem; Zvracení; Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie; Bolesti břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Erytém; Vyrážka;Poruchy nehtů

Poruchy pohybového systému asvalové a pojivové tkáně

Myalgie; Artralgie; Bolest v končetinách; Bolest kostí; Bolest zad

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Cévní poruchy

Lymfedém

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie; Periferní edém; Horečka; Únava; Zánět sliznic; Bolest; Onemocnění podobné chřipce; Bolest na hrudi; Třesavka

Letargie

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Srdeční poruchy:Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří užívali docetaxel s trastuzumabem,v porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni se samotným docetaxelem to bylo 55 % nemocných.

Poruchy krve a lymfatického systému:Velmi časté: Hematologická toxicita byla u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem zvýšena ve srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % versus 22 % - dle NCI-CTC kritérií). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u v 76 % případů stupně 4, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilní neutropenie/neutropenické sepse byla rovněž zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % versus 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem).

DOCETAXEL 75 mg/m²v kombinaci s kapecitabinem:

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Vícenásobná vyšetření

Úbytek hmotnosti; G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (9%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 63 %); Anemie (G3/4: 10 %)

Trombocytopenie (G3/4: 3 %)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4: < 1 %); Parestesie (G3/4: < 1 %)

Závrať; Bolest hlavy (G3/4: < 1 %); Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

16

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngolaryngeální bolest (G3/4: 2 %)

Dyspnoe (G3/4: 1 %); Kašel (G3/4: < 1 %); Epistaxe (G3/4: < 1 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 18 %); Průjem (G3/4: 14 %); Nausea (G3/4: 6 %); Zvracení (G3/4: 4 %); Zácpa (G3/4: 1 %); Bolest břicha (G3/4: 2 %); Dyspepsie

Bolest v nadbřišku; Sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom “ruka-noha“ (G3/4: 24%) Alopecie (G3/4: 6 %); Poruchy nehtů (G3/4: 2 %)

Dermatitida; Erytematózní vyrážka (G3/4: < 1 %); Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 2 %);Artralgie (G3/4: 1 %)

Bolest končetin (G3/4: < 1 %); Bolest zad (G3/4: 1 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 1 %); Pokles chuti k jídlu

Dehydratace (G3/4: 2 %)

Infekce a infestace

Kandidóza úst (G3/4: < 1 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4: 3 %); Horečka(G3/4: 1 %); Únava/slabost (G3/4: 5 %); Periferní edém (G3/4: 1 %)

Letargie; Bolest

DOCETAXEL 75 mg/m² v kombinaci s prednisonem a prednizolonem:

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Srdeční poruchy

Snížení funkce levé komory srdeční (G3/4: 0,3 %)

Poruchy krve a lymfatickéhosystému

Neutropenie (G3/4: 32 %);Anemie (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopenie; (G3/4: 0,6%); Febrilní neutropenie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie(G3/4: 1,2 %); Dysgeusie (G3/4: 0 %)

Periferní motorická neuropatie(G3/4: 0 %)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe (G3/4: 0 %); Dyspnoe (G3/4: 0,6 %); Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4 %); Průjem (G3/4: 1,2 %); Zvracení (G3/4: 1,2 %), Stomatitida/Faryngitida(G3/4: 0,9%);

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poruchy nehtů (nezávažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3%)

Poruchy pohybového systému asvalové a pojivové tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3 %); Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3%)

Celkové poruchy a reakce v místě Únava (G3/4: 3,9 %); Retence

17

aplikace

tekutin (těžká 0,6 %)

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

DOCETAXEL 75 mg/m²v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem:

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 %pacientů

Méně časté nežádoucí účinky ≥ 0,1 až < 1 %pacientů

Vícenásobná vyšetření

Úbytek nebo přírůstek hmotnosti (G3/4: 0,3 %)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,1 %); Městnavé srdeční selhání

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie (G3/4: 4,3 %); Neutropenie (G3/4: 65,5%); Trombocytopenie (G3/4: 2,0 %); Febrilní neutropenie

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4: 0,7%); Periferní sensorická neuropatie (G3/4: 0 %)

Periferní motorická neuropatie(G3/4: 0 %); Neurokortikální (G3/4: 0,3 %); Neurocerebrální(G3/4: 0,1 %)

Synkopa (G3/4: 0 %)

Poruchy oka

Poruchy tvorby slz (G3/4: 0,1 %);Konjunktivitida (G3/4: 0,3 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 5,1 %); Stomatitida (G3/4: 7,1%); Zvracení (G3/4: 4,3%); Průjem (G3/4: 3,2%); Zácpa (G3/4: 0,4 %)

Bolest břicha (G3/4: 0,5%)

Kolitida/enteritida/rozsáhlá perforace střeva

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Toxicita kůže (G3/4: 0,7 %); Poruchy nehtů (G3/4: 0,4 %)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,8 %); Artralgie (G3/4: 0,4%)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 2,2 %)

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,2 %); neutropenická infekce.

18

Nevyskytlo se žádné úmrtí na sepsi.

Cévní poruchy

Vazodilatace (G3/4: 0,9%)

Hypotense (G3/4: 0 %)

Flebitida (G3/4: 0 %); Lymfedém (G3/4: 0 %)

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Astenie (G3/4: 11 %); Horečka (G3/4: 1,2 %); Periferní edém (G3/4:0,4 %)

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,1%)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorea

Srdeční poruchy:Bylo hlášeno rovněž městnavé srdeční selhání (2,3 % v mediánu následného sledování 70 měsíců). Jeden pacient v každém rameni zemřel na srdeční selhání.

Poruchy nervového systému:Periferní sensorická neuropatie přetrvávala při střední době sledování 55 měsíců u 9 ze 73 nemocných, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:Alopecie přetrvávala při střední době sledování 55 měsíců u 22 ze 687 nemocných, kteří měli alopecii při ukončení chemoterapie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:Periferní edém přetrvával při střední době sledování 55 měsíců u 18 ze 112 nemocných, kteří měliperiferní edém při ukončení chemoterapie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:Amenorhea přetrvávala při střední době následného sledování 55 měsíců u 133 z 233 nemocných, které měly amenorheu při ukončení chemoterapie.

DOCETAXEL 75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem u adenokarcinomu žaludku:

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 1,0 %).

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie (G3/4: 20,9 %);Neutropenie (G3/4: 83,2 %);Trombocytopenie (G3/4: 8,8 %);Febrilní neutropenie

Poruchy nervového systému

Periferní sensorická neuropatie(G3/4: 8,7 %)

Závrať (G3/4: 2,3 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 1,3 %)

Poruchy oka

Zvýšená tvorba slz (G3/4: 0 %)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4: 0%)

19

Gastrointestinální poruchy

Průjem (G3/4: 19,7 %); Nausea (G3/4: 16 %); Stomatitida (G3/4: 23,7 %); Zvracení (G3/4: 14,3 %)

Zácpa (G3/4: 1,0 %); Bolest břicha (G3/4: 1,0 %);Esofagitis/poruchapolykání/bolesti při polykání(G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0 %)

Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7%);Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%);Exfoliace kůže (G3/4: 0%)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 11,7 %)

Infekce a infestace

Neutropenická infekce; Infekce (G3/4: 11,7 %).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 19,0 %); Horečka (G3/4: 2,3 %); Retence tekutin (závažná/život ohrožující: 1 %)

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

Poruchy krve a lymfatického systému:Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie (neutropenická infekce) vyskytly u 17,2 %, respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2)

DOCETAXEL 75 mg/m²v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem u karcinomu hlavy a krku:

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Méně časté nežádoucí Účinky ≥ 0,1 až < 1 % pacientů

Vícenásobná vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

Srdeční poruchy

Ischemie myokardu (G3/4: 1,7 %);

Arytmie (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve alymfatického systému

Neutropenie (G3/4:76,3 %); Anemie (G3/4: 9,2 %); Trombocytopenie(G3/4: 5,2 %)

Febrilní neutropenie

Poruchy nervového systému

Dysgeusie/Parosmie; Periferní senzorická neuropatie (G3/4:0,6 %)

Závrať

Poruchy oka

Zvýšená tvorba slz; Zánět spojivek

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 0,6 %); Stomatitida (G3/4: 4,0 %); Průjem (G3/4: 2,9

Zácpa; Ezofagitida/porucha polykání/bolesti při polykání (G3/4: 0,6 %);

20

%); Zvracení (G3/4: 0,6 %)

Bolest břicha; Dyspepsie; Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,6 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 10,9 %)

Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Olupování kůže (G3/4: 0,6 %)

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 6,3 %); Neutropenická infekce

Novotvary benigní,maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4:0,6 %)

Cévní poruchy

Žilní poruchy (G3/4: 0,6%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:3,4); Horečka (G3/4: 0,6 %); Retence tekutin; Edém

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (nezávažná)

• Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky ≥ 10 % pacientů

Časté nežádoucí účinky ≥ 1 až < 10 % pacientů

Méně časté nežádoucí účinky≥ 0,1 až < 1 % pacientů

Vícenásobná vyšetření

Úbytek hmotnosti

Přírůstek hmotnosti

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 2,0 %)

Ischemie myokardu

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G3/4: 83,5 %); Anémie (G3/4: 12,4 %);Trombocytopenie(G3/4: 4,0 %); Febrilní neutropenie

Poruchy nervového systému

Dysgeusie/Parosmie(G3/4: 0,4 %); Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2%)

Závrať (G3/4: 2,0 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4%)

Poruchy oka

Zvýšená tvorba slz

Zánět spojivek

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4: 1,2 %)

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 13,9 %); Stomatitida (G3/4: 20,7 %); Zvracení (G3/4: 8,4 %); Průjem (G3/4: 6,8%);

Dyspepsie (G3/4: 0,8 %); Gastrointestinální bolest (G3/4: 1,2 %); Gastrointestinální hemorhagie (G3/4: 0,4

21

Ezofagitida/dysfagie/ odynofagie (G3/4: 12,0 %); Zácpa (G3/4: 0,4 %)

%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0 %); Svědivá vyrážka

Suchá pokožka; Deskvamace

Poruchy pohybového systému a svalové a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,4 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 12,0 %)

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 1,2 %)

Cévní poruchy

Žilní poruchy

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 4,0 %); Horečka (G3/4: 3,6 %); Retence tekutin (G3/4: 1,2 %); Edém (G3/4: 1,2 %)

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Postmarketingové zkušenosti:

Srdeční poruchy:Vzácně byly zaznamenány případy infarktu myokardu.

Poruchy krve a lymfatického systému:Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo s multiorgánovým selháním.

Poruchy nervového systému:Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka:Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti.Tyto poruchy byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením.

Poruchy ucha a labyrintu:Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:Vzácně byl zaznamenán syndrom akutní respirační tísně, intersticiální pneumonie a plicní fibróza.U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonie.

22

Gastrointestinální poruchy:Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitida, kolitida a neutropenická enterokolitida. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jakoerythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy):V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly velmi vzácně zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.

Cévní poruchy:Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:Vzácně byla zaznamenána postiradiační „recall“ reakce. Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Vzácně byly zaznamenány dehydratace a plicní edém.

Poruchy imunitního systému:Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, v některých případech fatálního.

Poruchy jater a žlučových cest:Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, v některých případech fatální, zejména u pacientů s již existující jaterní poruchou.

4.9 Předávkování

Vyskytlo se jen velmi málo případů předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum.V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukositida. Pacient by měl být léčen G-SCF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby by měla být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxany, ATC kód: L01CD02.

Preklinická data

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu množství volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

23

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným rezidenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická data

Karcinom prsu

DOCETAXEL v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčbaData z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/ m² podaným jednu hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/ m² (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/ m² následovaným fluorouracilem 500 mg/ m² a cyklofosfamidem 500 mg/ m² (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných, kteří prodělali komplikovanou neutropenii (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi – ciprofloxacin 500 mg p.o dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 %nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC.Průběžná analýza byla provedena při střední době sledování 55 měsíců. Bylo prokázáno významně delší beznádorové přežití v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů v 5 letech byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC, ve srovnání s těmi, které byly léčeny FAC (25 % versus 32 %), což znamená absolutní redukci rizika o 7 % (p = 0,001). Celkové přežití 5 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (87 versus 81 %), což znamená absolutní redukci rizika úmrtí o 6 % (p = 0,008). Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

Beznádorové přežití

Celkové přežití

Podskupina nemocných

Počet nemocných

Poměr rizik*

95% CI

p =

Poměr rizik*

95% CI

p =

Počet pozitivních uzlinCelkem

745

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91

0,008

1-3

467

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

4+

278

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Při průběžném vyhodnocení nebyl prokázán prospěšný účinek TAC u nemocných se 4 a více pozitivními uzlinami (37 % populace), tento efekt je méně výrazný než u nemocných s 1-3 pozitivními uzlinami.

24

Poměr prospěch/riziko nebyl u nemocných s 4 a více pozitivními uzlinami v tomto stádiu analýzy plně definován.

DOCETAXEL v monoterapiiByly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/ m² každé 3 týdny.U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/ m² každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38), ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního městnavého srdečního selhání).U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycinu C a vinblastinu(12 mg/ m² každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Byl jim podáván buď docetaxel v monoterapii v dávce 100 mg/m2 ve formě 1 hodinové infuze, nebo paklitaxel 175 mg/ m² v 3 hodinové infuzi. Oba režimy bylypodávány každé 3 týdny.Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs 25 %, p = 0;10),docetaxel prodloužil průměrnou dobu do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a median přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03)Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

DOCETAXEL v kombinaci s doxorubicinemByla provedena jedna velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/ m²) a docetaxel (75 mg/m²) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/ m²) s cyklofosfamidem (600 mg/ m²)(rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.• Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 % CI: 33,4 – 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95 % CI 27,4 – 36,0) v rameni AC.• Celkové procento odpovědí (overall response rate – ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než v rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 % CI: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95 % CI: 39,8 –53,2) v rameni AC.V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %),febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %), astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni ACbyla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % versus 6,1 %), absolutní pokles LVEF o ≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %). K toxickému úmrtí došlo u jedné nemocné v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

25

DOCETAXEL v kombinaci s trastuzumabem:Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl studován při léčbě nemocných s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neprodělaly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které užívaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných užívalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+a/nebo FISH pozitivním. Výsledky týkající se účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92

Docetaxel n = 94

Procento odpovědi(95 % CI)

61% (50 - 71)

34% (25 - 45)

Střední doba trvání odpovědi(měsíce) (95 % CI)

11,4 (9,2 - 15,0)

5,1 (4,4 - 6,2)

Střední doba do progrese (TTP) (měsíce) (95 % CI)

10,6 (7,6 - 12,9)

5,7 (5,0 - 6,5)

Střední doba přežití (měsíce) (95 % CI)

30,5

2 (26,8 – ne)

22,1

2 (17,6 - 28,9)

“ne” – nestanoveno nebo dosud nedosaženo.1

Analýza celého souboru (intent-to-treat)

2

Odhadovaná střední doba přežití

DOCETAXEL v kombinaci s kapecitabinemData z jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu vkombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/ m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabin (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/ m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapieVe studii fáze III u dříve léčených nemocných byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů)a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/ m² než u nejlepší podpůrné léčby (Best Supportive Care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/ m² byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

DOCETAXEL v kombinaci s platinou u nemocných bez předchozí chemoterapie

26

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/ m² v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 –60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/ m² v jednohodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 – 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/ m² aplikovaným po dobu 6 –10 minut v den 1, 8, 15 a 22, s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/ m² v den 1 s opakováním každé 4 týdny. Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány v tabulce:

Tcis

n = 408

Vcis

n = 404

Statistická analýza

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

Poměr rizika : 1,122 [97,2% CI: 0,937; ,342]*

jednoleté přežití (%)

46

41

Léčebný rozdíl: 5,4% [95 % CI: -1,1; 12,0]

Celkové přežití (primární cíl):

dvouleté přežití (%)

21

14

Léčebný rozdíl: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216]

Celkové procento odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků Euro QoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.Pro rameno docetaxel /karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací V Cis prokázána ani ekvivalence, ani horší účinnost.

Karcinom prostatyBezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u nemocných s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60 % do následujících ramen:• Docetaxel 75 mg/ m² každé 3 týdny, 10 cyklů.• Docetaxel 30 mg/ m² týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.• Mitoxantron 12 mg/ m² každé 3 týdny, 10 cyklů.Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledky účinnosti docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová hodnota

Docetaxel každé 3 týdny

Docetaxel každý týden

Mitoxantrone každé 3 týdny

Počet pacientů Střední doba přežití (měsíce) 95 % CI

33518,9(17,0 - 21,2)

33417,4(15,7 - 19,0)

33716,5(14,4 - 18,6)

27

Poměr rizik95 % CIHodnota p†*

0,761(0,619 - 0,936)0,0094

0,912(0,747 - 1,113)0,3624

------

Počet pacientů Procento PSA** odpovědi95 % CI Hodnota p*

29145,4(39,5 - 51,3)0,0005

28247,9(41,9 - 53,9)< 0,0001

30031,7(26,4 - 37,3)--

Počet pacientů Procento snížení bolesti (%) 95 % CI Hodnota p*

15334,6(27,1 - 42,7)0,0107

15431,2(24,0 - 39,1)0,0798

15721,7(15,5 - 28,9)--

Počet pacientů Procento odpovědi nádoru (%)95 % CI Hodnota p*

14112,1(7,2 - 18,6)0,1112

1348,2(4,2 - 14,2)0,5853

1376,6(3,0 - 12,1)--

†

Stratifikovaný log rank test

*Práh statistické významnosti = 0,0175**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.

Adenokarcinom žaludkuKe zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T)(75 mg/ m² v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/ m² v den 1) a 5-fluorouracilem (F)(750 mg/ m² denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (1000 mg/ m² denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílem studie. Snížení rizika progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludkuCílová hodnota

TCF n= 221

CF n = 224

Medián TTP (měsíce)(95 %CI)

5,6 (4,86 - 5,91)

3,7 (3,45 - 4,47)

Poměr rizik(95 %CI) *p-hodnota

1,473 (1,189 - 1,825) 0,0004

Medián přežití (měsíce) (95 %CI) Dvouletý předodhad (%)

9,2 (8,38 - 10,58) 18,4

8,6 (7,16 - 9,46)8,8

Poměr rizik

1,293

28

(95 %CI) *p-hodnota

(1,041-1,606) 0,0201

Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-value

0,0106

Progresivní onemocnění jako celková nejlepší odpověď (%)

16,7

25,9

* Nestratifikovaný log rank testAnalýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy ukázaly vždy větší prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.Analýza aktualizace doby přežití provedená při následném sledování s mediánem doby 41,6 měsíců dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18. a 30. měsícem následného sledování.Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323).V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) 75 mg/ m² následovaným cisplatinou (P) 75 mg/ m² následovanou 5-fuorouracilem (F) 750 mg/ m² na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥ 25 % redukce v dvojrozměrněměřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdnů a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, podstoupili radioterapii. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m2 následovanou 5-fluorouracilem (F)1000 mg/ m² na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (≥ 25 % redukce velikosti dvojrozměrně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, 7-týdenní radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 –70 Gy)nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika úmrtí, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým SCCHN (Intent to-

treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel +Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU n = 181

29

11,4(10,1 - 14,0)

8,3(7,4 - 9,1)

Medián přežití bez další progrese (měsíce) (95 %CI)Upravený poměr rizika(95 %CI)*p- hodnota

0,70

(0,55 - 0,89)

0,0042

18,6(15,7 - 24,0)

14,5 (11,6 - 18,7)

Medián přežití (měsíce) (95 %CI)Poměr rizika(95 %CI)**p- hodnota

0,72

(0,56 - 0,93)

0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)(95 % CI)

67,8(60,4 - 74,6)

53,6(46,0 - 61,0)

***p- hodnota

0,006

Nejlepší celková odpověď na léčbu ve studii[chemoterapie +/- radioterapie] (%) (95%CI)

72,3(65,1 - 78,8)

58,6(51,0 - 65,8)

***p- hodnota

0,006

n = 12815,7(13,4 - 24,6)

n = 10611,7(10,2 - 17,4)

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ± radioterapii (měsíce) (95 %CI)Poměr rizika(95 %CI)**p-hodnota

0,72(0,52 - 0,99)0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU*Cox model ( s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostnístav PSWHO)**Logrank test*** Chi-square test

Parametry kvality životaU nemocných léčených TPF se jejich celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosuHodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená tak, aby měřila srozumitelnost řeči,schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.

• Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni, a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s

30

docetaxelem užívali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m², podanou jako 30-minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, podstoupili chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni užívali cisplatinu (P) 100 mg/m² v 30-minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5- fluorouracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, u nichž nedošlo k progresi onemocnění, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.Pacienti v obou léčebných ramenech podstoupili po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7-týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy).Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční disekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem užívali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití, (OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058) v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika úmrtí v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54 - 0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo úmrtí a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56 - 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a

krku , SCCHN (Intent-to-Treat Analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5-FU n = 246

70,6(49,0 - NA)

30,1(20,9 - 51,5)

Medián celkového přežití (měsíce)(95 % CI)Poměr rizika: (95 % CI)*p - hodnota

0,70(0,54 - 0,90)0,005835,5(19,3 - NA)

13,1(10,6 - 20,2)

Medián PFS (měsíce)(95 % CI)Poměr rizika:(95 % CI)**p - hodnota

0,71(0,56 – 0,90) 0,00471,8(65,8 - 77,2)

64,2(57,9 - 70,2)

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na chemoterapii (%)(95 % CI)***p -hodnota

0,07076,5(70,8 - 81,5)

71,5(65,5 - 77,1)

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na léčbu ve studii [chemoterapie +/- chemoradioterapie] (%)(95 %CI)***p - hodnota

0,209

Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluorouracil* nepřizpůsobený log-rank test** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání***Chi square test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnáváníNA-neuplatňuje se

31

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m

2.

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry, které byly odhadnuty pomocí modelových situací, se velice blížily hodnotám odhadovaným ze studií fáze I. Farmakokinetika doxetaxelu nebyla ovlivněna ani věkem, ani pohlavím pacientů.

AbsorpcePo podání dávky 100 mg/m

2 ve formě jednohodinové infuze bylo dosaženo maximální plazmatické

hladiny v průměru 3,7 µg/ml s odpovídající AUC 4,6 h µg/ml.

DistribuceKinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovémufarmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu. Docetaxel je vázán z více než 96 % na plazmatické proteiny.

VylučováníPrůměrné hodnoty celkové tělesné clearance dosáhly 21 l/h/m

2 a distribuční objem za ustáleného stavu byl

113 l. Interindividuální rozdíly v celkové tělesné clearance dosáhly přibližně 50%. U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem

14C. Docetaxel byl

vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivní látky. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučilo v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství se vyloučilo ve formě nezměněného léčivého přípravku.U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST ≥ 1,5 násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy ≥ 2,5násobek horní hranice normy) se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod 4.2). Clearance Docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Farmakokinetické interakce s jinými sloučeninamiPokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.Studie fáze I hodnotící účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC), ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu, 5’-DFUR.Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii.Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku ani jednoho z uvedených léčivých přípravků.Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem byl studován u 42 nemocných. Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiKarcinogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

32

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu ani ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina citronováMakrogol 300Polysorbát 80Ethanol (viz bod 4.4)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsouuvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

V původním baleníNeotevřená lahvička: 2 roky

Doba použitelnosti po naředění: Fyzikální a chemická stabilita po naředění 5% roztokem glukózy (0,30 mg/ml) nebo 0,9% roztokem chloridu sodného (0,74 mg/ml) byla prokázána po dobu 4 hodin, pokud je roztok uchováván při teplotě mezi 2

0 C a 80 C chráněný před světlem, nebo při teplotě do 25 °C bez ochrany před světlem .

Z mikrobiologického hlediska by měl být roztok použit okamžitě. Pokud není roztok použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání po naředění v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

V původním balení:Uchovávejte při teplotě do 25°C, chraňte před chladem a mrazem. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvička z čirého skla typu I s pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem, s ochranným plastovým přebalem (Onko-safe) nebo bez něj.Velikosti balení20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml: 1, 5 nebo 10 lahviček

Na trhu nemusí být všechy velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

33

Kontrola před použitímStejně jako všechny roztoky k parenterálnímu použití, i Docetaxel Ebewe koncentrát pro přípravu infuzního roztoku má být před použitím vizuálně zkontrolován na změnu barvy nebo přítomnost částic.Roztok obsahující sraženiny musí být zlikvidován.

Příprava infuzního roztoku Před použitím naředit.

Infuzní roztoky musí být připraveny buď s použitím 0,9% roztoku chloridu sodného nebo s 5% roztokem glukózy a podány ve formě intravenozní infuze.

Infuzní roztok může být připraven nejdéle 4 hodiny před použitím.Potřebný objem roztoku může být natažen přímo z lahvičky.Pro přípravu dávky potřebné pro pacienta může být zapotřebí obsahu více než jedné lahvičky. Podle dávky potřebné pro pacienta vyjádřené v mg asepticky natáhněte odpovídající objem roztoku obsahujícího 10 mg/ml docetaxelu z potřebného množství lahviček s použitím kalibrované injekční stříkačky s jehlou. Například pro přípravu dávky 140 mg docetaxelu bude zapotřebí 14 ml Docetaxelu, koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku.Vstříkněte potřebné množství do infuzního vaku nebo infuzní lahve o objemu 250 ml obsahujícího buď roztok 5% glukózy nebo roztok 0,9 % chloridu sodného.Pokud je zapotřebí vyšší dávka ocetaxelu, použijte větší objem infuzního vehikula tak, aby koncentrace docetaxelu nepřekročila 0,74 mg/ml.Promíchejte ručně převracením infuzního vaku nebo lahve.Infuzní roztok docetaxelu je třeba použít během 4 hodin. Podává se intravenózně za aseptických podmínek v jednohodinové infuzi při pokojové teplotě (pod 25

0 C) a normálních světelných podmínkách.

Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě.

Při přípravě infuzního roztoku se nedoporučuje použít vybavení nebo nástrojů z měkčeného PVC. Aby se zabránilo expozici pacienta změkčovadlu DEHP (di-2-ethyl ftalát), které může být uvolňováno z PVC infuzních vaků nebo lahví, hotový infuzní roztok Docetaxel Ebewe má být uchováván v lahvích (skleněných nebo polypropylenových) nebo plastových vacích (polypropylenových nebo polyolefinových) a podáván pomocí infuzních setů potažených polyetylenem.

pH a oslmolalita rekonstituovaného roztoku0,3 mg/ml v 5% roztoku glukózy: pH ≈ 3,6; 517 mOsm/kg0,74 mg/ml v 9% roztoku NaCl: pH ≈ 3,3-3,6; 849 mOsm/kg

Pokyny pro bezpečné zacházení s cytostatiky.Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými přípravky. Ředění přípravku smí provádět pouze vyškolený personál. Tato činnost se smí provádět pouze v k tomu určených prostorách. Tato práce musí být prováděna pouze na povrchu pokrytém absorpčním papírem s plastovou podložkou. Je nutno použít vhodné ochranné rukavice, masku a oblečení. Je třeba zabránit náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi; postižená oblast musí být okamžitě důkladně omyta mýdlem a vodou. Pokud dojde k náhodné kontaminaci oka, musí být okamžitě důkladně propláchnuto vodou. Na všech stříkačkách, jehlách a setech používejte luer koncovky. Doporučuje se použít jehly s větším průměrem pro minimalizaci tlaků a tvorby aerosolu. Ta může být minimalizována také použitím odvzdušňovací jehly.Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován. S veškerým materiálem použitým pro ředění Docetaxelu Ebewe musí být zacházeno se zvláštní opatrností. Nespotřebovaný přípravek a kontaminovaný materiál musí být umístěny do vaků určených pro vysoce rizikový odpad. Ostré předměty (jehly, stříkačky, lahvičky apod.) musí být umístěny do dostatečně odolných sběrných nádob. Personál, který

34

tento odpad shromažďuje a manipuluje s ním, si musí být vědom rozsahu nebezpečí. S veškerým nepoužitým nebo odpadním materiálem se musí zacházet podle standardních postupů platných pro cytotoxické látky. Všechen přebývající roztok musí být zlikvidován naředěný v dostatečně velkém množství vody. Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití.

Inkompatibility:Tento léčivý přípravek nesmí být míchán s jinými léčivými přípravky.

Podání:Docetaxel je určen pouze k intravenóznímu podání.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Unterach, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO44/081/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.1.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

12.1.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička - DOCETAXEL EBEWE 20 mg / 2 ml 1. NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Docetaxelum 2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Léčivá látka: Jedna 2 ml lahvička obsahuje docetaxelum 20 mg (10 mg/ml). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky:

Kyselina citronová

Makrogol 300

Polysorbát 80

Ethanol 96%(V/V) 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček

20 mg/2 ml 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Intravenózní podání

Před použitím nařeďte.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze pro jednorázové použití. Nepoužitý přípravek zlikvidujte podle místních předpisů. 6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické léčivo 8. POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C, chraňte před chladem a mrazem

Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz. Příbalová informace.

Lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Zlikvidujte v souladu s místními předpisy pro používání cytotoxických látek. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG

4866 Unterach, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg.č.: 44/081/10-C 13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

EAN kód:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD

K

POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek na lahvičce/DOCETAXEL EBEWE 20mg /2 ml 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Docetaxelum 2. ZPŮSOB PODÁNÍ Intravenózní podání

Před použitím nařeďte. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

20 mg/2 ml 6. JINÉ Cytotoxické léčivo

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

DOCETAXEL EBEWE 80 mg / 8 ml 1. NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Docetaxelum 2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Léčivá látka: Jedna 8 ml lahvička obsahuje 80 mg docetaxelum (10 mg/ml). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky:

Kyselina citronová

Makrogol 300

Polysorbát 80

Ethanol 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček

80 mg/8 ml 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Intravenózní podání

Před použitím nařeďte.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze pro jednorázové použití. Nepoužitý přípravek zlikvidujte podle místních předpisů. 6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické léčivo

8. POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C, chraňte před chladem a mrazem.

Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz. Příbalová nformace.

Lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Zlikvidujte v souladu s místními předpisy pro používání cytotoxických látek. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG

4866 Unterach, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg.č.: 44/081/10-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.:

EAN kód: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD

K

POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek na lahvičce/DOCETAXEL EBEWE 80mg /8 ml 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Docetaxelum 2. ZPŮSOB PODÁNÍ Intravenózní podání

Před použitím nařeďte. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

80 mg/8 ml 6. JINÉ

Cytotoxické léčivo

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

DOCETAXEL EBEWE 160 mg / 16 ml 1. NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Docetaxelum 2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Léčivá látka: Jedna 16 ml lahvička obsahuje 160 mg docetaxelum (10 mg/ml). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky:

Kyselina citronová

Makrogol 300

Polysorbát 80

Ethanol 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček

160 mg/16 ml 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Intravenózní podání

Před použitím nařeďte.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze pro jednorázové použití. Nepoužitý přípravek zlikvidujte podle místních předpisů. 6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické léčivo

8. POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C, chraňte před chladem a mrazem.

Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz. Příbalová nformace.

Lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Zlikvidujte v souladu s místními předpisy pro používání cytotoxických látek. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG

4866 Unterach, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg.č.: 44/081/10-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.:

EAN kód: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD

K

POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek na lahvičce/DOCETAXEL EBEWE 80mg /8 ml 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Docetaxelum 2. ZPŮSOB PODÁNÍ Intravenózní podání

Před použitím nařeďte. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

160 mg/16 ml 6. JINÉ

Cytotoxické léčivo