Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls240595/2010a příloha k sp.zn.sukls192069/2010, sukls206745/2010, sukls240594/2010, sukls240593/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Docetaxel Actavis 20 mg/ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Docetaxelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo nemocničnímu lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Docetaxel Actavis a k čemu se používá.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Docetaxel Actavis používat.

3.

Jak se přípravek Docetaxel Actavis používá.

4.

Možné nežádoucí účinky.

5.

Jak přípravek Docetaxel Actavis uchovávat.

6.

Další informace.

1.

CO JE DOCETAXEL ACTAVIS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Tento lék se nazývá Docetaxel Actavis. Běžný název léčivé látky obsažené v tomto přípravku je docetaxel. Docetaxel je látka získaná z jehličí tisu.Docetaxel patří do skupiny protinádorových léčivých přípravků, které se nazývají taxany.

Docetaxel Actavis Vám lékař předepsal pro léčbu rakoviny prsu, jednu z forem rakoviny plic (nemalobuněčný karcinom plic), karcinomu prostaty, žaludku nebo karcinomu hlavy a krku:

Pro léčbu pokročilého karcinomu prsu se Docetaxel Actavis může podávat buď samotný, nebo v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem, případně capecitabinem.



Pro léčbu časného karcinomu prsu s nebo bez postižení mízních uzlin se Docetaxel Actavis může podávat v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem.



Pro léčbu karcinomu plic se Docetaxel Actavis může podávat buď samotný, nebo v kombinaci s cisplatinou.



Pro léčbu karcinomu prostaty se Docetaxel Actavis podává v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem.



Pro léčbu metastatického karcinomu žaludku se Docetaxel Actavis podává v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem.



Pro léčbu karcinomu hlavy a krku se Docetaxel Actavis podává v kombinaci s cisplatinoua 5-fluorouracilem.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK DOCETAXEL ACTAVIS POUŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek Docetaxel Actavis, jestliže:



jste alergický/á (hypersenzitivní) na docetaxel nebo kteroukoli z pomocných látek obsažených

v přípravku Docetaxel Actavis



máte příliš nízký počet bílých krvinek



trpíte těžkým onemocněním jater.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Docetaxel Actavis je zapotřebíPřed každou léčbou přípravkem Docetaxel Actavis Vám bude provedeno vyšetření krve pro kontrolu, zda máte dostatečný počet krvinek a dobrou funkci jater pro užití přípravku Docetaxel Actavis. Případný pokles počtu bílých krvinek může být provázen horečkou nebo infekcí.

Budete muset užívat premedikaci (preventivní léčbu před léčbou doxetaxelem) ústy podávanýmikortikosteroidy, jako je dexametason, jeden den před podáním přípravku Docetaxel Actavis a pokračovat v užívání ještě jeden nebo dva dny poté, aby se snížily na nejmenší možnou míru případné nežádoucíúčinky po infuzi, jako je například alergická reakce a zadržování tekutin (otoky rukou, chodidel, nohou nebo váhový přírůstek).

Během léčby můžete dostávat jiné přípravky pomáhající udržet dostatečný počet krvinek.

Tento léčivý přípravek obsahuje alkohol, který může být škodlivý pro alkoholiky a má se podávat s opatrností vysoce rizikovým pacientům, jako jsou např. nemocní s onemocněním jater nebo s epilepsií. V případě, že se Vás některý z výše uvedených stavů týká, poraďte se se svým lékařem ještě předtím, než Vám bude tento léčivý přípravek podán.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Mohlo by se stát, že Docetaxel Actavis nebo jiný současně užívaný lék by neúčinkoval podle očekávání nebo by se zvýšila pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků.

TěhotenstvíPoraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Docetaxel Actavis se NESMÍ podávat, pokud jste těhotná, pokud to jednoznačně neurčí Váš lékař.

Během léčby tímto přípravkem nesmíte otěhotnět a musíte užívat spolehlivou antikoncepci, protože Docetaxel Actavis by mohl poškodit Vaše nenarozené dítě. Pokud byste během léčby otěhotněla, musíte okamžitě informovat svého lékaře.

Muži, kteří jsou léčeni přípravkem Docetaxel Actavis, by neměli během léčby a ještě dalších 6 měsíců poukončení léčby počít dítě a před léčbou by měli zvážit možnost konzervace spermatu, protože docetaxel může poškozovat mužskou plodnost.

KojeníBěhem léčby přípravkem Docetaxel Actavis NESMÍTE kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení důvod, proč byste mezi jednotlivými léčebnými kúrami léčby přípravkem Docetaxel Actavis nemohl/a řídit, s výjimkou případů, kdybyste pociťoval/a závrať nebo celkovou nejistotu.

Důležité informace o některých složkách přípravku Docetaxel Actavis

Tento léčivý přípravek obsahuje 400 mg etanolu (alkoholu) v 1 ml koncentrátu. Je proto nebezpečný pro pacienty s alkoholismem. Obsah alkoholu v přípravku je nutné vzít do úvahy u těhotných nebo kojících žen, u dětí a u vysoce rizikových osob, skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií.Ve vyšších dávkách (7,5 ml koncentrátu = 150 mg obsahuje 3 g etanolu) může množství alkoholu ovlivnit účinky jiných léků a zhoršit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK DOCETAXEL ACTAVIS UŽÍVÁ

Docetaxel Actavis Vám bude podáván zdravotnickým odborníkem.

Obvyklé dávkováníDávka léku bude záviset na Vaší tělesné hmotnosti a na celkovém stavu. Váš lékař vypočítá Váš tělesnýpovrch ve čtverečných metrech (m

2) a určí dávku léku, kterou dostanete.

Způsob a cesta podáníDocetaxel Actavis Vám bude podán ve formě infuze do žíly (intravenózní podání). Infuze trvá asi jednuhodinu, po tuto dobu budete v nemocnici.

Frekvence podáváníInfuzi budete dostávat zpravidla jedenkrát za 3 týdny.

Váš lékař může změnit dávku a četnost podávání v závislosti na Vašich krevních testech, celkovém stavu a léčebné odpovědi na přípravek Docetaxel Actavis. Zejména, prosím, informujte svého lékaře v případěprůjmu, vřídků v ústech, snížené citlivosti, mravenčení nebo brnění a dejte mu výsledky Vašich krevních testů. Taková informace mu umožní rozhodnout, zda je nutné snížení dávky. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo nemocničního lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně, jako všechny léky, může mít i přípravek Docetaxel Actavis nežádoucí účinky, které se ale nemusí projevit u každého.

Lékař Vás na ně upozorní a vysvětlí Vám potenciální rizika a přínos léčby.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku Docetaxel Actavis podávaného samostatně jsou: snížení počtu červených nebo bílých krvinek, vypadávání vlasů, nucení na zvracení, zvracení, vřídky v ústech, průjem a únava.

Pokud je Docetaxel Actavis podáván v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, závažnost nežádoucíchúčinků se může zvýšit.

V průběhu infuze v nemocnici se mohou objevit následující alergické reakce (vyskytují se u více než 1 z 10 pacientů):

zčervenání, změny na kůži, svědění



tlak na hrudníku, dýchací obtíže



horečka nebo třesavka



bolest v zádech



nízký krevní tlak.

Mohou se vyskytnout závažnější reakce.

Nemocniční personál bude v průběhu léčby pečlivě sledovat Váš stav. V případě, že se některý z

uvedených příznaků objeví, ihned je informujte.

V období mezi jednotlivými infuzemi přípravku Docetaxel Actavis se mohou objevit následující nežádoucí účinky a jejich frekvence se může lišit podle kombinace léčivých přípravků, kterou dostáváte:

Velmi časté: (vyskytují se u více než 1 z 10 pacientů):

infekce, pokles počtu červených krvinek (anémie) nebo bílých krvinek (které jsou důležité v obraně proti infekci) a krevních destiček



horečka: v tomto případě musíte ihned informovat lékaře



alergické reakce, jak jsou popsány výše



nechutenství (anorexie)



nespavost



pocity snížené citlivosti nebo mravenčení nebo bolesti kloubů nebo svalů



bolest hlavy



změny ve vnímání chuti



zánět oka nebo zvýšené slzení



pocení způsobené porušeným odtokem mízy



dýchavičnost



zvýšená nosní sekrece; zánět krku a nosu; kašel



krvácení z nosu



vřídky v ústech



žaludeční potíže včetně nevolnosti, zvracení a průjem, zácpa



bolest břicha



trávicí obtíže



dočasná ztráta vlasů (ve většině případů se normální růst zpravidla obnoví)



zarudnutí nebo otok dlaní a chodidel, které může vést k olupování kůže (toto se může také objevit na pažích, obličeji nebo na těle)



změna barvy nehtů, které se později mohou odlučovat



bolest svalů, bolest zad nebo kostí



změna nebo vynechání menstruace



pocení rukou, chodidel, nohou



únava; nebo příznaky podobné chřipce



přírůstek nebo úbytek tělesné hmotnosti.

Časté (vyskytují se u 1 až 10 ze 100 pacientů):

plísňové onemocnění úst (kandidóza)



dehydratace



závratě



poruchy sluchu



pokles krevního tlaku, nepravidelná nebo zrychlená srdeční akce



selhání srdce



zánět jícnu



sucho v ústech



obtížné nebo bolestivé polykání



krvácivost



zvýšená hladina jaterních enzymů (proto je potřeba pravidelně provádět krevní testy).

Méně časté: (vyskytují se u 1 až 10 z 1000 pacientů):

mdloby



kožní reakce v místě vpichu, zánět žil (flebitida) nebo pocení



zánět tlustého střeva, tenkého střeva; protržení střeva



krevní sraženiny.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkolinežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo nemocničnímu lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK DOCETAXEL ACTAVIS UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte Docetaxel Actavis po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu a lahvičce.

Uchovávejte při teplotě do 25C.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Uchovávání po prvním otevřeníRoztok musí být použit okamžitě po otevření lahvičky. Fyzikální, chemická a mikrobiologická stabilita přípravku po prvním otevření lahvičky byla nicméně prokázána po dobu 28 dnů při teplotě 2 – 8°C a při teplotě 25°C za normálních světelných podmínek.

Uchovávání po naředěníNaředěný roztok je nutno použít ihned po přípravě. Jestliže se nepoužije okamžitě, potom za dobu a podmínky uchovávání připraveného roztoku zodpovídá uživatel a normálně by neměly být delší než 3 dny, když je roztok uchováván při teplotě 2-8°C, chráněn před světlem nebo 8 hodin při pokojové teplotě (přibližně 25°C) a to včetně hodinové infuze.

Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní materiál zlikvidujte v souladu s místními předpisy.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Docetaxel Actavis obsahuje

-

Léčivá látka je docetaxel.1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 20 mg docetaxelu.

-

Pomocné látky přípravku jsou: kyselina citronová, povidon, bezvodý ethanol a polysorbát 80.

Jak přípravek Docetaxel Actavis vypadá a co obsahuje balení

Docetaxel Actavis je čirý, světle žlutý roztok.

Velikosti balení1 x 1 ml jednodávková lahvička1 x 4 ml jednodávková lahvička1 x 7 ml jednodávková lahvička

Na trhu nemusí být všechna balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

VýrobceS. C. Sindan-Pharma S.R.L11 Ion Mihalache Blvd,011171 BukurešťRumunsko

Actavis Italy S.p.A. – Nerviano PlantViale Pasteur 1020014 Nerviano (MI)Itálie

Actavis Deutschland GmbH &Co KGElisabeth–Selbert-Str. 1D-40764 Langenfeld, Německo

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EU pod následujícími názvy:Belgie: Docetaxel Actavis 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusieBulharsko: Docetaxel ActavisDánsko: Docetaxel ActavisFinsko: Docetaxel Actavis 20 mg/mlIsland: Docetaxel ActavisItálie: Docetaxel ActavisKypr: Docetaxel ActavisLucembursko: Docetaxel Actavis 20 mg/ml solution a siluet pour perfusionNěmecko: Docetaxel-Actavis 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer InfusionslösungNizozemsko: Docetaxel Actavis 20 mg/ml concentraar voor oplossing voor infusieNorsko: Docetaxel ActavisPortugalsko: Docetaxel ActavisRakousko: Docetaxel Actavis 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer InfusionslösungRumunsko: Docetaxel-Actavis 20 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila (20 mg/1 ml;80 mg/4 ml;140 mg/7 ml)Řecko: Docetaxel-ActavisŠpanělsko: Docetaxel-Actavis 20 mg/ml concentrado para solución para perfusiónŠvédsko: Docetaxel-ActavisVelká Británie: Docetaxel-Actavis 20 mg/ml concentrate for solution for insfusion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 24.3.2011

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Docetaxel Actavis 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Pokyny k použití

Docetaxel Actavis je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků přípravku Docetaxel Actavis příslušnou opatrnost.Cytotoxické látky smí pro podání připravovat pouze pracovníci, kteří byli proškoleni o bezpečném zacházení s těmito přípravky. Před zahájením práce odkazujeme na místní směrnice pro práci s cytotoxickými léky. Doporučuje se používání rukavic. Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok přípravku Docetaxel Actavis dostane do kontaktu s pokožkou, ihned ji důkladně omyjte mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok přípravku Docetaxel Actavis dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji důkladně opláchněte vodou.

Příprava infuzního roztokuK získání potřebné dávky u daného pacienta může být nutná více než 1 lahvička přípravku Docetaxel Actavis 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Na základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg aspirujte asepticky požadovaný objem docetaxelu z odpovídajícího počtu lahviček pomocí kalibrovaných stříkaček s jehlou. Například pro dávku 140 mg docetaxelu je třeba 7 ml přípravku Docetaxel Actavis 20 mg/ml.

Pro dávky pod 192 mg docetaxelu vstříkněte potřebný objem přípravku Docetaxel Actavis 20 mg/ml do 250 ml infuzního vaku nebo lahve obsahující buď 250 ml 5% roztoku glukózy pro infuzi (50 mg/ml) nebo 0,9% roztoku chloridu sodného pro infuzi (9 mg/ml). Pro dávky nad 192 mg docetaxelu je třeba více než 250 ml infuzního roztoku, protože maximální koncentrace docetaxelu je 0,74 mg na 1 ml infuzního roztoku.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo láhev otáčivým pohybem. Naředěný roztok se má použít během 8 hodin a podává se intravenózně za aseptických podmínek v hodinové infuzi při pokojové teplotě a za normálních světelných podmínek.

Stejně, jako u všech parenterálních přípravků, je třeba přípravek Docetaxel Actavis před použitím vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno vyřadit.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Uchovávání po prvním otevřeníRoztok musí být použit okamžitě po otevření lahvičky. Fyzikální, chemická a mikrobiologická stabilita přípravku po prvním otevření lahvičky byla nicméně prokázána po dobu 28 dnů při teplotě 2 – 8°C a při teplotě 25°C za normálních světelných podmínek.

Uchovávání po naředěníNaředěný roztok se má použít okamžitě po přípravě. Byla ale prokázána chemická i fyzikální stabilita naředěného roztoku (0,74 mg/ml) v doporučených roztocích pro infuzi (50 mg/ml (5%) roztok glukózy pro infuzi a 9 mg/ml (0,9%) roztok chloridu sodného pro infuzi) po dobu 8 hodin, pokud je uchováván při teplotě přibližně 25°C) a za normálních světelných podmínek, dále po dobu 3 dnů při teplotě 2-8°C pokud je chráněn před světlem.

LikvidaceVšechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls240595/2010a příloha k sp.zn.sukls240594/2010, sukls240593/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Docetaxel Actavis 20 mg/mlkoncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá jednodávková injekční lahvička obsahuje docetaxelum 20 mg/ml

Jedna 1 ml jednodávková injekční lahvička obsahuje docetaxelum 20 mgJedna 4 ml jednodávková injekční lahvička obsahuje docetaxelum 80 mgJedna 7 ml jednodávková injekční lahvička obsahuje docetaxelum 140 mg

Pomocné látky: bezvodý ethanol 400 mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.Čirý, světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

 Docetaxel Actavis v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní

léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

 operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami

U pacientů s operabilním kacinomem prsu s negativními uzlinami je adjuvantní léčba omezena na pacienty, kteří jsou schopni chemoterapie podle mezinárodně uznávaných kritérií pro primární léčbu časného karcinomu prsu (viz bod 5.1).

Docetaxel Actavis v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

Docetaxel Actavis v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

Docetaxel Actavis v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána nadměrná exprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

Docetaxel Actavis v kombinaci s capecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plicDocetaxel Actavis je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

Docetaxel Actavis v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom prostatyDocetaxel Actavis v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty, neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludkuDocetaxel Actavis v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krkuDocetaxel Actavis je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem indikován k indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podáníPoužití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávkaPři léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před podáním docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF.U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).Docetaxel se podává v hodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsuV adjuvantní léčbě karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 podaného v hodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu

500 mg/m

2 1x za 3 týdny, celkem 6 cyklů(režim TAC) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby).

K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m

2 v monoterapii. Při léčbě v první linii se docetaxel v dávce 75 mg/m2 podává

v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m

2).

V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m

2 1x za 3 týdny, trastuzumab

se podává 1x týdně. V klíčové studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře snášena. Dávka a podání trastuzumabu - viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s capecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 každé tři týdny, capecitabin

se podává v dávce 1250 mg/m

2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž

následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky capecitabinu podle plochy povrchu těla odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku capecitabin.

Nemalobuněčný karcinom plicPro pacienty léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie se doporučuje docetaxel v dávce 75 mg/m

2, po němž bezprostředně následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 po

dobu 30 - 60 minut. K léčně po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m

2 v monoterapii.

Karcinom prostatyDoporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m

2. Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně

perorálně se podává nepřetržitě (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludkuDoporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m

2 ve formě hodinové infuze, po níž následuje podání

cisplatiny v dávce 75 mg/m

2 ve formě 1 - 3 hodiny trvající infuze (obě pouze 1. den). Dále pak

5-fluorouracil 750 mg/m

2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní,

počínaje koncem infuze cisplatiny.Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity, se má profylakticky použít G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krkuPacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity se může profylakticky použít G-CSF. Všichni pacienti léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324 dostali profylakticky antibiotika.

-

Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 v hodinové infuze, po níž následuje

více než hodinu trvající infuze cisplatiny v dávce 75 mg/m

2 první den léčby a poté kontinuální

infuze 5-fluorouracilu v dávce 750 mg/m

2 za den po dobu pěti dní. Tento režim se podává každé 3

týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

-

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN), (s technicky neresekovatelným nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 jako hodinová intravenózní

infuze 1. den, po níž následuje 30-minutová až 3 hodinová infuze cisplatiny v dávce 100 mg/m

2

a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 1000 mg/m

2/den, 1. až 4. den. Tento režim se

podává každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

ObecněDocetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm

3. U pacientů, u kterých došlo

k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm

3 po dobu delší než jeden týden,

k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii během léčby docetaxelem, se dávkování docetaxelu sníží ze 100 mg/m

2 na 75 mg/m2 nebo ze 75 mg/m2 na

60 mg/m

2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 se u pacienta objeví stejné reakce, léčba se má

ukončit.

Adjuvantní léčba karcinomu prsuPrimární profylaxe G-CSF se má posoudit u pacientů léčených pro karcinom prsu adjuvantní terapií docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC). Pacientům s febrilní neutropenií, případně neutropenickými infekcemi je nutné ve všech dalších cyklech snížit dávku docetaxelu na 60 mg/m

2 (viz body 4.4 a 4.8).

U nemocných se stomatitidou 3. nebo 4. stupně se dávka docetaxelu sníží na 60 mg/m

2.

V kombinaci s cisplatinouU nemocných léčených počáteční dávkou docetaxelu75 mg/m

2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž

nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie byla < 25 000 buněk/mm

3,

nebo u pacientů s výskytem febrilní neutropenie, nebo u pacientů se závažnou nehematologickou toxicitou, se doporučuje snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m

2.

Pro úpravu dávek cisplatiny odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s capecitabinem

Pro úpravu dávek capecitabinu odkazujeme Na příslušný Souhrn údajů o přípravku.



Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita 2. stupně, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a capecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na 0. – 1. stupeň a poté pokračovat 100% původní dávky.



Pokud se u pacienta podruhé objeví toxicita 2. stupně nebo poprvé toxicita 3. stupně kdykoliv během léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na 0. – 1. stupeň a poté pokračovat sníženou dávkou docetaxelu 55 mg/m

2.



V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě 4. stupně se podávání docetaxelu ukončí.

Pro úpravy dávky trastuzumabu se odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilemPokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, protrahované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, sníží se dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m

2. Pokud dojde i poté

k epizodám komplikované neutropenie, sníží se dávka docetaxelu z 60 na 45 mg/m

2. V případě

trombocytopenie 4. stupně se sníží dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m

2. Pacienti nesmějí být léčeni

následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1 500 buněk/mm

3 a

destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm

3. Při přetrvávání projevů této toxicity se léčba ukončí (viz

bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávkování

Průjem 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%.Druhá epizoda: snížit poté dávku docetaxelu o 20%.

Průjem 4. stupně

První epizoda: snížit dávku docetaxelu a 5-FU o 20%.Druhá epizoda: vysadit léčbu.

Stomatitida či mucositida 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%.Druhá epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.Třetí epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Stomatitida či mucositida 4. stupně

První epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.Druhá epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravy dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V klíčových studiích u pacientů se SCCHN, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně protrahované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno ve všech následujících cyklech používat G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. 6. – 15. den).

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poškozením jaterNa základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m

2 v monoterapii, je

u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a současného zvýšení hladiny alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m

2 (viz bod 4.4 a 5.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek horní hranice normálních hodnot nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat.V klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud není to přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností léčených docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Tento léčivý přípravek obsahuje 400 mg etanolu na 1 ml koncentrátu. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u vysoce rizikových pacientů, např. s onemocněním jater.

Pediatrická populaceBezpečnost a účinnost docetaxelu u nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.Použití docetaxelu v pediatrické populaci v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, vyjma méně diferencovaného nasofaryngeálního karcinomu II. a III. typu není opodstatněné.

Starší pacienti Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny. Při užití kombinace s capecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky capecitabinu na 75% (viz Souhrn údajů o přípravku capecitabin).

4.3. KontraindikaceHypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.Pacienti s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm

3.

Pacienti s těžkým poškozením jater (viz body 4.2 a 4.4).V platnosti jsou kontraindikace ostatních léčivých přípravků, pokud se podávají v kombinaci s docetaxelem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíU nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a

závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

HematologieNejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. Medián největšího poklesu počtu neutrofilů je 7 dní po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování kompletního krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na ≥ 1500 buněk/mm

3 (viz bod 4.2).

V případě těžké neutropenie (< 500 buněk/mm

3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby

docetaxelem se doporučuje v dalších cyklech snížit dávku nebo použít příslušná symptomatická opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahované neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti léčeni TCF mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie, případně neutropenické infekce vyskytlyméně často než u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF. Primární profylaxe G-CSF se má zvážit u pacientů, kteří dostávají adjuvantní léčbu TAC pro karcinom prsu ke zmírnění rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahovaná neutropenie, nebo neutropenická infekce). Pacienty léčené TAC je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakcePacienty je třeba pozorně sledovat, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po zahájení infuze docetaxelu. Je proto třeba, aby byly k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími projevy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, se nemá docetaxel znovu podávat.

Kožní reakceByl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy, jako je vyrážka s následnou deskvamací, po kterých bylo nutné přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutinPacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě sledovat.

Pacienti s poškozením jaterU pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m

2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových

transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka

docetaxelu 75 mg/m

2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým

dalším cyklem (viz bod 4.2).U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než horní hranice normálních hodnot se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než horní hranice normálních hodnot nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.V klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud to není přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností, léčených docetaxelem v kombinaci, k dispozici žádná data.

Pacienti s poškozením ledvinNejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkým poškozením funkce ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systémRozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). Jelikož Docetaxel Actavis obsahuje etanol (400 mg etanolu na 1 ml koncentrátu), je třeba dávat pozor na možné účinky na centrální nervový systém a na další možné účinky.

KardiotoxicitaU pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a může být i smrtelné (viz bod 4.8).

Pokud jsou pacienti kandidáti léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měli by před léčbou podstoupit vyšetření srdce. Srdeční se mají dále sledovat během léčby (např. každé 3 měsíce), což pomůže určit nemocné, u kterých se může rozvinout srdeční dysfunkce. Pro podrobnosti odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

OstatníJe nutné, aby muži a ženy používali účinnou antikoncepci během léčby docetaxelem a muži ještě nejméně 6 měsíců po jejím skončení (viz bod 4.6).

EtanolDocetaxel Actavis obsahuje 400 mg etanolu na 1 ml koncentrátu. Etanol může být škodlivý u pacientů alkoholiků a tuto skutečnost je nutné vzít do úvahy u dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo jinými chorobami postihujícími centrální nervový systém (např. epilepsie).Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit účinky jiných léků.

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropeniePokud se u pacientek projeví komplikovaná neutropenie (protrahovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a snížení dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakceSymptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez ní mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyšetřeny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání

Během léčby a následného sledování musí být pacientky monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání.

LeukémieU pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno hematologické sledování.

Pacientky s postižením 4 a více mízních uzlinPoměr prospěchu a rizika kombinace TAC nebyl u pacientek s postižením 4 a více mízních uzlin při průběžné analýze určen (viz bod 5.1).

Starší pacientkyPro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných starších 70 let jsou omezené údaje.

Ve studii u pacientů s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem podávaným 1x za 3 týdny 333 pacientů, z toho 209 pacientů bylo ve věku 65 let a více a 68 pacientů bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem 1x za 3 týdny byl výskyt poškození nehtů o ≥ 10% vyšší ve skupině ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Výskyt horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byl o ≥ 10% vyšší ve skupině ve věku 75 let a více ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů ve II. fázi studie) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem, bylo 74 pacientů ve věku 65 let a starší a 4 pacienti byli ve věku 75 a starší. V porovnání s mladšími pacienty byl výskyt závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Výskyt nežádoucích účinků (všech stupňů) jako letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí ≥ 10% byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších, v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF je třeba pečlivě sledovat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceStudie in vitro ukázaly, že metabolizmus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, terfenadin, ketokonazol, erytromycin a troleandomycin. Při léčbě pacientů těmito léčivy je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

Docetaxel se silně váže na bílkoviny (více než z 95%). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivy nebyly in vivo formálně zkoumány, in vitro interakce s látkami s pevnou vazbou na bílkoviny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a natrium-valproát) neovlivnily vazbu docetaxelu na bílkoviny. Podání dexametazonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla jejich současným podáním ovlivněna. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50% vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednisonu byla sledována u nemocných s metastatickým karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se má podávat s opatrností u pacientů, kteří současně dostávají silné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy jako je ritonavir, azolová antimykotika jako je ketokonazol nebo itrakonazol). Studie lékových interakcí provedená u pacientů léčených ketokonazolem a docetaxelem

prokázala, že clearance docetaxelu byla působením ketokonazolu snížena na polovinu, pravděpodobně proto, že na metabolismu docetaxelu je zapojen CYP3A4 jako hlavní (jedinou) metabolickou dráha.Dokonce i při nižších dávkách se může vyskytnout nižší snášenlivost docetaxelu.

Docetaxel Actavis obsahuje 400 ml etanolu v 1 ml koncentrátu. Ve vyšších dávkách (7,5 ml koncentrátu = 150 mg obsahuje 3 g etanolu) může množství alkoholu měnit účinky ostatních léků.

4.6 Těhotenství a kojeníO podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků embryotoxický i fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiná cytotoxická léčiva může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud to není jednoznačně indikováno.

Ženy ve fertilním věku, antikoncepceŽeny ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že v případě, kdy k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Během léčby je nutné používat účinnou antikoncepční metodu.

V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může změnit mužskou plodnost (viz bod 5.3) Mužů léčeným doecetaxelem se proto doporučuje, aby neoplodnili partnerku během léčby a dále po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby a poradili se s odborníkem o možnosti uchování spermií před léčbou.

KojeníDocetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích reakcí u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeStudie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.Docetaxel Actavis obsahuje 400 ml etanolu v 1 ml koncentrátu. Ve vyšších dávkách (7,5 ml koncentrátu = 150 mg obsahuje 3 g etanolu) může množství alkoholu zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinkyNežádoucí účinky s možnou či pravděpodobnou souvislostí s podáním docetaxelu byly hodnoceny u

1312 a 121 pacientů léčených docetaxelem v monoterapii v dávce 100 mg/m

2, respektive

75 mg/m

2



258 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem



406 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou



92 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem



255 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s capecitabinem



332 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)



1276 pacientů (744 ve studii TAX316 a 532 pacientů ve studii GEICAM 9805), kteří dostali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)



300 pacientů s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů v II. fázi studie) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)



174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního onkologického ústavu" (NCI Common Toxicity Criteria) (3. stupeň = G3, 3. – 4. stupeň = G3/4, 4. stupeň = G4), termíny COSTART a terminologie MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky docetaxelu používaného v monoterapii jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; Střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm

3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nauzea,

zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být vyšší.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které byly hlášeny v ≥ 10 %. Při kombinaci docetaxelu s trastuzumabem byl pozorován zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % oproti 31 %) a nežádoucích účinků 4. stupně (34 % oproti 23 %) ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s capecitabinem ve studii III. fáze u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (≥ 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku capecitabin).

Při léčbě docetaxelem jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy nervového systému

Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáněByly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly hlášeny těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo-nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikaceReakce v místě infuze byly většinou mírné a jednalo se o hyperpigmentace, zánět, zarudnutí nebo suchost pokožky, flebitidu nebo vznik extravazátu a otoku žil. Retence tekutin představuje případy jako je periferní otoky a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přibývání na váze. Periferní otoky se obvykle objevují nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem tělesné hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systémuHypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a byly většinou mírné až středně těžké. Nejčastěji hlášené symptomy byly zčervenání, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, oprese na hrudníku, bolesti v zádech, dušnost a horečka nebo třesavka.Těžké reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz bod 4.4).

Docetaxel 100mg/m

2 podávaný samostatně

Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Vyšetření

G3/4

Vzestup

bilirubinu

v

krvi

(<5%); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (<4%); G3/4 Vzestup AST (<3%); G3/4 Vzestup ALT (<2%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7%)

Srdeční selhání

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G4:

76,4%) Anemie (G3/4: 8,9%) Febrilní neutropenie

Trombocytopenie (G4: 0,2%)

Poruchy

nervového

systému

Periferní

senzorická

neuropatie (G3: 4,1%) Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 4%) Dysgeusie

(těžká

0,07%)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe (těžká 2,7%)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida

(G3/4:

5,3%) Průjem (G3/4: 4%) Nauzea (G3/4: 4%) Zvracení (G3/4: 3%)

Zácpa (těžká 0,2%) bolest břicha (těžká 1%)Gastrointestinální krvácení (těžké 0,3%)

Esofagitida

(těžká:

0,4%)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 5,9%)Poruchy nehtů (těžké 2,6%)

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (těžké 1,4%) Artralgie

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexie

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7%; včetně

sepse

a

pneumonie, fatální v 1,7%)

Infekce spojená s G4neutropenií(G3/4:4,6%)

Cévní poruchy

HypotenzeHypertenzeKrvácení

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Retence tekutin (těžká: 6,5%)Astenie (těžká 11,2%) Bolest

Lokální

reakce

po

podání; Bolest na hrudi nekardiálního původu (těžká 0,4%)

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 5,3%)

Poruchy krve a lymfatického systémuVzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systémuÚdaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3% pacientů s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m

2 v monoterapii. Projevy odezněly spontánně během 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní 73% kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceStřední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m

2 a střední

doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m

2) u pacientů s premedikací, v porovnání s pacienty

bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m

2); retence byla však popsána také

u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Docetaxel 75 mg/m

2 podávaný samostatně

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (<2%)

Srdeční poruchy

Arytmie (nezávažná).

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G4: 54,2%) Anémie

(G3/4:

10,8%)

Trombocytopenie (G4: 1,7%)

Febrilní neutropenie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,8%)

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2,5%)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 3,3%) Stomatitida

(G3/4:

1,7%)

Zvracení (G3/4: 0,8%) Průjem (G3/4: 1,7%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Kožní reakce (G3/4: 0,8%)

Poruchy nehtů (těžké 0,8%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexie

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5%)

Cévní poruchy

Hypotenze

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie

(závažná

12,4%)

Retence tekutin (závažná 0,8%); Bolest

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (nezávažná)

Docetaxel 75 mg/m

2 v kombinaci s doxorubicinem

Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Vyšetření

G3/4

Vzestup

bilirubinu

v

krvi

(<2,5%); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy

v

krvi

(<2,5%)

G3/4 Vzestup AST (<1%); G3/4 Vzestup ALT (<1%)

Srdeční poruchy

Srdeční

selhání

Arytmie (nezávažná)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G4:

91,7%) Anémie (G3/4: 9,4%) Febrilní

neutropenie

Trombocytopenie (G4: 0,8%)

Poruchy

nervového

systému

Periferní

senzorická

neuropatie (G3: 0,4%)

Periferní

motorická

neuropatie

(G3/4:

0,4%)

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 5%; Stomatitida

(G3/4:

7,8%) Průjem (G3/4: 6,2%) Zvracení (G3/4: 5%) Zácpa

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie Poruchy nehtů (těžké 0,4%) Kožní

reakce

(nezávažné)

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexie

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 7,8%)

Cévní poruchy

Hypotenze

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (těžká 8,1%)Retence tekutin (těžká 1,2%)Bolest

Reakce v místě podání infuze

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,2%)

Docetaxel 75 mg/m

2 v kombinaci s cisplatinou

Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Vyšetření

G3/4

Vzestup

bilirubinu

v

krvi

(2,1%); G3/4 Vzestup ALT (1,3%)

G3/4 Vzestup AST (0,5%); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (0,3%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 0,7%)

Srdeční selhání

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G4:

51,5%)Anémie (G3/4: 6,9%) Trombocytopenie (G4: 0,5%)

Febrilní neutropenie

Poruchy

nervového

systému

Periferní

senzorická

neuropatie (G3: 3,7%) Periferní

motorická

neuropatie (G3/4: 2 %)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 9,6%) Zvracení (G3/4: 7,6%) Průjem (G3/4: 6,4%) Stomatitida (G3/4: 2%)

Zácpa

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie Poruchy nehtů (těžké 0,7%) Kožní reakce (G3/4: 0,2%)

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (těžká 0,5%)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexie

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7%)

Cévní poruchy

Hypotenze

(G3/4:

0,7%)

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (těžká 9,9%) Retence tekutin (těžká 0,7%)Horečka (G3/4: 1,2%)

Reakce v místě podání infuzeBolest

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (G3/4: 2,5%)

Docetaxel 100 mg/m

2 v kombinaci s trastuzumabem

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

Srdeční poruchy

Srdeční selhání

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie

(G3/4:

32%)

Febrilní neutropenie (včetně neutropenie spojené s horečkou a užíváním antibiotik) nebo neutropenická sepse

Poruchy nervového systému

Parestesie;

Bolest

hlavy;

Dysgeusie; Hypestesie

Poruchy oka

Zvýšené slzeníZánět spojivek

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Epistaxe;

Faryngolaryngeální

bolest;

Nasofaryngitida;

Dyspnoe; Kašel; Rýma

Gastrointestinální poruchy

Nauzea;

Průjem;

Zvracení;

Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie; Bolest břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Erytém; Vyrážka; Poruchy nehtů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie; Bolest v končetinách; Bolest kostí; Bolest zad

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexie

Cévní poruchy

Lymfedém

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie;

Periferní

edém;

Pyrexie; Únava; Zánět sliznice; Bolest; Onemocnění podobné chřipce;

Bolest

na

hrudi;

Třesavka

Letargie

Poruchy imunitního systému

Nespavost

Srdeční poruchySymptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2% pacientů, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem v porovnání s 0% u nemocných léčených docetaxelem v monoterapii. V rameni s docetaxelem a rastuzumabem mělo 64% pacientů předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni s docetaxelem v monoterapii to bylo 55% pacientů.

Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté: Hematologická toxicita byla u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem vyšší ve srovnání s docetaxelem v monoterapii (neutropenie stupně 3/4 32% oproti 22% - dle kritérií NCI-CTC). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m

2 způsobuje neutropenii u 97% pacientů, z toho u 76% 4. stupně, vezme-

li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Výskyt febrilní neutropenie či neutropenické sepse byl rovněž vyšší u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23% oproti 17% u pacientů léčených docetaxelem v monoterapii).

Docetaxel Actavis 75 mg/m

2 v kombinaci s capecitabinem

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Vyšetření

Úbytek hmotnosti; G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (9%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie

(G3/4:

63%)

Anemie (G3/4: 10%)

Trombocytopenie (G3/4: 3%)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie

(G3/4:

<1%)

Parestesie (G3/4: <1%)

ZávraťBolest hlavy (G3/4: <1%) Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Faryngolaryngeální

bolest

(G3/4: 2%)

Dušnost (G3/4: 1%)Kašel (G3/4: <1%)Epistaxe (G3/4: <1%)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 18%)Průjem (G3/4: 14%)Nauzea (G3/4: 6%)Zvracení (G3/4: 4%)Zácpa (G3/4: 1%)Bolest břicha (G3/4: 2%) Dyspepsie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hand-foot

syndrom

(G3/4:

24%)Alopecie (G3/4: 6%)Poruchy nehtů (G3/4: 2%)

Dermatitida Erytematózní vyrážka (G3/4: <1%) Zabarvení nehtů Onycholýza (G3/4: 1%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 2%)Artralgie (G3/4: 1%)

Bolest končetin (G3/4: <1%) Bolest zad (G3/4: 1%)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexie (G3/4: 1%)Snížení chuti k jídlu

Dehydratace (G3/4: 2%)

Infekce a infestace

Kandidóza úst (G3/4: <1%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4: 3%)Pyrexie

(G3/4:

1%)

Únava/slabost

(G3/4:

5%)

Periferní otoky (G3/4: 1%)

LetargieBolest

Docetaxel 75 mg/m

2 v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Srdeční poruchy

Snížení funkce levé komory srdeční (G3/4: 0,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie

(G3/4:

32%)

Anémie (G3/4: 4,9%)

Trombocytopenie; (G3/4: 0,6%) Febrilní neutropenie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2%)Dysgeusie (G3/4: 0%)

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6%)

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Epistaxe (G3/4: 0%)Dyspnoe (G3/4: 0,6%)Kašel (G3/4: 0%)

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4%)Průjem

(G3/4:

1,2%)

Stomatitida/Faryngitida (G3/4: 0,9%)Zvracení (G3/4: 1,2%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

AlopeciePoruchy nehtů (nezávažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3%)Myalgie (G3/4: 0,3%)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava (G3/4: 3,9%)Retence tekutin (těžká 0,6%)

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)

Adjuvantní léčba docetaxelem 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem

u

pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (studie TAX316)a karcinomem prsu s negativními uzlinami (studie GEICAM9805) – seskupená data:

Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Vyšetření

Infekce (G3/4: 2,4 %);Neutropenická infekce (G3/4: 2,7 %)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Poruchy

imunitního

systému

Poruchy metabolismu

a

výživy

Anémie (G3/4: 3%) Neutropenie

(G3/4:

59,2%) Trombocytopenie (G3/4: 1,6%) Febrilní neuropenie(G3/4;NA)

Anorexie (G3/4: 1,5 %)

Přecitlivělost (G3/4: 0,6 %)

Poruchy

nervového Dysgeusie

(G3/4: Periferní

motorická Synkopa (G3/4: 0%)

systému

0,6%)Periferní

sensorická

neuropatie

(G3/4:

<0.1%)

neuropatie (G3/4: 0%) Neurokortikální (G3/4: 0,3%)

Somnolence (G3/4:0%)Neurotoxicita (G3/4: 0 %)

Poruchy oka

Konjuktivitida (G3/4: <0.1%)

Zvýšené slzení

(G3/4:

<0.1%);Konjunktivitida (G3/4: 0,3%)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel (G3/4: 0%)

Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Gastrointestinální poruchy

Návaly (G3/4: 0,5 %)

Nauzea (G3/4: 5,0%) Stomatitida

(G3/4:

6,0%)Zvracení (G3/4: 4,2%) Průjem (G3/4: 3,2%) Zácpa (G3/4: 0,5%)

Arytmie (G3/4: 0,2 %)

Hypotenze (G3/4: 0 %)Flebitida (G3/4: 0 %)

Bolest břicha (G3/4: 0,5%)

Lymfedém (G3/4: 0 %)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

AlopecieKožní

onemocnění

(G3/4: 0,6%)Onemocnění

nehtů

(G3/4: 0,4%)

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,8%) Artralgie (G3/4: 0,4%)

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4: 10,1%) Horečka (G3/4:neuplatňuje se ) Periferní otoky (G3/4: 0,2%)

Vyšetření

Zvýšení

tělesné

hmotnosti (G3/4: 0 %)Snížení

tělesné

hmotnosti (G3/4: 0,2 %)

Srdeční poruchyBylo hlášeno rovněž městnavé srdeční selhání

u 18 z 1267 pacientů v období následného

sledování. Ve studi u pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAC316) jedenpacient v každém rameni zemřel na srdeční selhání.

Poruchy nervového systémuPeriferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování u 12 pacientů z 83 pacientů, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie.

Poruchy kůže a podkožní tkáněAlopecie přetrvávala během sledování u 25 ze 736 pacientů, kteří měli alopecii při ukončení chemoterapie.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikacePeriferní otoky přetrvávaly během sledování u 18 ze 112 nemocných, kteří měli periferní edém při ukončení chemoterapie

ve studii TAX 316 , zatímco lymfedém byl přítomný u 4 z 5 pacientů s

lymfedémem na konci chemoterapie ve studii GEICAM 9805..

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsuAmenorea přetrvávala během sledování u 140 z 251 pacientek, které měly amenoreu při ukončení chemoterapie.

Akutní leukemie/mylodysplastický syndromeAkutní leukemie se rozvinula u 1 z 532 (0,2 %) pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem ve studii GEICAM 9805 při střední době sledování 77 měsíců. U pacientů léčených fluorouracilem, doxorubicinem a cyklofosfamidem nebyly hlášeny žádné případy akutní leukemie. Ani v jedné léčebné skupině nebyl diagnostikován myelodysplastický syndrom.V tabulce je uveden výskyt neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientů léčených primární profylaxí G-SF poté, co se stala povinnou v rameni TAC – studie GEICAM.

Neutropenické komplikace u pacientů léčených TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (studie GEICAM 9805)

Bez primární profylaxe G-CSF (n=111)n (%)

S primární profylaxí G-CSF (n=421)n (%)

Neutropenie (4. stupeň)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrilní neutropenie

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenická infekce

14 (12,6)

21 (5,0)

Neutropenická infekce (3.-4. stupeň)

2 (1,8)

5 (1,2)

Docetaxel 75 mg/m

2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem u adenokarcinomu žaludku

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 1,0%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie

(G3/4:

20,9%)

Neutropenie

(G3/4: 83,2%)

Trombocytopenie (G3/4: 8,8%) Febrilní neutropenie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 8,7%)

Závrať (G3/4: 2,3%)Periferní motorická neuropatie (G3/4: 1,3%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0%)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4: 0%)

Gastrointestinální poruchy

Průjem (G3/4: 19,7%)Nauzea (G3/4: 16%)Stomatitida

(G3/4:

23,7%)

Zvracení (G3/4: 14,3%)

Zácpa (G3/4: 1,0 %)Bolest břicha (G3/4: 1,0%) Esofagitida/dysfagie/odynofagie (G3/4: 0,7%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0%)

Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7%) Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%) Exfoliace kůže (G3/4: 0%)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexie (G3/4: 11,7%)

Infekce a infestace

Neutropenická infekceInfekce (G3/4: 11,7%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 19,0%)Horečka (G3/4: 2,3%)Retence tekutin (těžká/život ohrožující: 1%)

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7)

Poruchy krve a lymfatického systémuBez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie vyskytla u 17,2% pacientů a infekce na základě neutropenie se vyskytla u 13,5% pacientů. V rámci sekundární profylaxe byl G-CSF použit u 19,3% pacientů (10,7% cyklů). Febrilní neutropenie se vyskytla u 12,1% pacientů a infekce na základě

neutropenie se vyskytla u 3,4% pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6% a 12,9% pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Docetaxel 75 mg/m

2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem u karcinomu hlavy a krku



Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Vyšetření

Přírůstek

tělesné

hmotnosti

Srdeční poruchy

Ischemie

myokardu

(G3/4: 1,7%)

Arytmie (G3/4: 0,6%)

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G3/4:

76,3%)Anemie (G3/4: 9,2%)Trombocytopenie (G3/4: 5,2%)

Febrilní neutropenie

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/parosmiePeriferní

senzorická

neuropatie

(G3/4:

0,6%)

Závrať

Poruchy oka

Zvýšené slzeníZánět spojivek

Poruchy

ucha

a

labyrintu

Poruchy sluchu

Gastrointestinální poruchy

Nauzea (G3/4: 0,6%) Stomatitida

(G3/4:

4,0%) Průjem (G3/4: 2,9%)Zvracení (G3/4: 0,6%)

Zácpa Esofagitida/dysfagie/odynofagie

(G3/4:

0,6%) Bolest břichaDyspepsieGastrointestinální krvácení (G3/4: 0,6%)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie

(G3/4:

10,9%)

Svědivá vyrážka Suchá kůže Olupování kůže (G3/4: 0,6%)

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,6%)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 6,3%) Neutropenická infekce

Novotvary

benigní,

maligní

a

blíže

neurčené

(zahrnující

cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6%)

Cévní poruchy

Žilní porucha (G3/4: 0,6%)

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 3,4%)Pyrexie (G3/4: 0,6%) Retence tekutinEdém

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (nezávažná)



Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Třídy

orgánových

systémů

podle

databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté

nežádoucí

účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Vyšetření

Úbytek

tělesné

hmotnosti

Přírůstek

tělesné

hmotnosti

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4: 2,0%)

Ischemie myokardu

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Neutropenie

(G3/4:

83,5%)Anemie (G3/4: 12,4%)Trombocytopenie (G3/4: 4,0%)Febrilní neutropenie

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/parosmiePeriferní

senzorická

neuropatie

(G3/4:

1,2%)

Závrať /G3/4: 2,0%)Periferní

motorická

neuropatie

(G3/4:

0,4%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Zánět spojivek

Poruchy

ucha

a

labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4: 1,2%)

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 13,9%) Stomatitida

(G3/4:

20,7%)Zvracení (G3/4: 8,4%)Průjem (G3/4: 6,8%)Esofagitis/dysfagie/odynofagie

(G3/4:

12,0%)Zácpa (G3/4: 0,4%)

Dyspepsie

(G3/4:

0,8%)Bolest břicha (G3/4: 1,2%)Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,4%)

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0%)Svědivá vyrážka

Suchá kůže Olupování kůže

Poruchy

svalové

a

kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4: 0,4%)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

(G3/4:

12,0%)

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:3,6%)

Neutropenická infekce

Novotvary

benigní,

maligní

a

blíže

neurčené

(zahrnující

cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 1,2%)

Cévní poruchy

Žilní porucha

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4: 4,0%)Pyrexie (G3/4: 3,6%) Retence tekutin (G3/4: 1,2%)Edém (G3/4: 1,2%)

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita

Zkušenosti získané po uvedení docetaxelu na trh

Srdeční poruchyByly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Poruchy krve a lymfatického systémuByl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často při sepsi nebo multiorgánovém selhání.

Poruchy nervového systémuVzácně byly při podání docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit během infuze léčivého přípravku.

Poruchy okaByly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotomy), které se typicky objevují během infuze léku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy

byly po přerušení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením.

Poruchy ucha a labyrintuVe vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyVzácně byly zaznamenány syndrom akutní respirační tísně, intersticiální pneumonie a plicní fibróza. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonitidy.

Gastrointestinální poruchyVzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, perforace v zažívacím traktu, ischemická kolitida, kolitida a neutropenická enterokolitida. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes a bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory.

Maligní a benigní novotvary (včetně cyst a polypů)V souvislosti s docetaxelem používaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány velmi vzácné případy akutní myeloidní leukemie a myelodysplastického syndromu.

Cévní poruchyVzácně byly zaznamenány cévní tromboembolické příhody.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVzácně byla zaznamenána „recall" reakce.Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Vzácně byly zaznamenány dehydratace a plicní edém.

Poruchy imunitního systémuBylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy jater a žlučových cestVelmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

4.9 PředávkováníBylo hlášeno několik případů předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat základní životní funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukositida. Pacient má co nejrychleji po zjištění předávkování dostat G-SCF. V případě potřeby má být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: cytostatikaATC kód: L01CD02.

Předklinické údaje

Docetaxel je protinádorové léčivo podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným rezidenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem pro rezistenci na více léků. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným nádorům.

Klinické údaje

Karcinom prsu

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacienti s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují používání docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80%, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1 - 3, 4 a více) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem v dávce 75 mg/m

2 podávaným v hodinové infuzi po doxorubicinu v dávce 50 mg/m2

a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m

2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem v dávce 50 mg/m2

následovaným fluorouracilem v dávce 500 mg/m

2 a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m2 (rameno

FAC). Oba režimy byly podávány jednou za 3 týdny, celkem 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v hodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus 1. den. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u pacientek s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Pacientky v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi -ciprofloxacin 500 mg p. o 2x denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenových a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69% nemocných v rameni TAC a 72% nemocných v rameni FAC.Průběžná analýza byla provedena po střední době sledování 55 měsíců. Bylo prokázáno významně delší přežití bez projevů choroby v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů po 5 letech byla nižší u pacientek, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (25% oproti 32%), to znamená absolutní snížení rizika o 7% (p = 0,001). Celkové přežití po 5 letech bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (87% oproti 81%), to znamená absolutní snížení rizika úmrtí o 6% (p = 0,008). Analyzovány byly podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

Přežití bez projevů nádoru

Celkové přežití

Podskupina pacientek

Počet pacientek

Poměr rizika*

95% CI

P=

Poměr rizika*

95% CI

P=

Počet pozitivních uzlin

Celkem

745

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91

0,008

1 – 3

467

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

4 a více

278

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72

*poměr rizika menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším přežitím bez projevů nádorového onemocnění a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Při průběžném vyhodnocení nebyl prokázán prospěšný účinek TAC u nemocných se 4 a více pozitivními uzlinami (37% populace). Tento efekt je méně výrazný než u nemocných s 1 - 3 pozitivními uzlinami. Poměr prospěchu a rizika nebyl u nemocných s 4 a více pozitivními uzlinami v tomto stadiu analýzy zcela definován.

Pacienti s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, kteří jsou schopni chemoterapie (GEICAM 9805)

Data z multicentrické, otevřené, randomizované klinické studie podporují používání docetaxelu v adjuvantní léčbě pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, kteří jsou schopni chemoterapie. Ve studii bylo 1060 pacientů randomizováno k léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m

2

podávaným za 1 hodinu po doxorubicixinu dávce 50 mg/m

2 a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m2

(539 pacientů v rameni TAC) nebo k léčbě doxorubicxinem dávce 50 mg/m

2, po kterém následoval

fluorouracil v dávce 500 mg/m

2 a cyklofosfamid v dávce 500 mg/m2 (521 pacientů v rameni FAC)

jako adjuvantní léčba operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami u pacientů s vysokým rizikem relapsu podle St. Gallenských kritérií z r. 1998 (velikost nádoru >2 cm a/anebo negativní ER a PR a/anebo vysoký histologický/nukleární stupeň (2. – 3. stupeň) a/anebo věk pod 35 let). Oba režimy se podávaly 1x za 3 týdny v 6 cyklech. Docetaxel se podával jako hodinová infuze, všechny ostatníléky se podávaly nitrožilně 1. den každé 3 týdny. Po randomizaci 230 pacientů byla primární profylaktická léčba G-CSF povinná v rameni TAC. Výskyt neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce poklesl u pacientů, kteří dpostávali primární profylaxi G-CSF (viz bod 4.8). V obou ramenech dostávali pacienti s ER+ a/anebo PgR+ nádory tamoxifen 20 mg 1x denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle léčebných směrnic příslušného zdravotnického zařízení a dostalo ji 57,3 % pacientů léčených TAC a 51,2 % pacientů léčených FAC.

Střední doba následného sledování byla 77 měsíců. Bylo prokázáno významně delší přežití bez projevů nemoci v TAC rameni v porovnání s FAC ramenem. U pacientů léčených TAC bylo pozorováno 32% snížení rizika relapsu v porovnání s pacienty léčenými FAC (poměr rizika = 0,68; 95% interval spolehlivosti (0,49 – 0,93); p = 0,01). Celkové přežívání bylo rovněž delší v rameni TAC. U pacientů léčených TAC bylo pozorováno 24% snížení rizika smrti v porovnání s pacienty léčenými FAC (poměr rizika 0,76; 95% interval spolehlivosti (0,46 – 1,26; p = 0,29). Distribuce přežívání se mezi jednotlivými skupinami ale významně nelišila.

Byly analyzovány podskupiny pacientů léčených TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů (viz tabulka).

Analýzy podskupin – adjuvantní léčba ve studii u pacientů s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza záměru léčit)

Přežívání bez projevů nemoci

Podskupina pacientů

Počet

pacientů

ve

skupině TAC

Poměr rizika*

95% CI

Celkem

539

0,68

0,49-0,93

1. věková kategorie<50 let≥50 let

260279

0,670,67

0,43-1,050,43-1,05

2. věková kategorie<35 let≥35 let

42497

0,310,73

0,11-0,890,52-1,01

Stav

hormonálních

receptorůNegativníPozitivní

195344

0,70,62

0,45-1,10,4-0,97

Velikost nádoru≤2 cm>2 cm

285254

0,690,68

0,43-1,10,45-1,04

Histologický stupeň1.

stupeň

(včetně

neurčeného stupně)2. stupeň3. stupeň

64

216259

0,79

0,770,59

0,24-2,6

0,46-1,30,39-0,9

Menopauzální stavPremenopauzálníPostmenopauzální

285254

0,640,72

0,40-10,47-1,12

*poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 znamená, že u TAC je delší přežívání bez projevů nemoci než u FAC

Byly provedeny exploratorní analýzy podskupin na přežívání bez projevů nemoci u pacientů splňujících St. Gallenská kritéria pro chemoterapii z r. 2009 (populace záměru léčit) a jsou uvedeny v tabulce

TAC

FAC

Poměr

rizika

(TAC/FAC)

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

Hodnota p

Splňující relativní indikaci

pro

chemoterapii

a

Ne

18/214(8,4%)

26/227(11,5%)

0,796

(0,434-

1,459)

0,4593

Ano

48/325(14,8%)

69/294(23,5%)

0,606 (0,42-0,877) 0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamidFAC = 5-fluorouracil, doxorubin a cyklofosfamidCI = interval spolehlivosti; ER= estrogenový receptorPR = progesteronový receptor

aER/PR-negativní, nebo 3. stupeň, nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizika byl určen pomocí Coxova proporcionálního modelu rizika s léčebnou skupinou jako faktor.

Docetaxel v monoterapiiByly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl podáván v doporučené dávce a schématu 100 mg/m

2 každé 3 týdny.

U pacientek po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m

2 každé

3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese choroby (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi na léčbu (52% oproti 37%, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů

oproti 23 týdnům, p = 0,007). U tří nemocných (2%) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 pacientek byla ukončena léčba doxorubicinem pro kardiotoxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U pacientek po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m

2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi na léčbu

(33% oproti 12%, p ≤ 0,0001), prodloužil dobu do progrese choroby (19 týdnů oproti 11 týdnům, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců oproti 9 měsícům, p = 0,01).

V těchto dvou studiích III. fáze odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích II. fáze (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie III. fáze srovnávala monoterapii docetaxelem s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m

2 jako hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v tříhodinové infuzi. Oba režimy byly

podávány každé 3 týdny.Třebaže primární výsledný parametr, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32% oproti 25%, p = 0,10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese choroby (24,6 týdnů oproti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce oproti 12,7 měsíce, p = 0,03).Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4%) ve srovnání s paklitaxelem (23,0%).

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinemByla provedena velká randomizovaná klinická studie III. fáze, které se zúčastnilo 429 pacientů s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicinu (50 mg/m

2)

a docetaxelu (75 mg/m

2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem

(600 mg/m

2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány 1. den každého třítýdenního cyklu.



Doba do progrese choroby (time to progression - TTP) byla významně delší v rameni AT v porovnání s ramenem AC, p = 0,0138. Medián TTP byl 37,3 týdne (95% CI: 33,4 - 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95% CI 27,4 - 36,0) v rameni AC.



Celkové procento odpovědí (overall response rate - ORR) bylo významně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3% (95% CI: 52,8 - 65,9) v rameni AT a 46,5% (95% CI: 39,8 - 53,2) v rameni AC.

V této studii byl v rameni AT pozorován vyšší výskyt těžké neutropenie (90% oproti 68,6%), febrilní neutropenie (33,3% oproti 10%), infekce (8% oproti 2,4%), průjmu (7,5% oproti 1,4%) astenie (8,5% oproti 2,4%) a bolesti (2,8% oproti 0%) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byl zjištěn vyšší výskyt těžké anémie (15,8% oproti 8,5%) než v rameni AT; rovněž byl zaznamenán vyšší výskyt těžké kardiotoxicity: městnavé srdeční selhání (3,8% oproti 2,8%), absolutní pokles ejekční frakce levé komory (LVEF) o ≥ 20% (13,1% oproti s 6,1%) absolutní pokles LVEF o ≥ 30% (6,2% oproti 1,1%). Úmrtí z důvodu toxicity bylo pozorováno u jedné pacientky v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání). V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabemDocetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Do klinické studie bylo randomizováno 186 pacientek, které dostávaly docetaxel v dávce 100mg/m

2 s trastuzumabem nebo bez něho; 60% nemocných dostávalo předchozí

adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou

určující pozitivitu HER2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční hybridizací in situ (FISH). V této studii bylo 87% pacientek s nádorem IHC 3+ a 95% nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel

+

trastuzumab

1

n=92

Docetaxel

1

n=94

Procento odpovědi na léčbu(95% CI)

61% (50 - 71)

34% (25 - 45)

Střední doba trvání odpovědi (měsíce) (95% CI)

11,4 (9,2 - 15,0)

5,1 (4,4 - 6,2)

Medián

TTP

(měsíce)

(95% CI)

10,6 (7,6 - 12,9)

5,7 (5,0 - 6,5)

Medián doby přežití (měsíce) (95% CI)

30,5

2

(26,8 - ne)

22,1

2

(17,6 - 28,9).

TTP = doba do progrese choroby; "ne" – parametr nebyl stanoven nebo dosud nedosažen.

1Analýza celého souboru (záměr léčit; intent-to-treat)

2Odhadovaná střední doba přežití

Docetaxel v kombinaci s capecitabinemData z jedné multicentrické mezinárodní srovnávací klinické studie III. fáze podporují použití docetaxelu v kombinaci s capecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene s docetaxelem (75 mg/m

2 v hodinové intravenózní infuzi

každé 3 týdny) a capecitabin (1250 mg/m

2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou

1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě pouze docetaxelem (100 mg/m

2 v hodinové

intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a capecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + capecitabin) oproti 352 dnům (docetaxel v monoterapii). Celková míra objektivní odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) byla 41,6% (docetaxel + capecitabin) oproti 29,7% (docetaxel v monoterapii); p = 0,0058. Doba do progrese choroby byla delší u kombinace docetaxel + capecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese choroby byla 186 dní (docetaxel + capecitabin) oproti 128 dnům (docetaxel v monoterapii).

Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapieV klinické studii III. fáze u dříve léčených nemocných byly doba do progrese choroby (12,3 týdne oproti 7 týdnům) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m

2 než

u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento ročního přežití bylo významně vyšší u docetaxelu (40%) než u BSC (16 %). U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m

2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik

nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).Celková míra odpovědi byla 6,8% u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

Docetaxel v kombinaci s platinou u pacientů dříve neléčených chemoterapiíDo klinické studie III. fáze bylo zařazeno 1218 pacientů s neresekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) stadia IIIB nebo stadia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70% a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m

2 v hodinové infuzi, po níž

bezprostředně následovala cisplatina (Cis) v dávce 75 mg/m

2 podané během 30 - 60 minut každé tři

týdny, nebo k léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m

2 v hodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou

(plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) v dávce 25 mg/m

2 aplikovaným po dobu 6 - 10 minut 1., 8., 15. a 22. den

s následnou aplikací cisplatiny v dávce 100 mg/m

2 1. den s opakováním každé 4 týdny.

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou uvedeny v tabulce:

Celkové přežití (primární výsledný parametr):

TCisn = 408

VCis n = 404

Statistická analýza

Střední

doba

přežití

(měsíce)

11,3

10,1

Poměr

rizika:

1,122

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

Roční přežití (%)

46

41

Léčebný

rozdíl:

5,4%

[95% CI: -1,1; 12,0]

Dvouleté

přežití

(%) 21

14

Léčebný

rozdíl:

6,2%

[95% CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr

rizika:

1,032

[95% CI: 0,876; 1,216]

Celková míra odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný

rozdíl:

7,1%

[95% CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stadium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární výsledné parametry byly: změna bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změna koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního výsledného parametru.

Pro rameno s kombinací docetaxel a karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána u účinnosti ani ekvivalence, ani non-inferiorita.

Karcinom prostatyBezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u pacientů s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické klinické studii III. fáze. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60% do následujících ramen:

Docetaxel v dávce 75 mg/m

2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.



Docetaxel v dávce 30 mg/m

2 podávaný týdně prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, celkem

5 cyklů.



Mitoxantron v dávce 12 mg/m

2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednisonem nebo prednisolonem 5 mg dvakrát denně podávaným bez přerušení.

U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno významně delší celkové přežití ve srovnání s pacienty léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s docetaxelem podávaným 1x týdně nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledné parametry účinnosti ramen s docetaxelem v porovnání s kontrolním ramenem jsou shrnuty v následující tabulce:

Výsledný parametr

Docetaxel každé 3 týdny

Docetaxel každý týden

Mitoxantron každé 3 týdny

Počet pacientů

335

334

337

Střední doba přežití (měsíce)

18,9

17,4

16,5

95% CI

(17,0 - 21,2)

(15,7 - 19,0)

(14,4 - 18,6)

Poměr rizika

0,761

0,912

---

95% CI

(0,619 - 0,936)

(0,747 - 1,113)

---

Hodnota p

†*

0,0094

0,3624

---

Počet pacientů

291

282

300

Procento PSA** odpovědi

45,4

47,9

31,7

95% CI

(39,5 - 51,3)

(41,9 - 53,9)

(26,4 - 37,3)

Hodnota p*

0,0005

<0,0001

---

Počet pacientů

153

154

157

Procento snížení bolesti

34,6

31,2

21,7

95% CI

(27,1 - 42,7)

(24,0 - 39,1)

(15,5 - 28,9)

Hodnota p*

0,0107

0,0798

---

Počet pacientů

141

134

137

Procento odpovědi nádoru

12,1

8,2

6,6

95% CI

(7,2 - 18,6)

(4,2 - 14,2)

(3,0 - 12,1)

Hodnota p*

0,1112

0,5853

---

†Stratifikovaný log rank test*Prahová hodnota statistické významnosti = 0,0175**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu 1x za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.

Adenokarcinom žaludkuKe zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná klinická studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (dávka 75 mg/m

2 1. den) v kombinaci s cisplatinou (C) (dávka 75 mg/m2 1. den) a 5-

fluorouracilem (F) (dávka 1000 mg/m

2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (dávka 100 mg/m2

1. den) a 5-fluorouracilem (dávka1000 mg/m

2 denně po dobu 5 dní). Délka léčebného cyklu byla

3 ýdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 v ozmezí 1 - 16) v TCF rameni a 4 týdny (v rozmezí 1 - 12) v CF rameni. Primárním výsledným parametrem byla doba do progrese choroby (TTP). Snížení rizika u progrese choroby bylo 32,1% a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7%. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Výsledný parametr

TCFn = 221

CFn = 224

Medián TTP (měsíce)

5,6

3,7

(95% CI)

(4,86 - 5,91)

(3,45 - 4,47)

Poměr rizik

1,473

(95% CI)

(1,189 - 1,825)

*hodnota p

0,0004

Medián přežití (měsíce)

9,2

8,6

(95% CI)

(8,38 - 10,58)

(7,16 - 9,46)

odhad pro 2 roky (%)

18,4

8,8

Poměr rizik

1,293

(95%CI)

(1,041 - 1,606)

*hodnota p

0,0201

Míra celkové odpovědi (CR+PR) (%)

36,7

25,4

*hodnota p

0,0106

Progresivní

onemocnění

jako

nejlepší

celková odpověď (%)

16,7

25,9

* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Aktualizace analýzy doby přežití provedená s mediánem doby následného sledování 41,6 měsíců již neprokázala statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán přínos léčby ve prospěch TCF režimu, a prokázala, že přínos TCF režimu oproti CF režimu byl zřetelný mezi 18 a 30 měsíci následného sledování.

Kvalita života (QoL) a výsledky klinického přínosu léčby trvale ukazují na zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5% definitivního zhoršení celkového zdravotního stavu při vyšetření pomocí dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a dále byla zjištěna delší doba potřebná k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku



Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii III. fáze (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a výkonnostním stavem 0 nebo 1 podle WHO randomizováno do jednoho ze dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m

2 následovaným

cisplatinou v dávce 75 mg/m

2 a dále 5-fluorouracilem v dávce 750 mg/m2 denně ve formě 5 dní

trvající kontinuální infuze. Tento režim byl podáván každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2 cyklech zjištěna alespoň malá odpověď (snížení o ≥ 25% v dvourozměrně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nedošlo k progresi nemoci, byli ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle postupů daného zdravotnického zařízení v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v rameni se srovnávací léčbou dostali 1. den cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m

2 následovanou 5-fluorouracilem (F) 1000 mg/m2 na den po

dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (snížení o ≥ 25 % v dvourozměrně měřené velikosti nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, u nichž nedošlo k progresi nemoci, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů daného zdravotnického zařízení. Lokální radioterapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy - 2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 - 70 Gy), nebo akcelerovaným/ hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním intervalem mezi frakcemi 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF rameni dostali antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně

dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje 5. dnem každého cyklu. Primární výsledný parametr této studie, přežití pacientů bez další progrese choroby (PFS), byl v TPF rameni významně delší v porovnání s PF ramenem, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 oproti 8,3 měsícům) při celkovém mediánu doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také významně větší ve prospěch TPF ramene v porovnání s PF ramenem (medián OS: 18,6 oproti 14,5 měsícům) při 28% snížení rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (analýza záměru léčit)

Výsledný parametr

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU n = 181

Medián přežití bez další progrese choroby (měsíce) (95 %CI)

11,4(10,1 - 14,0)

8,3(7,4 - 9,1)

Upravený poměr rizika (95 %CI) *hodnota p

0,70(0,55 - 0,89)0,0042

Medián přežití (měsíce) (95 %CI)

18,6(15,7 - 24,0)

14,5(11,6 - 18,7)

Poměr rizika (95 %CI) ** hodnota p

0,72(0,56 - 0,93)0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%) (95 %CI)

67,8(60,4 - 74,6)

53,6(46,0 - 61,0)

*** hodnota p

0,006

Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii [chemoterapie ± radioterapie] (%) (95%CI)

72,3(65,1 - 78,8)

58,6(51,0 - 65,8)

*** hodnota p

0,006

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ± radioterapii (měsíce) (95 %CI)

n = 12815,7(13,4 - 24,6)

n = 10611,7(10,2 - 17,4)

Poměr rizika (95 %CI) ** hodnota p

0,72(0,52 - 0,99)0,0457

Poměr rizika menší než 1 hovoří v prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU*Cox model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PS) WHO)** Log-rank test*** Chi-kvadrát test

Parametry kvality životaU nemocných, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre významně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01; použita hodnotící škála EORTC QLQ-C30).

Parametry klinického přínosuŠkála výkonnostního stavu, subškály pro karcinom hlavy a krku (PSS-HN), navržené k měření srozumitelnosti řeči, schopnosti jíst na veřejnosti a normálnosti stravy, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Medián času do prvního zhoršení výkonnostního stavu podle WHO byl významně delší v TPF rameni v porovnání s PF ramenem. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní léčbu bolesti.



Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN). V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým SCCHN a výkonnostním stavem podle WHO 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností vyléčení pomocí operace a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) v dávce 75 mg/m

2 1. den v intravenózní infuzi,

následovaný cisplatinou (P) v dávce 100 mg/m

2, podanou jako 30minutová až tříhodinová infuze,

následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m

2/den od 1. do

4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkového počtu 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m

2 v 30minutové až tříhodinové infuzi

1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m

2/den od

1. do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogradovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (22. den až 56. den posledního cyklu indukční chemoterapie) 7týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou hodinové nitrožilní infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70 - 72 Gy). Kdykoli po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krku. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární výsledný parametr účinnosti ve studii, celkové přežití (OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058) v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 oproti 30,1 měsícům), s 30% snížením rizika smrti v porovnání s PF (poměr rizika (HR) = 0,70, 95% interval spolehlivosti (CI) = 0,54 - 0,90) při celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární výsledný parametr, doba do progrese nemoci (PFS), prokázal 29% snížení rizika progrese nemoci nebo smrti a prodloužení mediánu doby do progrese nemoci (PFS) o 22 měsíců (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Tento nález byl opět statisticky významný, HR 0,71; 95% CI 0,56 - 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým SCCHN (analýza záměru léčit)

Výsledný parametr

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5-FUn = 246

Medián celkového přežití (měsíce) (95 % CI)

70,6(49,0 - NA)

30,1(20,9 -5 1,5)

Poměr rizika:(95 % CI)

0,70(0,54 - 0,90)

*hodnota p

0,0058

Medián PFS (měsíce)(95 % CI)

35,5(19,3 - NA)

13,1(10,6 - 20,2)

Poměr rizika: (95 % CI)

0,71(0,56 – 0,90)

**hodnota p

0,004

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na chemoterapii (%)(95 % CI)

71,8(65,8 - 77,2)

64,2(57,9-70,2)

***hodnota p

0,070

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na léčbu ve studii [chemoterapie± chemoradioterapie] (%)(95 %CI)

76,5(70,8-81,5)

71,5(65,5-77,1)

*** hodnota p

0,209

Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluorouracil* nepřizpůsobený log-rank test** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání***Chi-kvadrát square test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnáváníNA – neuplatňuje se

5.2. Farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích I. fáze u pacientů s nádorovým onemocněním po podání dávky 20 až 115 mg/m

2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá

tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází α = 4 minuty, β = 36 minut a γ = 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu. Po podání dávky 100 mg/m

2 v hodinové infuzi bylo dosaženo průměrné

vrcholové plazmatické hladiny 3,7 µg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.µg /ml. Průměrné hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m

2 a distribuční objem v ustáleném stavu

113 l. Rozptyl celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50%. Docetaxel je vázán z více než 95% na plazmatické bílkoviny.

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem

14C. Docetaxel

byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciární butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6%, stolicí asi 75% podané radioaktivity. Kolem 80% radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií I. fáze. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta. U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST >1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy ≥ 2,5násobek horní hranice normálních hodnot), se snížila celková clearance v průměru o 27% (viz bod 4.2). Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Pokud byl docetaxel podán v kombinaci, neovlivňoval clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu

(metabolit

doxorubicinu).

Farmakokinetika

docetaxelu,

doxorubicinu

a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Studie I. fáze hodnotící efekt capecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázala žádný vliv capecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu capecitabinu 5'-DFUR.

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po infuzi docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem byl studován u 42 nemocných. Nebyl zaznamenán žádný vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiKarcinogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozomů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látekKyselina citronová, povidon, polysorbát 80, bezvodý ethanol.

6.2 InkompatibilityTento léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnostiV původním obalu 2 roky

Po prvním otevřeníRoztok musí být použit okamžitě po otevření lahvičky. Fyzikální, chemická a mikrobiologická stabilita přípravku po prvním otevření lahvičky byla nicméně prokázána po dobu 28 dnů při teplotě 2 –8°C a při teplotě 25°C za normálních světelných podmínek.

Po naředění:Naředěný roztok se má použít okamžitě po přípravě. Byla ale prokázána chemická i fyzikální stabilita naředěného roztoku (0,74 mg/ml) v doporučených roztocích pro infuzi (50 mg/ml (5%) roztok glukózy pro infuzi a 9 mg/ml (0,9%) roztok chloridu sodného pro infuzi) po dobu 8 hodin, pokud je uchováván při teplotě přibližně 25°C za normálních světelných podmínek , dále po dobu 3 dnů při teplotě 2-8°Cpokud je chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníUchovávejte při teplotě do 25°C.Uchovávejte původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání po prvním otevření lahvičky a zředěného léčivého přípravku - viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvička z bezbarvého skla (typ I) uzavřená zátkou z bromobutylové pryže (typ I) utěsněnou hliníkovým krytem s polypropylenovým diskem, lahvičky jsou přebalené ochranným plastovým přebalem nebo jsou bez něj.

Velikosti balení:1 x 1 ml jednodávková lahvička1 x 4 ml jednodávková lahvička1 x 7 ml jednodávková lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímDocetaxel Actavis je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků přípravku Docetaxel Actavis příslušnou opatrnost.Cytotoxické látky smí pro podání připravovat pouze pracovníci, kteří byli proškoleni o bezpečném zacházení s těmito přípravky. Před zahájením práce odkazujeme na místní směrnice pro práci s cytotoxickými léky. Doporučuje se používání rukavic. Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok přípravku Docetaxel Actavis dostane do kontaktu s pokožkou, ihned ji omyjte důkladně mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok přípravku Docetaxel Actavis dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji opláchněte důkladně vodou.

Příprava infuzního roztokuK získání potřebné dávky u daného pacienta může být nutná více než 1 lahvička přípravku Docetaxel Actavis 20 mg/ml. Na základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg, aspirujte asepticky odpovídající objem docetaxelu 20 mg/ml z odpovídajícího počtu lahviček pomocí kalibrovaných stříkaček s jehlou. Například pro dávku 140 mg docetaxelu je třeba 7 ml přípravku Docetaxel Actavis 20 mg/ml.

Pro dávky pod 192 mg docetaxelu, vstříkněte potřebný objem přípravku Docetaxel Actavis 20 mg/ml do 250 ml infuzního vaku nebo lahve obsahující buď 250 ml 5% roztoku glukózy pro infuzi (50 mg/ml) nebo 0,9% roztoku chloridu sodného pro infuzi (9 mg/ml).. Pro dávky nad 192 mg docetaxelu je třeba více než 250 ml infuzního roztoku, protože maximální koncentrace docetaxelu je 0,74 mg na 1 ml infuzního roztoku.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo láhev otáčivým pohybem. Naředěný roztok se má použít během 8 hodin a podává se intravenózně za aseptických podmínek v hodinové infuzi při pokojové teplotě a za normálních světelných podmínek.

PodáníNávod k podání - viz bod 4.2.

Stejně jako u všech parenterálních přípravků je třeba přípravek Docetaxel Actavis před použitím vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno vyřadit.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIActavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO44/626/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE25.8.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU24.3.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Docetaxel Actavis 20 mg/mlkoncentrát pro přípravu infuzního roztoku Docetaxelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelum

Jedna 1 ml injekční lahvička obsahuje 20 mg docetaxelu.Jedna 4 ml injekční lahvička obsahuje 80 mg docetaxelu.Jedna 7 ml injekční lahvička obsahuje 140 mg docetaxelu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: kyselina citronová, povidon, bezvodý ethanol a polysorbát 80

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

1 x 20 mg/1 ml jednodávková lahvička1 x 80 mg/4 ml jednodávková lahvička1 x 140 mg/7 ml jednodávková lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.Před použitím naředit.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka.

8.

POUŽITELNOST

EXP

2

Po naředění má být roztok použit okamžitě.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vřaťte do lékárny Nespotřebovaný přípravek je třeba zlikvidovat podle místních směrnic pro zacházení s cytotoxickými látkami.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 44/626/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍM

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Štítek lahvičky

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU, SÍLA, LÉKOVÁ FORMA

Docetaxel Actavis 20 mg/mlkoncentrát pro přípravu infuzního roztoku Docetaxelum i.v.

2.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Intravenózní podání

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 x 20 mg/1 ml jednodávková lahvička1 x 80 mg/4 ml jednodávková lahvička1 x 140 mg/7 ml jednodávková lahvička

6.

OSTATNÍ

Cytotoxická látka

Logo firmy